Способ получения 17 -алкилстероидов

(22) Заявлено 09.1080 (21) 2989151/2 (23) Приоритет -(32) 26, 10. 7 осударственныЯ комнтет СССР но делам нзобретеннЯ н открытнЯ3 ФРГ 1) Р 2943776.1 (3 ) Опубликовано 071182, Бю ень 4 К 547,689, . 07 (088. 8) 1,8 ата опубликования описани Иностранцы Рудольф Вихерт, Дитер Б Аннерозе Шлейзенер и Манфр22) Авто лер,Альбринг теи ностранная фирм) Заввител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 174,-АЛКИЛСТЕРОИДОВ расширение здействия на жи носится к способу тероидных произво о(, - алкилстероидов Изобретение получения новых ных, а именно 1 обуй формулы особом, ос акции 17-к ческим сое в том, что ор мулы етое Я - атом с-с-,В . - алки Х - атом-Сб-группаода или гру где ная этиленди группа Н аульнаяли метильная с вв ески ски дростан- являющи 61) Дополнительный к пат Я - атом водорода,С-С,группа, игруппа,ляющихся ценными фармакологичетивными соединениями.Известен 1 оС-метил-ан-17-ол-он(,местеролон), йсактивным андрогеном 11.Известен также способ, основанныйна реакции 17-кетогруппы с металлорганическим соединением Г 2 3. Цель изобретения рсенала средств во ой организм. Цель достигается с анным на известной р группы с металлоорган ением, заключающимся 7-кетостероид общей 0па,вводят во взаимодействиостаток Я металлорганинением, отщепляют защитв 3-положение и в зависемого значения К, и Хпродукте 17-оксигруппудо получения сложноэфирдо или после отщеплениягруппы в З-положении, 3восстанавливают, после ч,иые гидроксильные группы одящим ч м соедиую группу мости от жела в целевом терифицируютой группы защитной кетогруппу его свобод- в 3-положе 973025нии этерифицируют с получением простых или сложных эфиров и целевыепродукты выделяют известными способами.Взаимодействие 17-кетосоединенияобщей Формулы И осуществляется по известным способам с металлорганическим соединением (В -металл), в особенности с й-литием, например н-бутиллитий. Металлорганическое соединение можно также приготовить в реакционном растворе из галоидалканаи щелочного металла, например 1-бромпентан или 1-бромгексан и литий.Реакция осуществляется в инертномрастворителе (эфир, тетрагидрофуран,гексан и т,д.). Температура реакции составляет 0-50 вС, предпочтительно реакция проводится при комнатнойтемпературе.Для получения 17 с-пропилсоединения ф-пропил целесообразнее прежде всего получить 17 -аллильное,соединение путем реакции Гриньяра саллилмагнийбромидом и затем гидрировать его до 17 в(,-пропильного соединения. Гидрирование осуществляетсяс помощью каталитически активированного водорода. В качестве катализаторов используют, например, палладийна угле и метаноле или трис-трифенилФосфинродийхлорид в ацетоне. Аналогично получают 17 а-изобутильньесоединение через 17 с-изобутинильноесоединение,17 с-этильное соединение (й - этил)2.можно получить, например, известным З 5способом через 17 с -этинильное соеди-нение, Для этой цели 17-кетосоединение общей Формулы И, например с помощью этинилмагнийбромида или литийацетилида превращают в 170.-этинилсоединение и его затем гидрируютдо 170; -этильного соединения.Отщепление защитной З-кетогруппы,которое можно осуществлять до ипосле (при известных условиях) также 45возможного этерифицирования (превращения в простой или сложный эфир)17-оксигруппы, осуществляется путемкивлотного гидролиза. Для отщеплениязащитнй группы используют минеральные кислоты (хлорная, серная, соляная)или органические кислоты (щавелевая) .Расщепление осуществляется предпочтительно в спиртовом растворе или вдру их поляРных РаствоРителях (напримеф ацетон) при 20-100 С.Для осуществляющегося последующегопревращения в сложный эфир третичной17-оксигруппы используют способы,обычно применяемые в химии стероидовдля этерификации с превращением в фсложный эфир третичных стероидныхспиртов. Например, следует указатьвзаимодействие с кислотами или ангидридами кислот в присутствии сильныхкислот (,трифторуксусная, или п-то луолсульфокислота) при 10-50 О С, иливзаимодействие с ангидридом кислотыв присутствии третичного амина (пиридин или коллидин) примерно при20-200 С . Если в качестве третичныхоаминов используют пиридин с 4-(диметиламино) -пиридином, этерификацию сполучением сложного эфира третичной17-оксигруппы можно осуществлятьтакже при комнатной температуре.Для этерификации с получениемпростого эфира 17-оксигруппы илигидроксильных групп в 3-или в 3- и17-положении служат алкилирующиесоединения, например алкилгалогениды Этерификацию с получением простого эфира осуществляют известнымметодом в присутствии сильного основания (раствор едкого натра) приприменении полярного растворителя(гексаметилфосфортриамид) при 050 С или в присутствии сильного основания (гидрид натрия) при применении простого эфира (тетрагидрофуран) при 30 - 100 фС,Для получения простых алкиловыхэфиров,углеродная цепь которых прервана атомом кислорода и при известЪных условиях циклизована, гидроксильные соединения с помощью дигидропирина или алкилвиниловых эфиров в присутствии сильной кислоты (п-толу-,.олсульфокислота или хлорокись фосфора) переводят в соответствующие тетрагидропиранильные или алкоксиэтильные простые эфиры. Реакция осуществляется предпочтительно в присутствииинертных растворителей (хлороформ,дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.) при температуре реакцииот -20 до 100 ОС. Для получения метоксиметиловых простых эфиров гидроксильное соединение вводят во взаимодействие, например, с Формальдегиддиметилацеталем в безводном дихлорметане вприсутствии пятиокиси фосфора прикомнатной температуре.Восстановление кетогруппы в 3-положении можно осуществлять известнымиспособами путем гидрирования с помощью гидрида металла. В качестведоноров водорода пригодны в особенности комплексные гидриды, напримерборгидрид натрия и три-(трет-,бутокси)-алюмогидрид лития. Восстановлениеборгидридом натрия осуществляетсяпредпочтительно в водно-спиртовомрастворе,а восстановление с помощьютри.-(трет-, бутокси)-алюмогидридалития - в эфирном растворе. Восстановление осуществляется в мягких условиях, предпочтительно при 0-50 С.оДля последующей этерификации сполучением сложного эфира гидроксильной группы в 3-положении следуетуказать, например, взаимодействиес ангидридом кислоты или галоидангидридом кислоты в присутствии третич10 35 ного амина (пиридин, коллидин или триэтиламин) при комнатной температуре. 3-Оксигруппа может также этерифицироваться с получением сложного эфира с помощью ангидрида кислоты при использовании сильной кислоты 5 п-толуолсульфокислота) или с помощью соответствующей кислоты и ингидрида трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.При этерификации с получением сложного эфира в присутствии кислогокатализатора при комнатной температуре или в присутствии основногО катализатора при повышенной температуре (20-200 С ) можно также одновре менно этерифицировать с получением сложноэффективной группы гидроксильные группы в 3- и 17-положения.Если в качестве основных катализаторов используются вместе пиридин и 4-(диметиламино)-пиридин, обе гидроксильные группы можно также этерифицировать с получением сложноэфирных групп в основной среде при комнатной температуре. с 25оИспользуемые в качестве исходных веществ 17-кетостероид общей формулыполучают известным способом из 1 о(-метил-андростан-ол-она путем введения защитной группы в 3-поло-,ении и окисления в 17-положенииПолучение соединений общей формулыможно показать, например, на получении З,З-этилендиоксио.-метилс(.-андростан-она.20 г 17 Ъ-оксис(.-метиле( андрое стан-она в 500 мл бензола вместе с 60 мл этиленгликоля и 600 мг п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 5,5 ч при температуре кипения 40 с обратным холодильником при применении водоотделителя. После охлаждения реакционный раствор разбавляют эфиром, промывают раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают. После выпаривания получают 23 г сырого 3,3- -этилендиоксис. -метил.-андростан- -17 Р -она.23 г З,З-этилендиоксио(,-метилс.-андростанР -она в 230 мл дихлорметйна вместе с 20 г пиридиний хлорхромата в присутствии 20 г ацетата натрия перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют эфиром, отфильтровывают от нерастворимых частей и Фильтрат промывают водой,После высушивания и выпаривания получают 21,5 г З,З-этилендиоксиМ- -метил-андростан-она в виде сырого продукта.60П р и м е р 1. 800 г магниевых стружек в 20 мп абсолютного эфира вводят во взаимодействие с 2 г бромистого аллила в 5 мл абсолютного эфира с получением аллилмагнийброми да. К этому раствору при комнатной температуре добавляют 2 г 3,3-этилендиоксио(.-метилсМ андростан- -она в 5 мп дихлорметана и перемешивают в течение 3 ч. Охлажденный льдом реакционный рас=вор затем медленно смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, разбавляют эфиром и промывают насыщенным раствором хлористого аммония и водой, После высушивания и выпаривания получают 2,1 г З,З-этилендиокси,Е -метилсЕ -(2-пропенил) -5 о-андростанола в виде сырого продукта.2,1 г З,З-этилендиокси( -метил 17 о(. в (2-пропенил)-5 оЕ-андростанР- -ола в 106 мл метанола гидрируют в присутствии 210 мг 10-ного палладия на угле вплоть до поглощения эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 2,1 г 3,3-этилендиоксио -метилс.-н-пропил- сандростан-ола в виде неочищенного продукта. Перекристаллизованная из диизопропилового .-Фира проба плавится при 150-150,5 С.1,5 г З,З-этилендиоксиМ.-метил- -17 с(.-н-пропилс(.-андростан/3-ола в 30 мл метанола и 3 мл воды вместе с 1,5 г щавелевой кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре, Затем разбавляют эфиром, пролывают водой и высушивают. После выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 1,1 г 17": -окси- -1 сК.-метило,-н-пропилсандростан-она в виде масла ГАЗ -+7,5 (снс Ь) .оП р и м е р 2. 1,25 г 3,3-этилендиоксио(метило(.-андростан- она в 12,5 мп абсолютного тетрагидрофурана при охлаждении льдом и пропускании аргона смешивают с 3,5 мп раствора бутиллития (15-ный в гексане) и перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Затем разлагают водой избыточное количество реагента, реакционный раствор разбавляют эфиром и промывают водой. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 950 мг 17 с-н-бутил-З,З-этилендиоксио -метилаС-андростан-ола в виде сырого продукта.950 мл 17 ОС -н-бутил-З,З-этилендиоксис -метилЫ.-андростан- -17-ола в 10 мл метанола перемешивают с 1 мл 8-ной серной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, проливают водой и высушивают. получающийся после выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 620 мг 17(6-н-бутил-окси- -1 Ы метилс,-андр стан-она в виде масла, ГЫ 3=+5,6 (хлороФорм), 973025П р и м е р 3. В 20 мл охлажденного льдом абсолютного тетрагидрофурана выдавливают 400 мг лития и затем прикапывают 7,8 мл 1-бромпентана. По окончании реакции добавляют 1,6 г .3,3-этилендиоксис.-метилЫ.-андро стан-она, растворенного в 8 мп абсолютного тетрЪгндрофурана, и перемешивают 48 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Обрабатывают как описано в примере 2. 10 После хроматографирования на сили кагеле получают 1,1 г З,З-этилендиок. си,о.-метилс. -н-амило-андростанЬ-ола в виде масла1,0 г З,З-этилендиокси.-метил 17 с 1.-н-амило -андростанР-ола используют как в примере 2 для расщепления кеталя и обрабатывают так же как в примере 2 После хрома-, тографирования на силикагеле получают 720 кг г 17 5 -оксиоС-метил -н-амидеС-андростан-она в виде масла.П р и м е р 4. В 30 мп охлажденного льдом абсолютного тетрагидро фурана выдавливают 500 мг лития и затем прикапывают 11,3 мп 1-бромгексана. По окончании реакции прикапывают 2,0 г 3,3-этилендиоксио.- метило-андростан-она в 10 мп абсолютного тетрагидрофурана и перемешивают 48 ч при комнатной тейпе ратуре в атмосфере аргона. Обрабатывают, как описано в примере 2, и хро-. матографируют на силикагеле. Получают 950 мг 3,3-этилендиоксиЯ а-н-гек-З силог.-метилЫ -андростан-олав виде гласла.850 мг 3,3-этилендиоксипг.-н-гексилог-метил3:андростан-ола превращают как в примере 2 в условиях 4 Ф (расщепления кеталя и обрабатывают так же, как в примере 2. После хроматографирования на силикагеле получают 630 мг 17 А-н-гексилР-оксиог, метило андростан-она в ви де масла.П р и м е р 5. 1,5 г магниевых стружек в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 4,9 гдг бромистого этила с получением этилмагнийбромида. Этот раствор при охлаждении льдом прикапывают в 40 мп абсолютного тетрагидрофурана, через который пропускают ацетилен. Е раствору ацетиленмагнийбромида з щрбавлянт 3 г 3,3-этилендиоксиЫ: метило;андростан-она и перемешивают 23 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом разлагают избыточный реагент насыщенным 46 раствором хлористого аммония, потом разбавляют эфиром и прожварт водой. После высущивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 2,65 г 17 сб-ртинил- фф 3,3-этилендиоксисс.-метилос.-андростан-ела в виде сырого продукта.1,4 г 17 сФэтинил-З,З-этилендиоксисС-метилоС-андростан- -ола в 70 мл метанола гидрируют в присутствии 200 мг 5%-ного палладия на угле до поглощения двух эквивалентов водорода. Затем катализатор отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Получают 1,4 г 17 Ы=этил-З, 3-этилендиоксиогметилог андростан- ола в виде масла.1,4 г 17 оС-этил-З,З-этилендиокси- -1 сС-метилоС-андростанР -ола используют как в примере 2 для расщепления кеталя и обрабатывают так же, как в примере 2. После хроматографирования на силикагеле и пере- кристаллизации из диизопропилового эфира получают 1,1 г 17 ог.-этил- -оксио -метилог-андростан-она с т.пл, 151,5-152,5 С.П р и м е р б. 5,0 г 17 Р-оксиогметилосн-пропилЫ,-андростан-она в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана вместе с 5,0 г три-трет-, -бутоксиалюмогидрида лития перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. После хроматографирования на силикагеле и смотря по обстоятельствам, пере- кристаллизацией из диизопропилового ,эФира получают 860 мп 1 оС-метил 17 сн-пропилоандростанЭ- диола с т. пл. 117-118 С и 3,3 г 3 об-изомера с т.пл. 143-144 С,П р и м е р 7. 1,5 г 17 р-окси оЕ-метилоС-н-пропилс 1 -андростан-она в 6 мп пиридина вместе с 3 мл ацетангидрида после добавки 75 мг 4-диметиламинопиридина оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной водой и перекристаллизации из гексана получают 1,3 г 17 Ъ -ацетоксис-метило-н-пропилсС-андростан-она с т.пл.128-129 С.П р и м е р 8. 1,0 г 171 З -ацетоксио.-метилоС -и-пропило. - андростан-она вводят во взаимодействие с три-трет,-бутоксиалюмогидридом лития и обрабатывают как в примере б. После хроматографирования на силикагеле получают 650 мг 17 Я - -ацетоксиог-метило -н-пропил- -5 -андростанф-ола в виде масла.П р и м е р 9. 250 мг 17-ацетоксио.-метилог.-н-пропилог.- андростан-ола в 1 мгг пиридина вместе с 0,5 мл масляного ангидрида отстаивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, многократно промывают водой,10 1,92 г 3, 3-этилендиоксиД -метило 1.-(1-метил-пропенил)-5 х.-андро- "5 стан-ола в 19,2 мп меганола и вместе с 1,92 мл 8-ной серной кислоты перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтраль ной реакции, высушивают и выпаривают, Остаток хроматографируют на силикагеле и после перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 780 мп 17)э -оксиа(.-метил(1-метил высушивают и выпаривают. Остатокхроматографируют на силикагеле. Получают 270 мг 17-ацетокси -бути .рилоксио-метила.-н-пропил(-андростана в виде масла.П р и м е р 10. 400 мг 17/Ъ-ацетоксиЫ-метилс -н-пропилЫ. --андростан-З,-ола в 2,8 мп абсолютного дихлорметана и 1,8 мп диметилацеталя Формальдегида смешивают сосмесью 600 мг кизельгура Ф 20 и300 мг пятиокиси Фосфора и переме шивают 45 мин при комнатной температуре. Отсасывают от нерастворимыхчастей и промывают дихлорметаном,который содержит 3-5 триэтиламина, 15Полученный после выпаривания сыройпродукт хроматографируют на силикагеле. Получают 280 мг 17-ацетокси/Ь-метоксиметилс(,-н-пропилс( -андростана.20Элементный анализ:Вычислено,:Н 10,99;О 10,46;С 78,55:Найдено,:Н 11,21;О 10,15 С 78,38.П р и м е р 11. 400 мг 17 р-окси 1 -метил.-н-пропило -андростан 5-3-она в 1,6 мп пиридина и 0,8 мпангидрида энантовой кислоты йридобавке 40 мг 4-диметиламинопиридинаперемешивают 42 ч при комнатнойтемпературе, Разбавляют эфиром, прожвают водой, высушивают и выпариваютОстаток хроматографируют на силикагеле. Получают 370 мг 17 3 -гептаноилоксис(.-метил.-н-". Ропило(. --андростан-она в виде масла.П р и м е р 12. 7,0 г 3,3-этилендиоксиЫ;метилс.-андростан-она в 70 мл тетрагидрофурана сме.шивают с 2,8 г магниевых стружек, затем медленно прикапывают 14,35 мпбромистого кротила в 15 мп тетрагидрофурана и после этого дополнительно перемешивают в течение 45 минпри комнатной температуре. Избыточное количество реагента разлагаютпри охлаждении льдом с помощью раствора хлористого аммония, затем реакционный раствор разбавляют эфиром,промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют насиликагеле и получают 1,95 г 3,3- 50этилендиокси4 -метила(-(1-метил-пропенил) -5 с андростан)Ъ-олав виде сырого продукта,-2-пропенил)-ЗфС-андростан-она ст.пл, 148,5-150 С,770 мг 17 /-оксисС -метила, -(1-метил-пропенил)-53.-андростан-она в 5 мп тетрагидрофурана и15 мл метанола в присутствии 150 мг10-ного палладия .на угле гидрируютдо поглощения эквивалента водорода.Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остатокхроматографируют на силикагеле. Послеперекристаллизации из диизопропилового эфира получают 440 мг 17 )ъ-окси 1 о.-метилоС-(1-метил-н-пропил)-5 аС,ндростан-З-она с т.пл. 172,5173,5 фС.Элементный анализ:Вычислено,:С 76,87,Н 10,84,О 12,20Найдено,:С 76,79;Н 10,62,0. 12,47.П р и м е р 13. 700 мг 1 о-метилС-н-пропило-андростан-Эс.17) -диола (получен согласно примеру б, т.пл. 143-144 С,), 2,8 мп пиридина и 1,4 мп уксусного ангидридаотстаивают в течение 22 ч при комнатной.температуре. После осажденияледяной водой полученный сырой продукт хроматографируют на силикагелеи получают 760 мг ЗаЬацетоксиКметилс н-пропилс-андростанЬ -ола в виде масла.П р и м е р 14. 1,5 г 1 о-метил-,-диола в б мп триэтиламина и 1,5 мгуксусного ангидрида вместе с 50 мг4-диметиламинопиридина отстаиваютв течение б сут при комнатной температуре. После осаждения ледяной водойполученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получают 1,08 г34 17 -диацетоксисЬ-метила-и-пропилс.-андрост,".на с т. пл. 8699 ОС.П р и м е р 15. 1 г 3,3-этилендиоксиЫ метилЗ.-(2-пропенил)5 с;андростан/Ь -ола (получен согласно примеру 1) в 10 мп метанола(вместе с 1 мп 8-ной серной кислоты перемешивают 15 мин при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 12. После перекристаллизации из диизопропиловогоэфира получают 710 мг 17-окси-метилоС- (2-пропенигд -5 4.-ан-дростан-она с т.пл. 115-116 С.фоРмула изобретения1. Способ получения 17 с.-алкилстероидов общей Формулы ОВ 1 И2акаэ 8552/51 Тираж 388ВНИИПИ Государственного комитет по делам изобретений и открыти113035, Москва, Ж, Раушская на ПодписноеСССР д. 4/5 лиал ППП фПатент", г, Ужгород, ул, Проектн где В - атом водорода, ацильная64-6-группа;й - алкильная 6 е -Са-группа;Х - атом кислорода или группа/ц (ц гдей 9 - атом дорода, ацнальнаяСа. С 4"дууппа, или метильная группа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 17-кетостероид общей формулы0 где- защитная этилендиоксигруппа вводят во взаимодействие с вводящим. остаток т металлоорганическим соединением, отщепляют защитную группув 3-положении и в зависимости от желаемого значения К и Х в целомпродукте 17-оксигруппу этерифици 5 руют до получения сложноэфирной группы до или после отщепления защитнойгруппы в З-положении, 3-кетогруппувосстанавливают, после чего свободные гидроксильные группы в 3-поло 10 женин этерифицируют с получением простых или сложных эфиров и целевые продукты выделяют,Источники информациипринятые во внимание при экспертизе15 1, Патент фРГ Р 1152100,кл, 12 О 25/02, опублик. 1974.2. Физер Л. и физер М. Реагентыдля органического синтеза. М.,"Мнр",т. 1, с. 236-237, 1970.