2, 6-диметил-3, 5-бис-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(2 дифторметоксифенил)-1, 4-дигидропиридин, обладающий антиангинальным действием

(9) ( ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ 4(511 С 07 Р 211/86, А 61 К 31/44 ПИСАН ИЗОБРЕ ИДЕТЕЛЬСТВУ НИЯ(71) Ордена Трудового Крмени институт органическАН Латвийской ССР(53) 547.822.3(088.8) в коваасного Зцаого синтеза 0 НССНВТОРСКОМУ СВ ТИЛ,5-БИС- (1-АДАМАННИЛ) -4- (2-ДИФТОРМЕТОКСИГИДРОПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ НЫМ ДЕЙСТВИЕМе тил, 5-бис- (1-аг аманнил)-4-(2-дифторметоксиигидропиридин формулы: Н ладающий антиангинальным действи1044 ОО 1 1 О ООССОО н,ссн,15 Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 2,6-диметил,5-бис-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридину формулы Нобладающему антиангинальным действием.Это соединение может найти применение в медицине.Известен 2, 6-диме тил- о - нитрофенил,5-диметоксикарбонил,4-дигид ропиридин (препарат нифедипин), близкий по структуре и по спектру фарма-. кологического действия .Недостатками нифедипина являются высокая токсичность (Ы р 190 мг/кг),25 нестабильность на свету, а также вызываемые им побочные эффекты .(резкое понижение давления, тахикардия).Наиболее близкое по структуре соеДинение -2,б-диметил,5-бис О (1 - адамантилоксикарбонил)-1,4-дигид - ропиридин обладает радиозашитной активностьюЦелью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, а также снижение токсичности и устранение побочных эффектов.Цель достигается описываемым 2,6-диметил,5 в б-(1 - адамантилокси-Ао карбонил)-4-(2-дифторметоксифенил) - 1,4-дигидропиридином приведенной формулы, обладающим антиангинальным действ ием.Указанное соединение получают конденсацией 1-адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты, о-дифторметоксибензальдегида и аммиака в органическом растворителе (этанол, диоксан, метанол) или конденсацией 1-адамантилового эфира Д -аминокротоновой кислоты и о -дифторметоксибензальдегида. Исходные 1-адамантиловые эфиры 55 ацетоуксусной кислоты и 3 -аминокротоновой кислоты получают по известной методике. 2П р и м е р. А. 23 5 г (О 1 моль)1-адамантилового эфира /3-аминокротоновой кислоты и 8,6 г (0,05 моль)0-дифторметоксибензальдегида растворяют в 50 мл этанола и кипятят в течение 7 ч. После охлаждения оставляют на 1 день, фильтруют выпавшийосадок, высушивают при комнатнойтемпературе. Получают 15, 2 г (507)светло-желтого кристаллического вещеоства, т.пл, 126-128 С (из этанола).Найдено, 7: С 70,8; Н 7,2;11 2,2.СН 110, Г,Вычислено,%: С 71, 15; Н 7, 13;11 2,3.Спектр ПМР в СБС 1, 8 . 1,60 (с.,12 Н, 6 -Н-адамантилрадикала), 1,972,08 (м 18 Н, -Н и-Н в адамантилрадикала), 2,18 (с., 6 Н, 2,6 - СН),5,07 (с., 1 Н, 4-Н), 5,.63 (с 1 Н, ИН),6,39 (т., 1 Н, 7=78 Гц, ОС 11 Г),6,95-7,38 м.д. (м., 4 Н, -СНд-).УФ - спектр в этаноле, б маркс, (1 Я):(3,82) .Б. 16,4 г (0,07 моль) 1-адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты,5, 4 г (0,035 моль) о -дифторметоксибензальдегида и 7,0 г (0,1 моль)253-ного водного аммиака растворяютв 25 мл этанола и кипятят в течениеб ч. После охлаждения выделяют 9,3 г(457) светло-желтого кристаллическоого вещества, т.пл. 126-128 С (изэтанола),Полученное соединение устойчивов обычных условиях хранения,Исследование действия 2,6-диметил 3,5-бис-(1 - адамантилоксикарбонил) в 4(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина (1) иа сердечно-сосудистуюсистему проведено в опытах на кошках,крысах и мышах. Изучено его специфическое (антиангинальное и гипотензивное) действие и острая токсичность, Для сравнения использовалиизвестное гипотензивное и антиангинальное средство - нифедипин,а также нитроглицерин,В опытах на наркотизированныхкошках (90 мг/кг глюко-хпоралозывнутрибрюшинно) установлено, что соединение 1 обладает выраженным коронародилатирующим действием, но поактивности несколько уступает нифедипину, Однако в эквиактивных дозахоно действует в два раза более длительно. В отличие от нифедипина соединение 1 оказывает положительный эффект на коронарное кровообращение в большом диапазоне доз (0,05- 3 мг/кг), не вызывая нежелательных эффектов - резкого падения артериального давления, выраженного умень- шения артериального кровотока, увеличения центрального венозного давления (см. таблицу).Дополнительные исследования для проверки антиангинального действия показали, что соединение 1 в диапазоне доз 0,1-2,0 мг/кг повышает содержание кислорода в венозной крови, оттекающей из коронарного синуса сердца, что свидетельствует о более экономичной работе сердца.Внутривенное введение его в до- зах 0,1 - 1,0 мг/кг значительно уменьшает, а в нескольких случаях даже полностью предупреждает подъем сег-мента БТ на эпикардиальных отведениях электрокардиограммы от очага ишемии во время наложения сердцу искусственного ритма. При этом эффект от введения соединения 1 почти в два раза более выражен и продолжителен, чем после введения нитро - глицерина в дозе 0,05 мг/кг. Внутри- венное введение нифедипина в дозах 0,01-0,05 мг/кг не вызывало значительного защитного эффекта, а в нескольких случаях, судя по эпикардиальной электрокардиограмме, даже увеличивало степень ишемии в центре очага.В опытах на спонтанно гипертензивных крысах (СГК) при пероральном введении соединения 1 и нифедипина в дозах 10 мг/кг понижение систолического артериального давления через 1 ч после введения составляет 31,5 мм рт. ст. и 51,7 мм рт.ст. соотве тственно, Таким образом, соединение 1 несколько в меньшей степениуменьшает артериальное давление,однако в отличие от нифедипина не вызывает при этом такикардии (см. таблицу) .При изучении острой токсичности 10 установлено, что соединение 1 малотоксично. 1,Рзо соединения 1 при внутрибрюшинном введении белым мьшам8400 мг/кг, в то время как ЕРо нифедипина 190 мг/кг.15 На основании полученных данныхможно выделить ряд преимуществ предлагаемого соединения по сравнениюс известными препаратами: низкаятоксичность (в 44 раза меньше, чем 20 у нифедипина); более широкий диапазон терапевтического действия; положительное влияние на коронарноекровообращение в большем диапазонедоз и более чем в два раза пролои гированное действиепо сравнениюс нифедипином при отсутствии нежелательных эффектов; соединение 1 более эффективно, чем нифедипин и даже нитроглицерин предупреждает ишемические изменения в миокарде причастичной окклюзии коронарной артерии и одновременного наложения сердцу высокого искусственного ритма;соединение 1 в отличие от нифедипинане вызывает тахикардии. Все это указывает на возможностьпрактического использования 2,б-диметил,5-бис-(1-адамантилоксикарбо нил) - 4-(2-дифторметоксифенил)-1,4 дигидропиридина в медицине для лечения ишемической болезни сердца,1044001 Результаты изучения фармакологического действия 2,6-диметил,5-бис(1-адамантилоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина (1) Изменение величины Доза, мг/кг онижение це нтр ального венозно олжительность, мин авления 5+60 0 Составитель Ж.СергееваРедактор Л,Письман ТехредМ.Гергель. Корректор С,Шекмар Заказ 4496/3Тираж 384 Подписно ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная Увеличение объемной скорости коронарного кровотока 0,095 12 0,2 70 0,06 130 артериального давления, 7. Изменениевеличиныкровотокааорты, 7