Способ получения рацемического 3-метилового эфира 18, d бисгомоэстрадиола

Сева СфеетскнзСоцнаектмч ежаРеспублик ОПИСАНИЕИЗОВРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ и 899573(22) Заявлено 260580 (21) 2930733/23-04 51 М. Кл. с присоединением заявки Но С 07 3 63/00 Государственный. комитет СССРно делам изобретений и открытийДата опубликования описания 230182 А.Г. Юавва, И.В. Злобина, В.Е.Рыженков, А.А. Прокопьев и И.Н. Матевосян(72) Авторыизобретения 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО 3-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 18, О-БИСГМОЭСТРАДИОЛА 5 0 0 Изобретение относится к синтезу биологически активных стероидов, а именно к способу получения рацемического 3-метилового эфира 18, О-бисгомоэстрадиола, являющегося важным промежуточным соединением в синтезе аналогов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и обладающего гипохолестеринемическои активностью.Известен способ 11) получения этого соединения заключающийся в том, что З-метокси, О-бисгомо,3, 5(10),8,14-эстрапентаена-он гидрируют в тетрагидрофуране в присутствии Рд/СаС 09, промежуточный продукт восстанавливают боргидридом натрия в метаноле, полученное соединение восстанавливают литием в смеси тетрагидрофуран - жидкий аммиак - анилин. Выход конечного соединения не указан. Недостатком известного способа является использование;кидкого аммиака, что делает его неприменимым в условиях промышленного производства.Цель изобретения - упрощение спо-, соба получения рацемического 3-метилового эфира 18, О-бисгомоэстрадиола.Поставленная цель достигается способом получения рацемического 3-метилового эфира 18, О-бисгомоэстрадиола из З-метокси, О-бисгомо,3,5(10), 8,14-эстрапентаена-она, заключающимся в том, что исходное соединение восстанавливают алюмогидридом лития с последующим ацетилированием продукта реакции, полученный ацетат 3-летокси, О-бисгомо,3,5(10),8,14- -эстрапентаенар-ола-гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора до насыщения одной двой 8995733,ной связи, получившийся ацетат рацемического З-метокси,0-бисгомо- -1,3,5(10),8-эстратетраена/3-ола восстанавлиьают смесью тризтилсилана и трифторуксусной кислоты с последующим гидролизом ацетильной группы выделением целевого продукта.Введение ацетильной группы осуществляют реакцией З-метокси, О-бисгомо,3,5(10),8,14-экстрапентаена -ола с уксусным ангидридом в безводном пиридине, а ее гидролиз проводят с использованием едкого натра в кипящей смеси бензол-метанол (1:1).П р и м е р. К суспензии 21,25 г З-метокси, О-бисгомо,3,5(10), 8,14-экстрапентаена-она и 400 мл абсолютного эфира добавляют 50 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в эфире, реакционную смесь кипятят 2 ч. После обычной обработки продукт реак ции ацетилируют в смеси 50 мл пири- дина и 150 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, продукт реакции от фильтровывают и кристаллизуют из сме:н хлороформметанол. Получают 21,8 г рацемического ацетата З-метокси, О-бисгомо,3,5(10),8,14-экстрапентаена)Ъ.ола с т.пл. 125,5-126 С. 30 Лз маточного раствора после обычной обработки получают еще 1,06 г того же вещества с т.пл. 127-128 С (сулмариый выход 94).Элементный анализ: 35Наидено,; С 78,39. Н 8,0Сэ Нр ОэВычислено, : С 78, 39, Н 8, 01Раствор 10 г ацетата 3-метокси- -18, О-бисгомо,3,5(10),8,14-эстра пентаена-ола в 140 мл абсолютного тетрагидрофурана гидрируют водородом в присутствии 5 палладия на окиси алюминия. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, растворитель упарчвают в вакууме, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 7,85 г ацетата рацемического З-метокси, О-бисгомо,3, 5(10)8-эстратетраен"17 а ) -ола с т.пл, 111-113 С. Выход 78.50Элементный анализ:Найдено,: С 78,05, Н 8,63.зВычислено,; С 77,93, Н 8,53.Раствор 8,33 г полученного соеди нения в 150 мл бензола, 75 мл триэтилсилана и 43 мл трифторуксуснои кислоты выдерживают при 20 С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, органическую фазу Щ отделяют, а водную экстрагируют бензолом. Объединенные вытяжки промыва Рацемический 3-ме 18, О-бисгомоэстради метной гипохолестери ностью. Исследования крысах-самцах массой перлипидемию вызывал на ЧНв стандар стероид вводили в по в дозе 10 мг/кг,ирет за- активнагии трйто иловыи эф ла облада амической проводили 200-300 г введение ных условиях, солнечном масле Влияние рацемичес го эфира 18, О-бисго гиперлипидемию, вызв тритона .Чй, пре лице. 3-метиловорадиола на введени лено в т э ем абтав ют раствором бикарбоната натрия,затем водой до нейтральной реакциии сушат сульфатом натрия. Осушительотфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 6,362 гсоединения с т.пл, 143-145 С, выход76.Элементный анализ:Найдено,: С 77,78, Н 9,18.С 23 И 2 0Вычислено, : С 77,49, Н 9,05.Раствор 2,182 г полученного соединения в смеси 91 мл бенэола и 91 млметанола гидролизуют при кипячениив течение 3 ч под действием 5,6 гедкого натра. После обычной обработки получают 1,864 г целевого соединения, выход 97, Двойная т.пл. 117118 и 128-129 С.Элементный анализ:Найдено,; С 80,14, Н 9,69,Вычислено,: С 80,21, Н 9,62.Схема получения целевого продукта следующая:899573 Вводимые вещества Число крысв опыте Холестерин всывороткекрови, м% Триглицеридыв сывороткекрови,мг% Тритон ИК250,9 + 11,7 776 + 20,3 Тритон ЧВ+ стероид 180,2 + 8,5 650 + 22,1 Тритон Ий+ клофибрат 190,5 + 11,1 636 + 23,0 Формула изобретения Составитель Ю.ХроповРедактор Г.Кацалап Техред 3. Фанта Корректор О,Билак Заказ 12054/31 Тираж 389 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Таким образом, рацемический 3-метиловый эфир 18, 0-бисгомоэстрадиола имеет гипохолестеринемический эффект, аналогичный эффекту клофибрата (мисклерона), наиболее широко применяемого в медицинской практике.Кроме того, предлагаемое соединение используют в низких дозах (10 мг/кг), тогда как для достижения укаэанного эффекта клофибрат применяют в дозах 250 мг/кг. В то же время, оба сравниваемых соединения имеют одинаковую токсичность (0 около 3 г/кг).Изобретение позволяет упростить способ, т.е, увеличить получение целевого соединения. Способ получения рацемического 3-метилового эфира 18, О-бисгомоэстрадиола из З-метокси, О-бисгомо,3,5(10),8,14-зстрапентаена-она, включающий три стадии гидрирования, одну иэ которых проводятв присутствии палладиевого катализатора, о т л и ч а ю щ и й с в тем,что, с целью упрощения способа, исходныи стероид восстанавливают алюмогидридом лития с последующим ацетили 20 рованием продукта реакции, полученный ацетат З-метокси, О-бисгомо,3,5(10);8,14-эстрапентаена/З-ола каталитически гидрируют в присутствии палладиевого катализатора,25 полученный ацетат З-метокси,О-бисгомо,3,5(10),8-эстратетраена (-ола восстанавливают смесьютриэтилсилана и трифторуксусной кислоты с последующим гидролизом продук 3 О та реакции и выделением целевого продукта,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Бельгии Р 632345,кл, С 0763/00, опублик, 1963 (прототип).1