Способ получения оксимов 3-кето-17а проиадиенил стероидов

433673 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИСоюз Советских Сатиапистически) Республик(33) США Государственны дитет Совета Мгтнистроо СССР ло ледам изобсетеий(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОВ З-КЕТОт.ПРОПАДИ ЕН ИЛСТЕРОИДОВ2 10 1 рс (лага( т 51 сГ0 ПО у,1 спи П 013 ьк пано.г 0 гСС:И,иВПз. СОСДИПСИИИ - О(СИ- )01)-кетог,-Гропсд(уепилстсроидо 3.Из)сстси способ по,чения ОСиза по 17- кстог 1)пп( ацстата 10-дсидропрсПсио:Оп, КООРЫЦ За КЛ 0 ВСТС 5 ВО ВЗВ ЦМОДЕИСТВИП;. тата 16-дегидропрегнеполоиа с соляпокислым , 5 Д р 0 К И 51 с .( П 0:11 р И д .0В С 1.11 1) Г (Прс;ГасяЛ( Со) )ТГнсс С .51 0ПЗ 3 Г. огом, что ОксмяОл,. ают по 3 кст Огр - ((,-,Па.т 1(пи 11( рОП;(ОВ, ОбргЗмг)п,1 с 5 1 Р 1 .)ТО.1 П(1)Ы(. О( ИСППЯ )(,(;",:(ИТ ВЬ ООц физио;ОПчсс Ой актиВпостьО.ОпСьГ)астс юсоб по.) Спц 5 П(смов 3- к( т) 1(-. :Пади ; Ялстс )Опдо 3 ф)рм .1:дс 1 Озпачс)с Г а 0:(1 водорода или алВиоильную группу с 2 - 4 углеродиымц атомами;1 ъ- Псразвет)лсцпа 51 алкцльц;51 рмп;та (.1 - 3 аомамц у-лерида; ц ) вместе означают двойную С - С - связь и Яе - атом водорода или . означает -атом водорода, т - а-ато) водорода ля сс-метисьнуо группу, а Я, означает водород ИЛИ ЕТИЛчиО Грубит ИрИЧЕМ, ЕСЛИ 1 ОЗП;- чае сс-мстильтук) группу, то Й. - - водород,ЗсКЛ 013 ОПЦСЯ В ТОМ, ЧТО СОЕД.ЕЬИ 5 ЛС). кус 1, 2 Где 1,;, 1 С,И ", ИМ;1;Кааа:Ь.; ЗВс,:15ПОДВ(".Рс 10 Т ВЗс(ПМОЕСТВПО " 1 ДРОКС 51 амином цлп с о;иой цз его кислото-аддит ПЫ.( СОЛСй И ОбрсЗМОцнйСЯ П)ОДКТ фсрМуЛЬ 1 или ВыдсляОт В Виде оксима, или поссс пиц одвр аот ацилировапию злифатич.ским ацилируоиим агентом, после чего Вь дел яют известными приемами.РсакпиО взаиодействия соединени форулы 2 с: идроксилаипо Пл Одной из его к 1 слО ГПО-(ддити 1)пя. сйлс 1,ОВОят Сбьчв безводной среде, предпочтительно в инертном органическом растворителе, например, в низшем спирте - метаноле или этаноле, Целесоооразно, чтобы температура рсакгии была ниже, чем температуры кипения реакциОнной среды например комнятяя еерсТура, Гидроссиламин можно получить в процессе реакции или отдельно взаиъ 5 одействием соли гидроксиламина, например хлор: идрата гидр оксил амина, с основанием, например ацетатом натрия, гидроокисью натрия или пирндином. Если для получения гидроксила- МИНЯ ПРИЕЯОт ПИРИДИЫ, ТО ИЗОЫТОЕС ОГО МО- жет служить растворителем для последующей реакции взаимодействия с соедипеиями формулы 2. В качестве соли гидроксиламипа предпочтительно употреблять соль слабой кислоты, в частности ацетат гидроксиламина, так как при взаимодействии с соединениями формулы 2 из-за чувствительности к кислотам 17 нпропадиенилостатка следует избегать слишком кислой реакционной среды, т, е. р 11 среды должен быть не ниже 3.Ацилнрование образующихся оксимов происходит с помоцтью алифатического ацилирующего агента, который может вводить алканоильную группу с 2 - 4 углеродными атомами, например при помощи алифатических кислот с 2 - 4 углеродными атомами или их ангидридов. Взаимодействие желательно проводить в присутствии связываюцих кислоту средств и при умеренной температуре.Инертный органический растворитель можно однако заменить избытком ацилирующего ЯГЕНТЯ ЕСЛИ ЯЦИЛИРУЮЩИЙ ЯГЕНТ ЯВЛ 51 ЕТС жидким в условиях реакции.Для введения ацетильной группы предпочтительно использовать смесь уксусного ангидрида и пиридина. При ацилировании по предлагаемому способу следует по возможности избегать сильно кислых ацилирующих средств, так как в сильно кислых условиях 17-пропадиенильный остаток не стоек.Синтезированные таким образом соединения формулы 1 известным образом выделяют и очищают. Соединения формулы 1 могут также быть получены в виде их син- и антиизомеров, если полученные смеси этих изомеров разделить известным методом, например хроматографией.П р и м е р 1. Оксим 17 а-пропадиенилэстра-енр-ол-З-ОНЯ,Раствор 5 г 1 а-пропадиенилэстра-ерол-она в 42 мл абсолютного этанола перемешивают с раствором уксуснокислой соли гидроксиламина, полученной из 3,32 г хлоргидрата гидроксиламина и 11,3 г тригидрата ацетата натрия в 42 мл абсолютного этанола, причем образовавшийся осадок отфильгровывают. Полученную смесь держат в течепс 0,5 час при комнатной температуре, затем разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают. Он состоит из осксима 17 а - пропадиенилэстра-енр - ол - 3 - опа, т, пл,101 в 1 С. 5 О 5 20 25 ;0 55 40 45 50 00 65 Пр им ер 2. Оксим 1 а-пропадиенилэстра,9 (10) -диен-ОЛ-З.ОНЯ.Раствор 5 г 17 а-пропадиенилэстра,9(10)- диенр-оа в 42 мл ябсолОтного эяпола перемешивают с раствором уксуснокислой соли идроксиламиыа, Олученогоо с 5 иса- ному в примере 1 спосооу. Образовавшуюся смесь оставляют стоять в течение 0,5 час при комнатной темпсратуре, после че о разбавляют водой и осадок отфильтровывают. 0 представляет сооой оксим 17 а-пропадиеилэстра,9(10)-диен-ол-он, т. л. 93 - 119 С.П р м е р 3. Оксим 13-этила-пропадиенилгон-енЗ-ОЛ-З-она.Аналогично способу, описанному в примере 1, заменяя 17 а-пропадиенилэстра-ен- ол-он примерно эквивалентным количеством 3-этила-пропадиенилгон-енр-о 5- З-она, получают оксим 13-этила-проад- спитгон-енР-ОЛ-З-она.П р и м е р 4. Оксим 11 р-мет 5 ла-пропадиепилэстра-е 1 З-ОЛ-З-она.Аналогично способу, описанному в прих 5 ере 1, заменяя 1 а-пропа:иенилэстра-еп- ол-он примерно эквивалентным количест. вом 1111-мсти - 17 а - пропадиенилэстра -4-ен Д-олоа получают оксим 11(-метиларопадиснилэстра-енР-ОЛ-З-она.П р и м е р 5. К-ацетат оксима 17 а-пропадиенилэстра-енР-ОЛ-З-она.К раствору 3 г оксима 17 а-проадиенилэстра-енР-ОЛ-З-ОНЯ, приготовленного по примеру 1, в 30 мл пиридина прибавляют 10 мл ангидрида уксусной кислоты и полученнуо смесь оставляют стоять в течение 1 час при комнатной температуре. После этого разбавляют льдом, водой и образовавшийся М-ацетат оксима 17 а-пропадиенилэстра- ено-ол-она отфильтровывают.П р и м е р 6, Оксим 9 а-метила-пропадиенилэстра-енр-ол-З-она,Аналогично способу, описанному в примерс 1, заменяя 1 а-прог 5 адиенилэстра-ен(5- ол-о эквивалентным количеством 9 а-метил а-пропадиенилэстра-ен 1 р-ол-она получают оксим 9 а-метила-пропадиенилэстра-ен-о -З-она,Пр им ер 7. Разделение изомеров.Оксим 9 а-метила-пропадиенилэстра- е 5-1 Д-ОЛ-З-она, полученный аналогично примеру 6, представляет собой смесь изомеров, которуо разделяюта отдельные компоненты при применении ластиок силикагеля, причем в качестве растворителя используют смесь этилацетята и бсзола (1: 9), Изомерныс форъь удется Выделить, тяк как Одна изих (полоса) движется быстрее, чем дру ся.УФ-споктр. изомсров (в метаноле):Ьоо 242 ммк, в (17 о, 1 см) 530 Х 1 244 юк; в (1 оо, 1 см) 443ИК-спестр (в хлороформе) смеси, а также отдельных изомеров показывает слабос поглощение при 1630 см - , что свидетельству" "БОМ 1 О 0 Н- СН=С=СНг где К 1, Кгвц "5 цмс 1 онця,подвергают вз 11 цмо 1 сйс 1мином цлц с одной цз егоцых со.Сц ц 001)д 1 юц 1 цц1 илц выделяют в ш 1 дс Океюдвсргают я пил проваи51 ЦЦ,ПРУ ОпИМ Я. 1 Д 1 Х 1, ЦОЦЗВС ГЦЬУЦ ПРИС 11 Х 1 т укдздцццс з 55 вцю с гцдрокскислотно-ддд 51 п 1 зодмкт фо 1 з цма, цлц после и алиг 1151 тцче СЛС 110 ВЬДС гцвммлы дццй СКИУ 1 до С)са ниель 13. Пасгухс)ва Ре;актор О. Кузнецова 1 ехред Л. Богданова 1,оррсктор Т. Добровольскаязаказ ,5 о 1111 ИИ 1 И Государственного комитета ио делам изобретений Москва, Ж-З 5, РаугнскаТираж 506 Совета Мниветровоткрыт и 1 одиисио ииографи 51,Саи;нов ет о наличии в положении 3 оксцм;, прц наличии 3-оксогруппы по .Ощеццс в эОй Оолясти было бы больше.П р и м с р 8. Разделение изомсров 17 а-цропадиенилэстра-епз-ол-оца.320 мг оксима 17 а-пропадиенилэстра-ец 17 р-ол-З-она, полученного в примере 1 в виде смеси изомеров, растворяют в 9 мл ацетона. Раствор наносят на пластинку длиной 100 см и шириной 20 см, покрытую слоем силикагеля толщиной 1 мм, Пластинку проявляют с помощью смеси этилацетата и бензола (1: 9), причем смесь наносят ца всю ширину пластинки, в результатс в УФ-свете проявляются два различных соединения, Эти соединения элюируют с помощью этилацстата, полученные элюаты упаривают досуха и получают более полярный (медленнес движущийся) изомер и менее полярный (более быстро движущийся) изомер, для которых определяют УФ-спектры (в этаноле):Ьа 244 ммк; е. (1%, 1 см) 446 лз 5 авс 239 ммк; в (1%, 1 см) 606 П р и м е р 9. Разделение изомсров оксцмд 17 а-пропадиецилэстра,9 (10) -дисц - 17 р - ОлЗ-она.316 мг оксима 17 а - пропадиснилэстря,9(10)-диенр-ол-З-она, полученного в црцме 1 уе 2 в виде смеси изомеров, раздел 10 т ня изомерные формы согласно описанному в примере 8 способу, причем получают более полярный (медленно движущаяс полоса) и менее полярный (более быстро двцзкущаяся полоса) изомеры, для которь 1 х определяю г УФ-спектры (в этацоле):,зик, 291 ммк; е 11%, 1 см) 772 5,и 284 ммк; е (1,о, 1 см) 862 Более полярный изомер цлавигся посл 1)ифисталлизации цз а 1 стоц 51/ сксдц 11 ( и р и 139- 141"С. Способ получения оксимов 3-кетоа-пропядиспцлстсроцдов формул 1 где К означает атом водорода илц алкацо цльцу 1 о группу с 2 - 4 углсроднымц ятомамц;К - -цсрязветвленняя алкцльцдя группа с1 - 3 атомами углерода;Х цвместе означают двснкную С - С-связьц К, - атом водорода или Х означает 1 з-ятом Ч водорода, 1 - а-атом водорода цли а-мстцльцую группу, а Кв Означает водород цлц метильную группу. причем, если т означает аметцл 1 цх 10 группу, то К -- водород,0 г л ц Ч я 10 ц 1 ц Й С 51 Т.м, ТО Сосдцценп 5 .5 11 ОР м Ул ь