Способ получения оксотиазолидиновых соединений

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЯО 154594, (гещ ы :Г САНИЕ ИЭОБРЕТЕ ПАТ У;(со) Бюл. И 7фармасьютикал ЛТД-1)1- или ацура (1 лОУ-Б илкоторые обла и Еусуке 7(088.8) ликобритан /06, 1976. ЛУЧГН 11 Л ОК ИЙ 2106104,воиствам отка спос инений, о ивоамнези ТИАЗ ОЛИДИ ие в гет Б-С 11, -С(0)-Я(К анное значение. формулы К, имее в частности новых соеди бл,Оли - 1 осится к способ Изобретение о получения новых лидина, а именно оксотиазолидицов формулы ооединении оксик получению новчест собе но ак- бности редств,ательной кологических с оваторов познав споышпения)Цель изобретения - способя новых соединений, обладаюучшенной противоамнезиальностью,Соединение (1) получают солучеакти- мошью мул где К, - груп следуюшего процес Л: кисе ое число 1; ое число 2; где п ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯРИ ПНТ СССР(54) СПОСОБ ПО НОВЫХ СОЕДИНЕ(57) Изобретение относит клическим соединениям получению оксотиазоли(со 1 ю ) сйл Л сн0 80 в , или их солей ают фармакологическими ель изобретения - раз получения новых соедающих улучшенной про ной активностью, Полу кислецием соединения У имеют указанные значен 1(4 Н, мультиплет), 3,78 (2 Н,1420 смоформд):3,2 - 3,7синглет),П р и м е р 1. Раствор м-хлорбензойной кислоты (О,84 г) в дихлорметане (15 мл) добавляют каплями краствору 1-(4-оксо-тиазолидинил)- 5(1,45 г) в дихлорметане (15 мл) прио0 С при перемешивании. После выдерживания раствора при перемешивании2 ч при той же температуре смешива - 10ют его с насыщенным водным растворомбикарбоната натрия (30 мл), Органический слой отделяют, промывают водойи высушивают над сульфатом натрия,Остаток после выпаривания перекристаллизовывают из смеси ацетона с метанолом, что дает 4-оксо-(дифенилметилпипераэин-ил-карбонилметил)-тиазолидин-оксид в виде бесцветныхпризм,т.пл. 225-226 С.20ИК (нужоль): 1680, 1650, 1610 см .ЯМР (дейтерированный хлороформдейтерированный метанол, ); 2,232,63 (4 Н, мультиплет), 3,27 - 3,70(6 Н, мультиплет), 3,80-4,95 (5 Н, . 25мультиплет) и 7,10-7,53 (10 Н, мультипЛет),П р и м е р 2. Раствор перманганата калия (0,34 г) в воде (3,5 мл)добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-тиаэолидинил)-ацетил-дифенилметилпиперазина (0,5 г) в уксуснойкислоте (5 мл) при перемешивании втечение 5 мин при 20 С, смесь перемешивают при температуре окружающейсреды 1 чПолученную смесь промывают водным бисульфитом натрия и экстрагируют хлороформом (О мп)Водныйслой экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные слои промывают 40водой, высушивают над сульАатом магния и фильтруют. Фильтрат выпариваютв вакууме, что приводит к твердомувеществу.Твердое вещество растворяют в хлороформе и подвергают колоночной хроматографии, используя хлороформ дляотмывки из адсорбента, фракцию, содержащую целевое соединение, выпаривают в вакууме что дает 4-оксо-(41504,25 (ЗН, синглет), 4,65 (2 Н,синглет) и 6,95-7, 55 (1 ОН, мультиплет).11 р и м е р 3, Раствор м-хлорнадбенэойной кислоты (0,87 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-тиазолидинил)-ацетил-дифенилметилпиперазина (1 г) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании в течение 30 мин при 1 О С, и смесь перемешивают 5,5 ч при окружающей температуре. К полученной смеси добавляют 11,Б-диметилформамид (20 мл), затем смесь перемешивают всю ночь при той же температуре. Полученную смесь вносят в ледяную воду (100 мл), хлороформ (100 мл) и водный йодид натрия. ХлороАормный слой промывают водным раствором натриевой соли тиосерной кислоты и рассолом, высушивают над сульАатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, что дает маслообразный остаток. Остаток измельчают до порошкообраэного состояния с эАиром и диазопропиловым эфиром, что дает осадок, Осадок промывают дииэопропиловым эфиром и высушивают, что дает 4-оксо-(4-дифенилметилпиперазин-ил-карбонилметил)-тиазолидин-Б Н -диок 1 сид, выражаемый формулойЖ (0,34 г), т.пл. 161,5-164 С,ИК (нужоль): 1690, 1675, 1640, 1490, 1480, 1415 см .ЯМР (дейтерированный хлороформ, д): 2,45-3,7 (1 ОН, мультиплет), 3,75 (1 Н, дублет, Л = 17 Гц), 4,85 (1 Н, дублет, 3 = 12 Гц), 5,68 (1 Н, синглет) и 7,1-7,4 (10 Н, мультиплет). Масс-спекто (М/2): 427 (11 ).Предлагаемые целевые соединения (1) являются полезными в качестве фармацевтических средств, Эти средства являются активаторами мынпения, потенциально пригодными для лечения пациентов, страдающих в связи со старческим возрастом ухудшенной памятью или амнезией. Кроме того, целе вые соединения (1) могут оказаться полезными при лечении пациентов, име5 154 юших различные степени неспособности воспринимать обучение,Испытание влияния соединения (1) на электроконвульсивную индуцированную током амнезию,Самцы МУ мышей в возрасте 6 нед,весящие 30-25 г,применялись группамипо 20 особей,Оборудование, устраняющее возможность пассивного перехода, состоитиз двух отделений Ч-образной формыодинакового размера ( светлого и затемненного), которые разделены падающей дверкойДиаметр камеры нижний4 см, верхний 10 см, высота 1 О см,длина 14 см. Светлая камера сконструирована целиком из прозрачнойпластмассы. Ее освещают от источникамощностью 60 Вт, расположенного надкамерой на высоте около 10 см. Темнаякамера сконструирована из пластмассы,окрашенной в черный цвет, Пол каждойкамеры состоит иэ 24 стерженьков изнержавеющей стали диаметром 2 мм,расположенных на расстоянии 5 мм одинот другого, К стерженькам подводятимпульсы переменного тока постоянногонапряжении, вызывающие шок воздейст-вием на лапки.Животное подвергают тренировочнойобработке путем помещения в светлуюкамеру, Животное приручают 30 с и открывают падающую дверку. Как толькоживотное поместит все 4 лапки на рещетку на полу темной камеры, падаюшуюдверку опускают и после этого прилагают шоковое воздействие напряжением60 Вт на 3 с, Дверку снова открываюти перемещают животное обратно в светлую камеру. Тотчас же после достижения пассивного устранения ответнойреакции через уши производят электроконвульсивный ток, после чего вводят дозировку испытуемого соединенияпутем приема через рот, Испытуемоесоединение, суспендированное в 0,57. -1ном растворе метилцеллюлозы, вводяттакже за 1 ч до испытания, Животноевводят снова через 24 ч с применениемтой же самой процедуры за исключениемшокового воздействия,Измеряют латентность животного вотношении прохождения через темнуюкамеру.Если животное не делает поступательного шага на протяжении темнойкамеры в течение 300 с, опыт принимали как прошедший установленный срок. 5941 6 Испытывали следующие соединения по примерам 1-3 соответственно; 0ЪЛ:осн,сожси 050 Оф л. цчСНОСОМ ЖСНа также известное соединение8ок сг,Х э(СНД, - И2 НС 1 В таблице показан результат, испытаний в виде активности против амнезии (процент выздоровления),Противоамнезиальную активность подсчитывают по следующей формуле: С - В7 выздоровления = х 100,длительность задерживаниянеобработанных групп, с;длительность задерживаниягрупп, обработанных электроконвульсивным током, с;длительность задерживаниягрупп, обработанных электроконвульсивным током испытуемым соединением, с. Испытуемое соеди- Процент выздоровнение при дозе ления10 мг/кгЦелевое соединение (1) обычно можно вводить с лечебной целью теплокровным животным, включая человекЛ, при пребывании в Форме обычной Фармацев 5 тической композиции, такой как капсула, микрокапсула, таблетка, грднулд, порошок, лепешка, сироп, аэрозоль, ингаляция, раствор, инъекция, суспензия, эмульсия, суппозйторий, мазь, притирдние и тому подобное. Фармацевтическая композиция можетсодержать различные органические илинеорганические материалы-носители,обычно употребляемые с фармацевтической целью, Примерами служат индифферентная среда для лекарственной композиции (например, сахароза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, лактоэа, 20глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфаткальция, карбонат кальция и т.д.);свяэуюшее средство (целлюлоза, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, аравийская 25камедь, гуммиарабок, сенегальская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза,тростниковый сахар, крахмал и т.д.);рассеивающее и распределяюшее средство (например, крахмал, кдрбоксиметил- З 0целлюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозь, оксипропил - производное крахмала, натрийгликоль - крахмал, бикарбонат натрия, Фосфдт кальция, цитрат кальция и т.д.); смдзываюшее средство (например, стедратмагния, тальк, натрий лдурилсульфати т.д.); ароматизируюшее и улучшаюшеевкус средства (например, лимонная кислота, ментол, глицин, цорошкообраэный высушенный апельсин и т.д,); консервирующее средство (бензоат натрия,бисульфит натрия, метил- и пропилпроизводные парааминобензойной кислоты);стабилизатор (лимонндя кислота, лимон но-кислый натрий, уксусная кислота ит,д,); суспендируюшЬе средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия и т.д.); диспергируюшее средство, водное разбавляюшее средство (например, вода); образуюшее основу воскообразное вешество (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д.), Дозировка активного ццгредиецтд надлежит изменению в зависимости от различных Факторов, таких кдк вес и/цли возраст пациента, хдрдктер пути введения с лечебной целью, Обычно эффективную дозу выбирают в пределах приблизительно 2-1000 мг/сут при приеме через рот, около 1-250 мг/сут для вцутримышечной или внутривенной инъекции.Указанное общее суточное количество можцо давать пациенту отдельными частями, с промежутками 6-12 ч в сутки. Предпочтительная единичная доза рассматриваемого активного ингредиента можег находиться, например, в приблизительном интервале 1-300 мг для 1 таблетки или капсулы, 1-250 мг на 1 ампулу.Как видно из таблицы предлагаемые . соединения показывают больший процент выздоровления, чем известное соединецие. Формула изобретения Способ получения оксотидзолидиновых соединений общей формулы О81 где й представляет собой группу фор лы 0- СН - (СО) - М Х - СНсн,у в которой и = 1; гп=2;0 Х - -И- или 0 1 - -Б- или отличаюшийс соединение формулы