Способ получения диметилового эфира 1, 4-дигидро-2, 6-диметил 4-2-нитрофенил-пиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

С 1 СЗ ССВЕ ГСКИХОЦИАЛИСТИЧ СКИХ РЕСПУБЛИК ОТК" ВГИДУ Е -ГТ Г 11 О "зи -3 5-ви Г 1 1г . С К 1,21) 4611 3641 1 П 4(72) Пан Бенко, Дан 1 иель Бож.1 дваи Дьердь Кованли Дьгола.".1;Диннье ПеГео .эмпе тва ПЗалдвари, ва г, у"рдь а 1 ьа,"Ш и м О и ли, К ел ь м а 1- Н агг, ь Я " э .бвт Кив 1 ш, Эва Юдит Г 1 ть, Ат -сОоидь 11ерГен, и Н 1)61 Патент ГА + 348"=47кл, 260 295 5, 1969Г:.а 1 ент ВНР йг 192546кл С 0; Г 1 2119". 1939 1 карооновои к 11:,:"Е.фс;У(,л,.зфи;.1 .:-а ние в качеств меицинедукт,д,1 метил-,иве лекарс.вен- С,ь,;ВОСТ ;Зоил овы и, ф,3- Н И Т О О ф Е Н 11 Л) ноГО препаратаЬОЕТЕНИЯ: ПОО 1 4-ди Гидро.6 СГ В.рва,1.; В СОЕдв чвта НО а КООСЬ 1, ВВ ВлТСЯ Зт1 и В.гХ -1.; ТОВ"1 гВОГО ЗРИН 2-нитрофеой к слот димети метил 1 4 дЛ -и 1, нифе к арбо СНОО(-СООС. ОСУДАРСТВЕНг 1 КО ИЗОБРЕТЕНИЯг г 1ПРИ ГКНТ СССР 54) СПОСОБ ПС ГО 3 Ю И Р А 1,4-. (2-Н ИТ РОЗ Е Н И БОНОБОгг КИС (57) Использоеа с к усовер; Олучвг;ис и идроо-диридин5-диипич формулыбензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с метиловым эфиром3-аминокротоновой кислоты, Выход нифедипина составляет 84,4 о .Недостатком известного способа яьляется большая продолжительность процесса(52 ч), а также то, что дорогостоящий метиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты составляет половину эфирной компонентыреакции, 10Целью изобретения является повышение эффективности процесса за счет сокращения времени реакции и использованияменьших количеств метилового эфира 3 аминокротоновой кислоты, 15Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1, Ксуспензии 315,3 г(1 моль)1-метокси-(2 н итрофен ил)-К-(2-нитрофенил)-метиленметанамина в 1 л метанола добавляют при перемешивании вначале 348,3 г(3 моль) метилацетоацетата, а затем 115,1 (1моль) метил-аминокротоната. Реакционную смесь кипятят 36 ч и затем охлаждают,Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, отсасывают досуха, растворяютпри нагревании в уксусной кислоте и высаживают водой, Выпадающий осадск отфильтровывают, промывают метанолом ивысушивают, В результате получают 572 г 30нифеди пина. В ы ход 82, б о , т, пл. 172-174" СПолученный продукт растворяют в хло.роформе, На проявленной в содержащейдиизопропиловый эфир бане тонкослойнсйхроматограмме (высокопроизводительная 35тон кослойная хроматография; пластин ьдля тонкослойной хроматографии с покрытием из силикагеля 60) не было пятен, ствечающих примесям,Исходное вещество получали следующим образом,151,1 г (1 моль) 2-нитробензальдегидарастворяли в 250 мл метанола, после чего краствору при перемешивании добавляли 80 г(1,04 моль) ацетата аммония Реакционную 45смесь перемешивали вначале 15 мин при40 С, а затем 7 ч при комнатной температуре, После охлаждения выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промываливодой и высушивали, В результате получали 50154,5 г 1-метокси-(2-нитрофенил)-М-(2 нитрофенил)-метиленметанамина. Выход98 о , т.пл, 117-118 С,П р и м е р 2, 31,5 г (0,1 моль) 1-меток.си-(2-нитрофенил)-М-(2-нитрофенил)-ме 55тиленметанамина суспендируют в 100 млметанола, К приготовленной суспензии добавляют при перемешивании 46.45 г (0,4моль) метилацетоацетата, а затем по каплямсодержащий эквивалентное количество амлгиака гидроксид аммония, Реакционную смесь кипятят 14 ч, после чего охлаждают, Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом и водой и высушивают, В результате получают 49,2 г нифедипина. Выход 71;4 Т,пл, 170-172 С,П р и м е р 3, К смеси 31,5 г (0,1 моль) 1-метокси-(2-н итрофенил)-М-(2-нитрофенил)-метиленметанамина и 68 мл метанола добавляют при перемешивании 46,45 г (0,4 моль) метилацетоацетата, а затем по каплям метанольный продукт аммиака, содержащий 1.7 г (0,1 мс;ь) аммиака. Реакционную смесь кипятят 36 ч и затем охлаждают. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, отсасывауот досуха растворяют при наревании в уксусной кислоте, высаживают водой и высушивают В результате получают 51,2 г нифедипина, Выход 740 Т, пл 171-173 С,П ри ме р 4 Ксуспензии 433 4 г(1 моль) 1-(2-н итрофен ил)-М Ы -бис-(2-н итрофе н ил, -метиленметандиамина и 1,5 л метансла добавляют при паремешивании 580,6 г (5 молей) метилацетоацетата и 115,1 г (1 моль) метил-аминокротоната. Реакционную сл 12 сь кипя гят 46 ч послс че-О охлаждают, Вь падающий в осадок продукт отфильтровывают, отсасывау т досуха растворяют г ри нагревани. в уксусно. кислоте и высаживаю вэдои Выпадаощ 4 й в осадок Про дукт отфильтровывают ., высушивают, В разул ь Гате по.: знают 8О,- нифедипина, Вы - ход 78,5",4. Т.пл 173-174 С.Исходное ве ество по учали следуюшим ооразом.К 500 мл изопроганола добавляли при перемешивании вначале 51,1 г (1 моль) 2- нитробензальдегида, а затем 80 г (0,14 моль) ацетата аммония Реакционную смесь перемешивали вначале 15 мин при 40 С, а затем 7 ч при комнатной темпеоатуре. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали В результате получали 141,6 г 1(2-нитрофенил)-МЛ- бис-(2-нитрофен ил)-меилен л ета нди ам и н а, Выход 98), т.пл 124-127"С К раствору 15,1 г (0,1 моль) 2-нитробензальдегида в 40 мл метанола добавляли по каплям при пэремешивании раствор гидроксида аммония с содержанием аммиака 1.7 г (0,1 моль), Раствор перемешивали 25 ч при комнатной температуре, после чего о 1 фильтровывали выпадающий в осадок продукт, промывали его метанолом и высушивали, В резугьтате получали 13 3 г 1-(2 -нитрофенил)-М. М-бис-(2-нитрофенил)-метилендиами на, В ы ход 92;Ь Т пл, 123-126 С,1766254 ССОСНСЧ 0 отлича повышЕния динение об щ и и с я тем, чо, с целью ффективности процесса, соей формулы 1 80 = 3 Я = 1-1.етилаце в случае, когда ивзаимодействию20 Формулы 11СН -СОпри их молярномгревании до кипе25 когдэ и = 1, К - ГО одвергают Оацетатом соот шении 1;5 при на таноле, а в сл,чае ормулы ия ем ппа ф получали следую- О. ВО/ Я моль 2-нитробенл нола добавляли по 30Н "нии метанольный подвергают взаимод ржанием аммиака ацетатом формулы 11 ную смесь переме-аминокротоновой тной температуре,Выпадающий при 35 МН 2 отфильтровывали, СН= С=С высушивали, В ретримера 2-нитро- о од 75,3%. Т пл.4 К раствору 15,1 г(0 1 зальдегида в 40 мл мета каплям при перемешив раствор аммиака с соде 1,7 г(0,1 моль). Реакцион шивали 20 ч при комна после чего охлаждали, этом в осадок продукт промывали метанолом и зультате получали 11,3 г бензальдимина. В ых 1 17-1 19 С,аце;оф 1 9 О Уп/ еистеио с метили с метиловым э кислоть формуль К - С СОБАК, тношени, 11 а: 1:5,1 при нагрева 1:1 Ч = нии дс П РИ МОЛЯ ОНОМ СО 1:3;1, или 111 б:111:Ч = 0 кипения в метаноле 2, Способ по п тем, что использую нокоотоновой кис ученный 1 п зтц и 5 водного или метано ка,,Отли т метило оты фор метил ЛЬНОГО Рчающ вый эфи мулыацетоацеаствооа иисус р амиПОЛ тата и аммха ом, данный способ позвоемя процесса до 25-36 ч, а ь количество метилоеого отоновой кислоты в эфирТаким абра т сократить в ,ке уменьши эфира 3-амин НОЙ КОМПОНЕН Составитель И Техред М,Морг очароватал Корректор Редактор З,Ходако кова Заказ 3 1 Тираж ПодпиСновПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 оизводственно-издательский комбинат "Паент", г Ужгород, ул.Гагарина, 1 Р П р и м е р 5, К суспензии 43,3 г(0,1 моль) 1-(2-нитрофенил)-М,М-бис-(2 нитрофенил)-метилендиамина в 140 мл метанола добавляют при перемешивании 69,7 г (0,6 моль) метилацетоацетата и 8,7 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивают 42 ч при 45 С, после чеГО ОхлджДают, ВыпаДающий В Осадок продукт отфильтровывают, растворяют при нагревании в уксусной кислоте, промывают водой и высушивают, В результате получают 79 г нифедипина, Выход 76%, Т.пл, 172-173 С.П р и м е р 6, 9 г (0,02 моль) тримера 2-нитробензальдегидимина и 14 г (0,12 моль) метилацетоацетата растворяют в 25 мл метанола, Реакционную смесь кипятят 25 ч, после чего охлаждают, Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, растворяют при нагревании в уксусной кислоте, высаживают водой. раствор охлаждают, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой и высушивают, В результате получают 12,4 г нифедипина, Выход 60%, Т пл,170-173 С.Исходное веществощим образом,СОормула изобоетения1, Способ получения димет,.лового -фира 1,4-дигидро,6-диметил-(2-нитрофснил)-пиридин,5 -диказбоновой кислоты 5 формулы 1