Способ получения производных прегнановой кислоты

810/6609/23-02.72 23) Йриорнтет 21,12,7. 152) 22 31) Р 2264003.5 (33) 43) Онубликовано 15.07,78.Бв 46) Дата опубликования опис оудерстееииый иоиит авета Мииистроо ССВ ео делом изеоретеиийи отирьпийостран ьф В 2) Автори изобретения нхерт, Хельмут Хофмайстер,ндт и Клаус Аннен 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНОВО КИСЛОТЫ пособу пол пановой ки Изобретение относится ки новых производных прл обшей Йормулы 1,СОЩ начения,среде дио или перхл раььес кими ем пературевые соединеыми стероидоойной свя- прегнанонадающ етанола ди Ш) где Еатом фтора или атом хгЧ фщ алкильный радикал С- обладающих ценными фармаколог свойствами.Применив известный в химии метод присоединения по 9 ь 11 двзи, нолучают новые производныевой кислоты формулы 1 1.Белью изобретения является :ние ассортимента соединенийь обла биологической акивностю,Указанная цель достигается тем, чт соединение формулы П МЩгде Р имеет вышеуказанные зподвергают взаимодействию вьб сана с Ч хлорсукйинимидом и/ной кислотой илн хлористым воили йтоонстым водородом при тот (-50) С до (+50) С. Целення выделяют и очищают известМ тодами250 мл метанола и перемешивают ЗО мин при пропускании воздуха. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промы вают раствором хлористого аммония и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и вакууме.5Таким образом полученный альдегид растворяют в 50 мл метанола и 10 мл дихлорметана и раствор после добавки 160 мл цианида калии, 1,0 мл укссной кислоты и 2,0 г окиси марганца (1 У) пе 1 О ремешивают 5 мин. Окись марганца (1 У) отфильтровывают, фильтрат разбавляют ди.хлорметаном, промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме. Остаток хро 15 матографируют на силикагеле с помощью смеси метиленхлорид/ацетон и качестве элюента (0-30% ацетона). Выход составляет 800 мг метилового эфира, 16 Ф 17 а -изопропилидендиокси,20-1,4-92 О (11)-прегнатриен1-кислоты.оП р и м е р 2. При (-70) С смешивают 3 мл фтористого водорода с 1 мл диметилформамида, 2 г К -хлорсукцинимида и 860 мг метилового эфира 16 Ж, 17 с -изопропплидендиокси,20-диоксо -1,4,9(11)-прегнатриен-кислоты. Реакционную смесь выдерживают 24 ч прио(-30) С и затем примешивают в смесь из 25 мл 25%-ного раствора гидроокиси аммония и 25 г льда. Выпавший в осадок 3 О продукт отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде, Гаствор промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон/гексан (О-ЗОЪ ацетона), Злюируют 220 мг метилового эфира 11/3 -фторй; -хлорА,17 ф -пзопропнлиденциокси,20-диоксо,4-прет- надиен-кислоты.П р и м е р 3. Раствор, содержащий40 700 мг 21-оксиц.,17 К -изопропилидендиокси,4 9( 11)-прегнатриен,2 О- диона в метиловом спирте, вводят во взаимодействие по методике примера 1, получают 16 0176 ь-изопропилндендиокси 45 -3,20-диоксо,4-9( 11)-прегнатриен- эля.Г 1 олученный альдегид вводят во взаимодействие в условиях, описанных в примереЫ 1, однако реакцию проводят в бутиловом спирте, Выход бутилового эфира 16 К,17 А- -изо про пил нпендио кс иО-дн оксо, 4- -9( 1 Х ) -прегнатриен-кислоты, полученного в виде маслообразного продукта, сос тавляет 175 мг Ж,1) = ( 22) СоБП р и м е р 4, 100 мг бутилового эфира 16 А,17 Ж -нзопропилидендиокси, 49(11)-прегнатриен-кислоты смешивают с 5 мл диоксана, 1 мл воды,400 мгЧ -хлорсукцинимида и 0,4 мл 70%-ной перхлорной кислоты и реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют хлористым метиленом, метиленхлоридную фазу промывают, сушат и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, в результате чего получают 35 мг бутилового эфира 9 сС-хлор- -11/Ь,-оксис,17 К -изопропилидендиокси,20-диоксо,4-прегнад иен1-кислоты, с. т,пл. 248-249 С,П р и м е р 5. 50 мг бутилового эфира 16 А, 170(, -изопропилидендиокси, 20-диоксо,4,9( 11) прегнатриен-кислоты смешивают с 5 мл ледяной уксусной кис лоты, 200 мг хлористого лития, 50 мг Й-хлорсукцинимида и О, 1 мл насыщенного хлористым водородом диоксана, после чего реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона.Затем реакционную смесь выливают в воду, зкстрагируют хлористым метиленом, метиленхлоридную фазу промывают, упаривают в вакууме и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелом. В результате получают 18 мг бутилового эфира 9 Ы, 11 Ь -дихлор6 с, 1 7(-изопропилидендиокси,2 С-ди оксо,4-прегнадие н-кислоты с т. пл, 243 оС (разложение). Формула изобретенияСпособ получения производных прегна новой кислоты общей формулы 1 СООР СО 0 ф С СКф)у 1 Б где - атом фтора или хлора")алкильный радикал С 1-С, о - л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы П , СООТГСО61 58где К имеет вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию в среде диметилформамида или диоксана с (хлорсукцинимидом и/или перхлорной кислотой или хлористым водородом,или Фторис-, тым водородом при тепературе от (-50) С 63оодо (+50( С с последумним выделениемцелевого продукта.Источники информации, принятые вовнимание прн акспертизе:1. Физер Л физер М. Стероиды, М.,1964, с. 691, Составитель И. федосееваРедактор Н. Потапова Техред О, Андрейко Корректор Н, КовалеваЗаказ 3798/48 Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4