Способ получения стероидных 16, 17 -циклогексен-21 карбоновых кислот или их эфиров

. значенияоздуха в прив спирте с поацеталя общих ородата медиегида енко Г.Л. нической хис. 177-179. цет альд НИЯ СТЕРОКСЕНЭФИРОВ общей СООВН С=О смесь окисляв присутствии рметана и укпиртовой нли учения соедигде одорода или низший ал атом кил; СООК жная двойная связь; одорода или фтора; овые или различные и обай атомы водорода озм Х - атом Е и й- один редставляют или метил,о т л и ч а ю проводят окисл стероида общеормулы ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИ ПАТЕНТУ(71) Е. Р. Сквибб Энд Са(56) 1. Вацуро К,В ИищИменные реакции в оргамии, М., "Химия", 1976,(54) (5) 1. СЮСОБ ПОЛУЧЕИДНЫХ (1 бс, 17-В) -ЦИКЛОГЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ формулы и й с я тем, что ние 21-оксигруппы сно СИФА сОн с" 0 где К - низший алкил, после чего полученную ют двуокисью марганца цианистого калия днхл сусной кислоты или вводной среде для по .нения общеи формулы1055334 где В 1 ода или низший а атом вод сно1С=О СНО с=о Нь окисляют ную см после чего получе тствии ци двуокисью марганц анистого калия, д ной кислоты или в в метана и уксу и или в соединений,спиртоолучени однои среде дляормулы У: ООК аюсвой ам где Х имеет указанные значе- ния,;К- атом водорода когданроцесс проводят.в водной среде, или - низ-.ший алкил, когда процесс проводят в спиртовой среде,после чего полученное соединение формулы (Ч) подвергают взаимодеьствйю.с бутациеном формулы Изобретение относится к способу получениях новых производных стероидов; именно стероидных (161, 16 в) циклогексен- и нафталннкарбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1:означает возможную двои связьХ - атом водорода или фтора;Ви В- одинаковые или различныепредставляют собой атомы водородаили метил, обладающих ценными фармакологическими свойствами,Известен метод конденсации поДильсу-Альдеру,зй 1;лючающийся в 1,4 присоединении соединений с активированной кратной связью (диенофилов) к сопряженным диенам с образованием циклических структурПроцессобычно проводят в среде органического растворителя при нагревании,.или без нагревания в присутствиикислот Льюиса 111,Цель изобретения - получение новых стероидных соединений, обладщих ценными фармакологическими Цель достигается согласно способу, основанному на известном мето;,де 111 и заключающемуся в том, что про. где Й и Й имеют указанные значения,с получением соединения формулы (1),которое затем при желании этерифицируют, переэтерифицируют или гидролизуют и целевые продукты вЫделяют. водят окисление 21-оксигруппы стероида общей формулы П: с помощью кислорода воздуха вприсутствни ацетата меди в спирте сполучением альдегида и ацеталя формулы В и 1 Ч1055334 3где Х имеет указанные значения;К 1,.- .атом водорода, когда процесс проводят в водной среде, или - низший алкил, когда процесс проводят в спиртовой среде, 5 после чего полученное соединение формулы (У) подвергают взаимодействию с ,бутадиеном формулы У 1; где В 2 и В имеют указанные значения;1с получением соединения формулы (1)Ф которое затем при желании этерифици руют, переэтерифицируют или гидролизуют и целевые продукты выделяют известными методами.П р и м е р 1. 1-метилэтиловый эфир 9-фтор, 2,3,4-тетрагидро- 20 окси,20-диоксопрегна 1,4-диено (16 К, 17-в)нафталин-овой кислоСуспензию метилового эфира 9-фтор,2,3,4-тетрагидро 11-окси,20-ди оксопрегна,4-диено (16 К,17 в)нафталин 21-,овой кислоты (490 иг) в сухом изопропаноле (30 мл свежедистиллированный из витков магния), содержащую цианистый натрий (1 О мг) нагре- Э 0 вают с обратным холодильником в атмо- сфере азота в течение 20 мин до появления прозрачного раствора. Анализ тонкослойной хроматографии на этой стадии показывает полноеЭ 5 превращение исходного стероида в ме-. нее полярное соединение. Затем смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают разбавленным рассолом и водой, сушат над безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 516 мг целевого продукта. Кристаллизацией из этилацетата получают аналитические пробы целевого соединения в виде бесцветных игл (410 мг), 269-1271 Со .45 с разложением, обесцвечивание начинается примерно с 250 С) с подтверждеонием данными спектрального анализа.Элементный анализ,Вычислено, Х: С 73,82; Н 7,16; Г 3 СНР 05. Е 3, 22.Найдено,Е: С 73,45; Н 7,11; Г 3,47.11 р и м е р 2. 2,2-диметилпропиловый эфир 9-Фтор,2,3,4-тетрагид ро-окси,20-диоксопрегна,4-диен (166, 17-в) нафталин-овой кислоты. 4Раствор метилового эфира 9-Фтор, 2, 3, 4-тетрагидро-окси, 20-ди ( соксопрегна,4-диен (1 Ы, 17-в) наф-. тапин-овой кислоты в сухом диоксане (20 мл, дистиллированный через натрий), и сухого пиридина (5 мл) нагревают с обратным холодильником с неопентиловым спиртом (2,2 г) и цианидом натрия (100 мг) в атмосфере азота в течение 8 ч. Полученный раствор выпаривают в,вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают разбавленным раствором хлористого натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток .раствоуяют,в смеси хлороформа и гексана (9:1) и хроматографируют на колонке силикагеля. Элюированием смесью хлороформа с гексаном (9:1) получают 540 мл материала. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 460 мг чистых для анализа проб целевого соединения с 329-331 С с разложением. Анализ .Вычислено,7: С 74,42 ; Н 7,53;Г 3,46.С Н 31 Г 05Найдено,7: С 74,3; Н 7,73.Г 3,37.П р и м е р 3,1-метилэтиловый эфир9-фторф-окси,20-диоксопрегна 1,4-диен (16017 с 1-)циклогексеновой кислоты. Раствор 480 мг метилового эфира 9-фтор-окси,20-диоксопрегна,4-диен(1606,17-в) циклогексен- овой кислоты (см. пример 1) и 85 мг цианистого натрия в сухом изопропиловом спирте (65 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100 С в течение 16 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хпороформе и промывают 25 мп воды. Водный слой насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. Хлороформные растворы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа с гексаном (7:3) и хроматографируют на колонке силикагеля весом 25 г. Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3) дает 370 ил материала. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 300 иг целевого соединения ст. пл. 226-228 ОС, идентифицированного данными спектрального анализа.Элементньш анализ,Вычислено,7.; С 71,46; Н 7,50; Г 4,04, 5С 2 Н 5 Г 05Найдено, Е С 71 47 Н 7 44 Г 3,82. П р и м е р 4. Этиловый эфир 10 9-фторр-окси,2-диметил,20-диоксопрегна,4"диено(16 ф, 17 с 1-) цикло гексен-овой кислоты.Л. 9-фтор-окси,2 диметил, 20-диоксопрегна,4-диен 16 И, 17 4 циклогексен-овая кислота.Раствор метилового эфира 9-фтор-окси,2-диметил,20-диоксо.прегна,4-диен (16, 17 с 1-) цикло-, гексен-овой кислоты (2,5 г) в смеси метанола (110 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивают с раствором гидроокиси калия (640 мг) в воде (1 О мл) в течение одного часа в атмосфере азота. Реакционную смесь затем подкисляют 5 Х-ной хлористоводороднзй кислотой и выпаривают в вакууме, Полученный шлам смешивают с водой и фильтруют, получая 700 мг целевого соединения, т.пл. 234- 2380 С.Фильтрат выпаривают в вакууме и промывают смесью хлороформа и метанола (4;1), Растворители выпаривают и получают 1,4 г. гидратированной Формы целевого соединения, т.пл.215- З 5 240 С.В. Этиловый эфир 9-фтор-окси,2-диметил,20-диоксо-прегна,4-диен (16 с, 17-с 1) циклогексен". 40 -21-овой кислоты.К суспензии 235 мг 9-фтор- окси,2-диметил,20-диоксопрегна,4-диен (161,17 с 1-)циклогенсен- "21-овой кислоты в 5,0 мп сухого дихлорметана последовательно добав 45 ляют 0,5 мп триэтиламина и 0,068 мп хлористого триметидацетила.После перемешивания полученного раствора в течение 15 мин добавляют 0,116 мл абсолютного этилового спир та. Через три часа смесь подкисляют 507.-ной соляной кислотой, переливают в воду и экстрагируют хлороформом, Хлороформные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпари вают. Остаток подвергают препарати 4- ной тонкослойной хроматографии для выделения 9 мг целевого соедине 1 ния,. т,пл, 198-200 С.П р и м е р 5. 1,1-диметиловый эфир 9-Фтор-окси,2-диметил,20 диоксо-прегна,4-диен (16 Ы,17 Д-) циклогексен-овой кислоты.Раствор 700 мг 9-фтор-окси, 2-диметил,20-диоксо-прегна,4-диен (16 М,17 -с 1) циклогексен-овой кислоты в 60 мл сухого диоксана, содержащего 12 мл изобутилена и 0,7 мл катализатора, состоящего из серной .и фосфорной кислот (приготовлен . добавлением пятиокиси фосфора к 6/-ной серной кислоте) выдерживают в сосуде высокого давления при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем пропускают струю сухого азота через раствор для удаления избытка изобутилена и смесь переливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, Стероид выделяют экстракцией хлороформом и хлороформный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитепи выпаривают. Остаток (760 мг) подвергают хроматографии на колонке силикагеля и выделяют 500 мг целевого соединения, т.пл.209- 210 С, после кристаллизации из сме 0си ацетона и гексана.П р и м е р 6. 2,2-диметилпропиновый эфир 9-фтор-окси,20-диокопрегна,4-диен (16 Ф,1-с 1) циклогексен-овой кислоты.Раствор метилового эфира 9-фтор 11-окси,20-диоксопрегна,4-диен6 Ж, 17-с 1) циклогексен-овой кислоты (25 мг) в сухом диоксане(2,0 мл), содержащем сухой неопентиловый спирт (400 мг) и цианистыйнатрий (5,0 мг) кипятят с обратнымхолодильником в безводных условияхв течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, приливают к воде и экстрагируют хлороформом. Хлороформныйэкстракт промывают водой, сушатнад безводным сульфатом магния,выпаривают и остаток кристаллизуютиз смеси этилацетата и хлороформа.Получают 23 мг целевого соединения,т. пл. 288 С (с разложением, обесоцвечивание начинается до достижения точки плавления).П р и м е р 7 . Метнловый эфир9-фтор,2,3,4"тетрагидроР-окси,20-диоксо-прегна,4-диен (16417-в)нафталин-овой кислоты,1055334 510 45 50 55 7А.9-фтор-окси,20-диоксопрегна,4, 16-триен-карбоксальдегид и 9-фторР-окси-диметоксипрегна,4,16-тоиен-20-дион.9-фтор, 21-диоксипрегна,4,16-триен,20-дион (1,7 г) растворяют в метаноле (200 мл) при нагревании и раствор охлажцают до комнат,ной температуры. Добавляют ацетатмеди (100 мг) и пропускают струювоздуха в раствор при перемешивании.. Йримерно через 20,мин исходный материал исчезает и образуются менееполярные соединения, как определялось методами тонкослойной хроматографии.Затем раствор выпаривают в вакууме, Оставшееся твердое вещество последовательно промывают разбавленнымраствором хлористого аммония и водой и сушат. Получают примерно эквимолярную смесь (1,9 г) целевогоальдегида (в виде гидрата альдегида)и целевого ацеталя, как позволяетЯМР-спектр. Будучи высушенным в ваку.уме (125-1300 С, 0,5 мм Е 1 ц) в течение 2 ч этот материал превращается вэквимолярную смесь (1,77 г) целевого альдегида и целевого ацеталя, очем свидетельствуют ЯМР- и ИК-спектры.В. Метиловый эфир 9-фтор-окси,20-диоксопрегна,4,16 триен,: 21-овой кислоты,К перемешиваемому раствору смеси,полученных в п.А примера 13, альдегида и ацеталя (1,75 г) в смеси безводного дихлорметана (100 мл) ибезводного метанола (20 мл) последо"вательно добавляют активированнуюдвуокись марганца (4,0 г), нианистый калий (500 мг) и ледяную уксусную кислоту (О,5 мл), Менее чем зачас исчезает исходный материал иобразуется одно менее полярное соединение, как показывают результатытонкослойной хроматографии. Реакционную смесь Фильтруют через слойдиатомовой земли, осадок на фильтрепромывают несколькими порциями теплой смеси дихлорметана и метанола.фильтрат и промывочные жидкости объединяют, выпаривают до образованиятвердого остатка, который промывают водой и сушат. Кристаллизациейполученного продукта из смеси метанола и дихлорметана (с удалениемдихлорметана испарением) получают1,4 г целевого соединения, т.пл.284286 С. 8С. 9-фтор, 2, 3, 4-тетрагидро- окси,20-диоксопрегна,4-диен (16 К, 17-в)нафталин-овой кислоты, метиловый эфир.Раствор метилового эфира 9-фтор- -11- окси,20-диоксо-прегна,4,16- триено-войислоты (100 мг) в бензоциклобутене (0,5 мл) содержащий 4,4-тиобис-б-трет-бутил-м-крезол (6,0 мг) нагревают с обратным холо-. дильником и атмосфере азота в тече,ние 10 ч. Твердую фазу выделяют из раствора, Непрореагировавший бензоциклобутен удаляют дистилляцией в15 вакууме и остаток кристаллизуют изсмеси метанола и дихлорметана (приудалении дихлорметана испарением) и.получают целевое соединение с т,пл.325-326 С (исчезновение окраски на 020 чинается около 295 С).П р и м е р 8. 9-фтор-окси,30-диоксопрегна,4,16-триеновая кислота.Раствор метилового эфира 9-фтор 25 1 Щ-окси,20-диоксо-прегна4,6 триено-вой кислоты (100 мг) всмеси метилового эфира (15 мл) итетрагидрофурана (15 мл) перемешивают с 3 М гидроокиси натрия (1,0 мл)в сфере азота в течение 2 ч. Затемсмесь подкисляют Я-ной солянойкислотой и выпаривают до полученияостатка. Остаток промывают водой,кристаллизуют из смеси хлороформа и35 метанола и получают целевое соединение. Этот продукт становится чернымпри нагревании до 400 С, но неОплавится. Стереоид, полученный вэтом примере, может быть этерифици 40 рован с использованием известныхметодов и подвергнут реакции с бензоциклобутеном с получением продукта формулы (1),П р и м е р 9. 9-фтор-Окси,2-диметил,20-диоксопрегна,4- диен (16 М,-17-д).циклогексено-вой кислоты, н-бутиловый эфир.А. 9-фтор-окси,20 диоксо-. прегна,4,16-чриен-карбоксальдегид и 9-фтор-окси-диметоксипрегна,4,16-триен,20-дион.Раствор 9-фтор(,21-диоксипрегна,4,16 - триен,20-диона (1,7 г) растворяют в метаноле (300 мл) при нагревании и раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ацетат меди (100 мг) ,и йри переме-. шивании пропускают через раствор51 О 20 9 1 струю воздуха, Через 20 мин исходный матерИал исчезает и образуются менее полярные соединения, как опМределялось тонкослойной -хроматогоаФией., Затем раствор выпаривают в вакууме, твердый остаток промывают последовательно разбавленным раствором хлористого аммония и водой и сушат. Получают эквимолярную смесь (1,9 г) целевого альдегида (в форме гидрата) и целевого ацеталя,как определено ЯИР-спектрами. Будучи осушенными в вакууме (125-130 С, 0,5 мм Нс 1) в течение 2 ч этот продукт превращается в эквимолярную смесьО,77 г) целевого альдегида и ацеталя, как показывают ЯМР-ИК"спектры.В, Метиловый эфир 9-фтор-окси.3,20-диоксо-прегна,4,16-триено- вой кислоты.К перемешиваемому раствору смеси ;щьдегида и ацеталя, полученной в пункте А, в смеси безводного дихлорметана (100 мл) и безводного метанола (20 мл) последовательно добавляют активированную двуокись марганца 4,0 г),цианисгый калий (500 мг).и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл). Менее чем в течение часа исчезает исходный материал и образуется менее полярное соединение, как показывает тонкослойная хроматография Реакционную смесь фильтруют через слой инфузорной земли и осадок на фильтре промывают несколькйми порция. ми теплой смеси дихлорметана и ме танола. Фильтрат и промывочные жидкости объединяют и выпаривают до получения твердого остатка , который промывают водой и сушат, Кристаллизацией полученного продукта из смеси метанола и днхпорметана (с удалением дихлорметана испарением) получают 1,4 г целевого соединения 284286 С.С. Метиловый эфир 11 Я- (ацетилокси) 9-фтор,20-диоксопрегна,4-триено-вой кислоты Раствор метилового эфира 9-фтор-окси,20-диоксопрегна,1,4,16- триено-вой кислоты (400 мг) в смеси ледяной уксусной кислоты (9,0 мл) и уксусного ангидрида (9,0 мл), содержащей п-толуолсульфокислоту (200 мг), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляю, ацетат натрия 300 мг) и см ь переливают в ледя 055334 10 ную воду (200 мл) при перемешиванни Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают водой, сушат и получают 400 мг целевого соеЬдинения, загрязненного лишь следовымн количествами примесей, как показывает тонкослойная хроматография. Кристаллизацией этого продукта из смеси этилацетата и гексана получают 350 мг целевого соединения, т.пл. 235-236 С.Д. 1111- (ацетилокси)-9-фтор,2- диметнл,20-диоксопрегна,4-диен- (161, 170-)циклогексено 21-вой кислоты, метиловый эфир.К перемешиваемому раствору метилового эфира 11- (ацетилокси)-9- фтор,20-диоксопрегна,4-16-триено-вой кислоты (320 мг) в безводном дихлорметане (25 мл), содержащем хлористый апюминий (100 мг)добавляют 2,3-диметил,3-бутадиен (0,25 мп)., Смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение 1,5 ч, переливают в воду и экстрагируют дихлорметаном, Дихлормета-.новый экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния,выпаривают до твердого остатка(300 мг). Его подвергают хроматографии на колонке силикагеля (10 г)для выделения целевого соединения(265 мг). Кристаллизацией из смесиэтилацетата и гексана получают иглы(160 мг) , т. пл. 172-173 С.35Е. 9-фторр-окси, 2-диметилл ( 13, 20-диоксопрегна, 4-диен (16 Ы, 1 7-д)циклогексен-овая кислота.Раствор метилового эфира 1 в (аце 40тилокси) -9-фтор2-диметил20-ди/ У Уоксопрегна,4-диен (1 бК, 17-с 1) циклогексен-овой кислоты (235 мг) всмеси 907. метанола (100 мл) и тетрагидрофурана (10 ьи), содержащий3 м гидроокиси натрия (2,0 мл), пере 45мешивают в атмосфере азота в бане при60-700 С в течение 2-3 ч. Смесь подкисляют минимальным количеством57.-ной соляной кислоты и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатываютводой, сушат и получают 195 мг целевого соединения, Кристаллизациейиз смеси хлороформа и метанола получают чистые для анализа образцы целевого соединения, т.пл. 236-239 С.Г. н-Бутиловый эфир 9-фтор-окси,2-диметил,20-диоксопрегна 1,4-диен ( 6 К, 1-д) циклогексеи-овой кислоты.,Редактор А.Долинич Техред А, Ач Корректор Г.Сгар Заказ 9136/60 Тираж 387 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква, Ж,Раушская наб., д, 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная ,4 1К раствору 9-фтор-окси,2- длметил,20-диоксопрегна (164,17-д) циклогексен-овой кислоты (175 мг) в дихлорметане (40 мл), содержащему несколько капель метанола, добавляют избыток эфирного раствора диаэобутана. Через 5 мин избыток диазобутана разлагают добавкой нескольких капель уксусной кислоты. Раствор выпаривают досуха, остаток1 О кристаллизуют иэ смеси ацетона и гексана и получают 127 мг целевого соединения, т.пл.209-2 РС.П р и м е р 10. Окткповый эфир О 1, 161) -фтор, 2, 3,4-тетрагидро 11-окси,20-диоксопрегна,4-диен (16,17 в-) нафталин-овой кислотыеРаствор 1-метилэтилового эфира (500 мг, 0,96 ммоль) (113,161)-9- 20 фтор,2 3,4-тетрагидро-окси,20-диоксопрегна,4-диен- (16, 17-в) нафталин-овой кислоты и 40 мг циа; нистого натрия в 40 мл сухого окта-нола(перегнаннаго над гидридом 25 кальция) перемешивают при 1 ЗОВС в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат над безводным 30 Кристаллизацией из смеси ацетонаи гексана получают 370 мг (743) целевого продукта, т.пл, 215-216 ЕС.Элементный анализ.Вычислено, Х: С 75,22; Н 8,02;Г 3,22.С ц Н,цГ 05Найдено, Е: С 75,34; Н 8,231Г 3,21,Стероиды формулы (1) являютсяполезными противовоспалительнымисредствами локального действия, которые могут быть использованы вместо известных глюкокортикоидов прилечении заболеваний, таких как дерматиты, псориаз, солнечный ожог,нейродерматиты, экземы и аногенительный зуд,Стероиды могут бытьвведены в обычный крем, мази, примочки или жидкости для распыленияв количестве от 0,0 до 5,0 вес.Хпредпочтительно 0,025-2,0 вес.Х.