Способ получения этиловых эфиров индол-2-карбоновых кислот

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ р 1 463667 Союз Советских Социалистических Республик(23) ПриоритетОпубликовано 15,03.75, Бюллетень1Дата опубликования описания 26.08.75 М, Кл, С 07 с 1 27/ Государственный комитет Совета Министров СССР лв делам изобретенийи открытий УДК 547;751,07. Н. Суворов, Е, Н, Гордеев и В, С, Вележев Заявите осковскийхимико дена Ленина и ордена хнологический институ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВЫХ ЭФИРО И НДОЛ-КАРБО НОВЫХ КИСЛОТ Изобретение относится к области получения производных индола, в частности эфиров индол-карбоновой кислоты, служащих сырьем для синтеза физиологически активных соединений, например гетероауксина, трипто фана, триптаминов.Известен способ получения этиловых эфиров индол-карбоновой кислоты по реакции Джеппа-Клингемана, Способ заключается в получении фенилгидразона этилового эфира 10 пировиноградной кислоты взаимодействием этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты с солью диазония и превращения фенилгидразона путем циклизации в этиловый эфир замещенной индол-карооновой кислоты, Вы ход этиловых эфиров индол-карбоновой кислоты в зависимости от природы фенилгидразона и циклизующего агента колеблется при этом в интервале 11 - 60%, в том числе выход этилового эфира 5-бензилоксииндол-карбоновой кислоты составляет 49%.При использовании технического этилового эфира к-ацетилпропионовой кислоты эфиры индол-карбоновой кислоты получаются низкого качества вследствие загрязненности трудноотделяемыми примесями, выход значительно ниже теоретического.Согласно известному способу навзаимодействия соли диазония с этэфиром а-ацетилпропионовой кислоты 3 рудового Красного Знамен м. Д, И, Менделеева с фенилгидразоном этилового эфира пировиноградной кислоты образуется побочный продукт - формазан - из-за наличия примеси этилового эфира ацетилуксусной кислоты в этиловом эфире а-ацетилпропионовой кислоты. Образовавшийся формазан загрязняет продукт циклизации фенилгидразона, затрудняет выделение целевого продукта, снижает его выход и резко ухудшает качество.Получение эфиров индол-карбоновой кислоты взаимодействием солей диазония с этиловым эфиром а-ацетилпропионовой кислоты связано с необходимостью синтеза исходного эфира а-ацетилпропионовой кислоты из этилового эфира ацетилуксусной кислоты и последующей его трудоемкой очисткой.Приготовление чистого этилового эфира я-ацетилпропионовой кислоты возможно путем двухстадийного синтеза из этилового эфира к-ацетилпропионовой кислоты через стадию получения диметиламинокротонового эфира. Способ очень трудоемок, необходимо использовать такие вредные вещества, как диметиламин и диметилсульфат.Предлагается вместо этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты в реакции взаимодействия с солью диазония использовать этиловый эфир а-пропионилпропионовой кислоты и процесс проводить известным способом, При этом получают свободный от трудноот463667 45 50 55 Составитель С. Дашкевич Техред О, Гуменюк Корректор Н. Учакина Редактор Е. Хорина Заказ 1517/13 Изд, Ие 1256 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Сапунова, 2 Типография,пр,деляемых примесей фенилгидразон этиловогоэфира пировиноградной кислоты, который далее используют для циклизации без дополнительной очистки.Исходный этиловый эфир а-пропионилпропионовой кислоты получается одностадийнымсинтезом из этилового эфира пропионовойкислоты и может быть использован без дополнительной очистки для реакции сочетанияс солями диазония,Этиловый эфир индол-карбоновой кислоты получается в результате циклизации в хроматографически чистом виде.Выходы этиловых эфиров индол-карбоновой кислоты составляют 49 - 55/о,Диазотирование ароматического амина проводят при 0 - 5 С в солянокислой среде нитритом натрия. Сочетание соли диазония с этиловым эфиром а-пропионилпропионовой кислоты проводят в водно-метанольном растворепри рН 5 и температуре 5 - 10 С.Для получения замещенных и незамещенных в бензольном кольце индолов можно использовать известные методы гидролиза и декарбоксилирования полученных этиловых эфиров индол-карбоновой кислоты.П р и м е р 1. Получение этилового эфира5-метоксииндол-карбоновой кислоты,А. Приготовление и-метоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты,К раствору 12,3 г (0,1 моль) и-анизидина в26 мл концентрированной соляной кислоты и100 мл воды, охлажденному до 0 С, прибавляют 7,2 г (0,1 моль нитрита натрия в 32 млводы в течение 30 мин и затем перемешиваютпри 0 С 30 мин.К диазораствору добавляют 10,9 г(0,16 моль) трохводного ацртата натрия иего целиком вливают в раствор этиловогоэфира а-пропионилпропионовой кислоты, приготовленный следующим образом. Раствор7,2 г (0,11 моль) едкого кали в 100 мл водыи 100 мл метанола охлаждают до температуры от - 5 до - 10 С, добавляют 100 г льдаи перед самым сочетанием добавляют 16,5 г(0,11 моль) этилового эфира а-пропионилпропионовой кислоты. После прибавления диазораствора реакционную массу перемешиваютпри 0 С 2 ч и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Выпавшее масло отделяют,а водный слой трижды экстрагируют 1 л бензола; отделенное масло объединяют с бензольным раствором, профильтровывают, отгоняют бензол в вакууме и получают 25 гп-метоксифенилгидразона этилового эфира 5 10 15 20 25 30 35 40 пировиноградной кислоты в виде красногомасла, которое используют без предварительной очистки на следующей стадии.Б, Циклизация п - метоксифенилгидразонаэтилового эфира пировиноградной кислоты.К 50 мл 16/,-ного спиртового раствора хлористого водорода, нагретого до 60 - 70 С, прибавляют раствор и-метоксифенилгидразонаэтилового эфира пировиноградной кислоты в20 мл абсолютного спирта.Реакционную массу перемешивают при кипении 2 ч, охлаждают и оставляют кристаллизоваться на 12 ч.Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно отжимают на фильтре, промывают30 мл смеси метанола и воды, затем 10 млметанола, сушат и получают 12 г (55%) этилового эфира 5-метоксииндол-карбоновойкислоты с т. пл. 152 - 153 С, К 1 0,33 (силуфол 1 Л 254, бензол - ацетон 9: 1); по литературным данным т. пл. 152 - 153 С,П р и м е р 2. Получение этилового эфира5-бензилоксииндол-карбоновой кислоты,А. Приготовление п-бензилоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты,Получают из 19,9 г (0,1 моль) и-бензилоксианилина, 16,5 г (0,11 моль) этилового эфира а-пропионилпропионовой кислоты в условиях, описанных в примере 1. Образуется28 - 29 г и-бензилоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты в видекрасного масла, которое используют без предварительной очистки на следующей стадии.Б. Циклизация этилового эфира и-бензилоксифенилгидразона пировиноградной кислоты.Проводят в условиях, описанных в примере 1. Получают 14,5 г (49%) этилового эфира 5-бензилоксииндол-карбоновой кислотыс т. пл. 160 в 1 С, К 1 0,375 (силуфол 1 Лг254, бензол - ацетон 9: 1); по литературнымданным т. пл. 162 - 164 С. Предмет изобретенияСпособ получения этиловых эфиров индол-карбоновых кислот путем взаимодействия солей диазония с этиловым эфиром а-заме- щенной пропионовой кислоты с последующей циклизацией образовавшегося при этом соединения и выделением целевого продукта известными приемами,отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного продукта используют этиловый эфир а-пропионилпропионовой кислоты.