421192

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 1 п 42392 Союз Советских Социалистицеских Республик(61) Зависимый от патента 2) Заявлено 23,10.70 (21) 1486451,1724134 /23-4 51) Ч Кч 070 2912 2) Приоритет 04.11.69 (31) 88513/63) Япония судврсттвенный комитетсвета Министров СССРво делам изаоретенийи открытий,74, Бюллетень М Опубликован а опубликования описания 11.12.7 Авторыизобретения ИностранцыНакао, Кикуо СасадСигенари Катаяма(Япония)ностранная фирмао Кемикал Компан(71) Заявитель Сумит СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ фЕНИЛБУТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Предлагается способ получения новых производных фенилбутанола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Использование известной в органической химии реакции восстановления группы С =О с помощью комплексного гидр ида металла дало возможность получить новые производные фенилбутанола общей формулы где К 4 и К, каждыйлоген С 1 - С 4-алкил,фторметил или группу- водород или СКз каждый означ алкил плп С 1 - Сводород, галоген, С ил или трцфтормей.об заключается в идное пропзводно де А означает вязь;К - атом вод руппа; одинарную ода или С ли двоиную С 4-алкильная 1Х алкокс их соле Снос пионамтолько в том рную связь и и гидроксилом лкоксигруппой рода или пипе фурил, тиен мин, незамещ ная группа обслучае,является огда ато- лкиом, что бензоплпро общей формулыРо ридин,ил, С, -енная ищей фо С 4 ал и за- мулы К 2 присутствует А означает одина мом водорода ил лом или С, - С 4-а йз - атом водо лидин, морфолин киламин, бензила мещенная фенильгде А, Кь й, К, и Х имеют указанные значения, подвергают реакции с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами,Алкильные группы означают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил; алкоксигруппы - метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси или трет-бутокси, В качестве галогенов можно перечислить фтор, хлор, бром и йод, алкиламиногрупп - метиламино, этиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино и им подобные,Восстановление выполняют в подходящем органическом растворителе, используя различные восстанавливающие агенты, В качестве примера подходящих восстанавливающих агентов можно назвать комплексные соединения гидридов металлов, особенно предпочтителен литийалюминий гидр ид, диборан или боргидрид натрия - галогенирова нное металлическое соединение.Восстанавливающие агенты можно применять в стехиометрических количествах или больших, целевые фенилбутанольные производные получают обычно с высокими выходами, Реакцию проводят при температуре от 0 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 0 - 100 С. Если в качестве восстанавливающего агента используют комплексное соединение гидрида металла, можно применять следующие растворители - диэтиловый эфир, ди-и-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, метилаль, М-этилморфолин, диэтиленгликоль-диметиловый эфир, этиленгликоль-диметиловый эфир,После завершения реакции избыток восстанавливающего агента и образовавшееся комплексное соединение его разлагают добавлением воды, спирта, этилацетата или им подобных, после чего целевое фенилбутанольное производное может быть выделено или, если это необходимо, далее очищено перекристаллизацией. При необходимости продукт может быть превращен в его кислую аддитивную соль путем обработки минеральной или органической кислотой, Эта соль может быть образована, например, соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, тиоциановой, уксусной, пропионовоп, щавелевой, лимонной, малеиновой, винной, фумаровой, яблочной, сукциновой (янтарной), гликолевой, бензойной, циннамовой (коричной) п-аминосалициловой, салициловой, метансульфокислотой, аскорбиновой кислотой. П р и м е р 1. 2,2 г литийалюминий-гидрида суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана и нагревают до 60 С. Раствор 5,0 г 1-(Р-гг-фторбензоилпропионил) пиперидина в 10 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к указанной суспензии и нагревают с обратным холодильником в течение б час при псремешивании. 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 К реакционной смеси, охлаждающейся на льду, постепенно добавляют 20 мл воды и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 1/3 первоначального объема и экстрагируют 100 мл эфира. Эфирный раствор промывают водой и сушат над безводным карбонатом калия, затем в него вводят газообразный хлористый водород. Образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола/эфира. Получают 4,1 г 1-(и-фторфенил) -4-пиперидино- бутаол-хлоргидрата в виде белого кристаллического порошка, плавящегося при 158 - 159 С,П р и м е р 2. К смеси 2,0 г литийалюминийгидрида и 50 мл тетрагидрофурана постепенно добавля 1 от раствор 5,0 г 1-р-(-фторбензоил)пропионил 1 - 4-(гг-хлорфенил)-4-оксипиперидина в 40 мл тетрагидрофурана, Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и при 60 - 65 С в течение 4 час. Затем 15 мл холодной воды добавляют по каплям к реакционной смеси, после чего смесь хранят в ледяной бане при температуре ниже - 20 С. Осадок отфильтровывают и тетрагидрофуран удаляют из фильтрата дистилляцией под пониженным давлением, Осадок сохраняют охлажденным в течение 2 час и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают 1-(г-фторфенил)-4- 4-(и-хлорфенил) -4-оксипиперидино 1 - 1-бутанол, т. пл. 128 - 130 С.П р и м е р 3. К смеси 2,0 г литийалюминийгидрида и 180 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 4,6 г 1-1-(ра-фторбензоилпропионил) - 4 - пиперидил 1-2- оксобензимидазолина по частям в течение примерно 10 мин, Смесь далее перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, затем постепенно нагревают до 60 С в течение 1 час, перемешивают дополнительно в течение 4 час при 60 - 65 С, затем охлаждают на льду. К реакционной массе осторожно добавляют 20 мл холодной воды и образовавшийся осадок отфильтровывают. В фильтрат вводят 6 мл уксусной кислоты и тетрагидрофуран удаляют дистилляцией при пониженном давлении, Осадок слегка подщелачивают, добавляя 14% водного аммиака, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из толуола, получая в виде белого кристаллического порошка 1- (и-фторфенил) -4- 4- (2-оксо-бензимидазолинил) пиперидино -1-бутанол, т. пл.160 в 1 С.П р и м е р 4. К суспензии 2,2 г литийалюминийгидрида в 40 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 5,0 г 1-(р-гг-фторбензоилпропионил) - 4-фенил,2,3,6-тетрагидропиридина в 60 мл тетрагидрофурана в течение приблизительно 30 мин, в продолжение которых наблюдается медленное выделение тепла. После завершения прикапывания смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение б час, СмесьРедактор О. Кузнецова Заказ 3599/5 Изд, М 733 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 30 мл воды и 70 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к реакционной массе при охлаждении ниже 20 С, Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Осадок охлаждают в течение 2 час и отвержденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из водного этанола. Г 1 олучают 4,0 г 1-(и-фторфенил)-4-(4-фенил,2, З,б-тетрагидро-пиридил)-1-бутанола, т. пл.116 - 117 С. Это вещество обрабатывают метанольным хлористым водородом для получения хлоргидрата, т. пл. 178 в 1 С,1. Способ получения производных фенилбутанола общей формулы где А представляет собой одинарную или двойную связь;К 1 - атом водорода или С 1 - С 4-алкильная группа;К, присутствует только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь и является атомом водорода или гидроксилом, С 1 - С 4-алкилом или С 1 - С 4-алкоксигруппой;Кз - атом водорода или пиперидин, пирро- лидин, морфолин, фурил, тиенил, С 1 - С 4-алкиламин, бензиламин, незамещенная или замещенная фенильная группа общей формулы где К 4 и Кз - водород, галоген, С 1 - Сф-алкил, алкоксил, трифторметил или группа общей формулы 10где Ка водород или С 1 - С 4-алкил;К 7 и Кз - водород. галоген, С 1 - С 4-алкилили С 1 - С 4-алкоксил;Х представляет собой водород, галоген, 15 С 1 - С 4-алкил, С 1 - С 4-алкоксил или трифторметильную группу;или их солей, отличающиися тем, чтобензоилпропионамидное производное общейформулы20 25где А, Кь Кг, Кз и Х имеют указанные значения,подвергают реакции с восстанавливающим агентом с последующим выделением це 30 левого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что восстанавливающим агентом является литийалюминийгидрид, диборан или боргидрид35 натрия - галоидированное металлическое соединение,3, Способ по п, 1, отличающийся тем,что реакцию проводят в среде органическогорастворителя.40 4, Способ по п. 1, отличающийся тем,что реакцию осуществляют при 0 - 100 С,