Способ получения амидов (1( -фенилалкил)-пиперидил-4-)( пиридил)-карбоновой кислоты или их солей

Союз Советских Социалистицеских Республик(23) Приоритет - (31) Р 2341965 (43) Опубликоваио 2 ваударстаанный квинтетСаавта Инннетраа СССРра далам изоаратаннйи открытий(45) Дата опубликования описания 30,04.7 ИностранцыЛангбейн, 1 ерберт Мерц, Герхард(ФРГ) 2) Авторы изобретения ер и Клаус Штокхаус Иностранная фирмаК. Х, Берннгер Зон"АМИДОВ41- М -(М- ПИ РИДИЛХ СОЛЕЙ Изобретение относится к области получения новых гетероцикпических производных карбоновых кислот, могут быть испопьэованы в фармацевтической промыш пенности.Известен общий метод апкипирования производных пиперидина гапогеналкипами ипи апкиповыми ефирами в среде органического растворителя при нагревании, В случае использования в качестве алкипируюшего агента гапогенапкипа процесс ведут в присутствии киспотосвязываюше го агента. сичны, что не поженные соединения позволяет расширитьПредлагается споМ - 11-(1-(И-фенила - И -( А -пиридил)- обшей формул 1,менениямидов-4-оты область из пр об получения кип)-пипериди арбоновой кис Предпоженный способ, основанплй на известной реакции апкипирования, но с испопьэованием нового исходного сырья, поэвопает подучить новые амидопроизводные карбоновой кислоты - амиды И-ГН-феналкил) "ииперидип-1 Ф -( -пиридип)-карбоиовой киспоты ипи их сопи, обпадаюшие таким же физиологически актив ,ным действием, как и известное соедин ние того же назначения 9-(1-фенипзтип 4-пиперидил) пропионанилид, Однако преда)к ено 3 ипи разве те углерода мов угпер л игде % - нераэветв ный алкил с числом алкоксигруппа с чис ;до 2 или фенипьный ипи их солей. нь атомолом аторадикСпособ заключается в алкилировании амида М -(пиперидил-)- И -( А -пиридил)-карбоновой кислоты форьфльй М СО начения, про- И 1 де.3 имеет вышеуказаннь зводным феналкила форму е; где й имеет в вышеуказанное значен н,арилсульфонилокс и-группа,шим выделением цед ванин или соли извес ц -галогсульфонилок ли алкил евого продукными приемас последуюта в виде осно МИ,Алкилирование целесообразно проводитьв среде одного или нескольких инертных органических растворителей в присутствии киспоЬтосвязываюшего агента при нагревании дотемпературы кипения реакционной смесиПолучаемые согласно изобретению амиды Я -1-( У-фенилалкил).пиперидил- Й ( К- -пиридил) -карбоновой кислотыобшей формулы 1 являются основаниямии могут быть переведены обычным образом в йх физиологически переносимыекислотноаддитивные соли. Подходяшимидля образования солей кислотами являются, например, минеральные кислоты,такие как соляная, бромистоводородная,йодистоводородная, фтористоводородная,серная, фосфорная, азотная, или органические кислоты такие как, уксусная, пропио-,новая, масляная валериановая, пивалиновай,капроновая, каприновая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, беизойная, фталевая, коричная, салициловая, параоксибензой- цная, фталевая, коричная, салициловая, пщаоксибенэойная, аскорбиновая, 8-хлор-теофил.лин, метаисульфоновая кислота и этанфосфоновая кислота,1Пример 1,олучение. гидрохлори-пиридил)- ф -( пропионил )-амино-1-фи зтилпиперидина.2,99 г (0,01 моль) гидрохлорида 4-1 Ц -( А -пиридил) - 8 -(пропионил)-аминоД-пиперидина и 2,04 г (0,011 моль); 2-фенилэтилбромида с 2,52 г бикарбоната натрия (0,03 моль) в 25 мп тетрагидрофурана:диметилформамида (3:1) в течение 4час нагревают с обратным холодильником,Затем добавляют 100 мл хлористого метилена, и суспензию 5 раз встряхивают, каждый раз с 100 мл воды.Органическую фазу сушат над сернокис-.лым натрием и сгушают. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этанола, смешивают с 2 мл 5этаноловой солянойкислоты и затем с простым эфиром, 1,95Гидрохлорида вышеуказанного соединениявыкристаллизовывается; выход 52% (от теооретического), т. пл. 217-221 С.б) Получение 4-М -(4- пиридил)-И-(пропионил)-амино-бензилпиперндина2,67 г (0,01 моль) 4- -( -пиридил)-амино -1-бензилпиперидина вместес 6 г ангидрида пропионовой кислоты втечение 1,5 час нагревают с обратным холодильнйком, Излишний ангидрид отгоняют ввакууме и остаток подают на 100 г льда и20 мл концентрированного аммиака, Суспензию экстрагируют 3 раза 100 мл хлористого метилена, сушат над ИабОи сгущают. Остаток перекристалчизовывают изэтанола. получают 2,8 г вышеуказанногосоединения, выход 86,7% (от теоретического), т. пл. 90-93 С.в) Получение гичрохлорида 4-И -(К -.пиридил)- И -(пропионил)-аминопиперидина,3,23 г (0,01 моль) 4-СМ-(Ф-пиридил)Й -(пропионип)-амино45 внзип-пиперидина переводят в моногидрохлорид и растворяют и 50 мл этанопа. После подачи 5 гпалладиа на угле дебензилируют при давлеонии 5 атм и температуре 20 С. Растворотсасывают, сгущают и перекрпсталлизовывают из этанола простого эфира. Получают2,56 г гидрохпорида, выход 95% (от теоо,ретического), т, пл. 221-222 С,Аналогично вышеприведенным примерамполучают сдудуюшие соединения.Формула изобретения1, Способ получении амидов Ы -1 ( Ф -енилалкил) - пнперидид- М -0( -пиридил)-кзрбоновой кислоты или лх солей обшей формулы 3) тем, что амид -(пиперидил-)-( -пири,дил)"карбновой кислоты форм лы 1 где Й имеет вышеуказанные значния, алгилируют лпоизводнымфеналкилв формул,Сй где й а:.ан начние; илокси- иг.и влилсулы группа вымел килсус ением целевого прои соли известны ням или разветвленный.числом атомов углеппа с числом атомовильный радикал а и ч.;та и по тличаю.чий п, 1, о кичиров ние ведут в среде ертьых органичесутствии кислотосвя тем, что а одного или несксльких ин)кик растворителей в призк;ваюшего агента; ичающи Составитель Т, КалининаГекред АДемьяноваКор 1)ектср И. Гоксич едактор Й. Пинчук ПодписноеСовет. Министро. СССРытийнаб., д, 15 Заказ 1732 Тираж 829 БНИИИИ Государстмюцмн о комитета по делам изобретеыиМ и отк 113038, Москва, Ж 38, РаушскаиППЛ фйатеитф, г, Ужгород, ул. Гагарина, 1 Фил где Р - неразветвлеалкильный радикал срода до 3; алкоксигрууглерода до 2 или феит-4,чли их солей, о т л имеет выш галоген, а ьфонилокси оследующи в виде осн иемами. Способ по