Способ получения цвиттерионных соединений

(51) 471/О ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯМПРИ ГКНТ СССР ИЗОБРЕТЕН 21) 62) 22) 3965563/23-043793145/23-0416.10,8520.09,843243/8320.09.83НП циклическк полученформулы(нйАндраш Машшмер, Шандор Батори,ь Хайош, Пал Бенко, Ласло ПалЛуиза Петец, Каталин Грашшерке Сирт (НП)547.872.07 (088.8)Заявка ФРГ3129386,07 Р 471/04, онубликСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦВИТТЕРИОННЫХНЕНИЙ(72) Дьерд лош, и Ени (53) (56) где РЬ - фенилрадикал, которые обладают антидеп и антиаритмической актив изобретения - разработка лучения новых более акти нений. Получают их иэ ра нил-аз-триазино(1,6-а)хин этаноле и водного раство ческого основания (БаОН) Т.пл. 137-138 С. 6 табл. ессивпойостью. Цель способа поных соедитвора 4-фе 1981. кле олиния ва неорганиВыход 91%.(57) обретение относится к гетеро-аз-триазино-(6, 1-а) иэохинолиумброк способ нных сое П р и м е р 1. Получение -4-окси-аз-триазино(1,6-а)хин -11-иум-(4 Н)-ида.К раствору 3,6 г (0,01 моль) перхлората 4-фенил-аз-триазино(1,6-а) - хинолиния в этаноле добавляют 11 мл 4%-ного водного раствора гидроокиси натрия.Получают 2,5 г целевого соединения (выход 91%), т.пл. 137-138 С.П р и м е р 2. Определение острой токсичности в опытах на мышах,Опыты проводили на самцах и самках белых мышей весом 18-22 г вида 4-фенилолинО 0 Ыгде РЬобладаю ил дд й и ан щих антидепрессивнской активностью.изобретения - полуводного аз-триази итмич ение но го прои дающего шей ток структу а, облаю и мень стныйхлорфенил большеи активност ичностью, чем изв ный аналог - 1-( Изобретение относитсполучения новых цвиттер некий формулы соединениям, в частности цвиттерионных соединений153713 Таблица 2 Терапевтический индекс Таблица 3 ЕД, мг/кг Соединение 4060Около 140 ПредлагаемоеСравнительноеАмитриптилин Таблица 1 Крысы Соединение ЕД поу мг/кг ЕД , Терапевмг/кг тическийиндекс 50 Предлагаемое 1,0 Сравнительное 32 100 10,6188 5,6 СИ.Р. После орального введения активного вещества за животными наблюдали в течение 7 дней. Каждая группа состояла наполовину из самцов и наполовину из самок. Животных держали в5 пластиковых коробках (39 х 12 х 12 см) на древесных спинках при комнатной температуре. Животные получали стандартный корм и водопроводную воду в достаточном количестве. Токсичность рассчитывали по методу ЬсЫЫе 1 с 1- ,М 1 сохоп.Испытуемые соединения вводили в виде суспензий, приготовленных на 0,5 Е-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы.Предлагаемые. соединения имеют50= 50 мг/кг р, с.для сравнительного соединения - 1-(4-хлорфенил)- 20 -аз-триазино (6 1-а) изохинолиумбромида 1 Л) п 0 = 600 мг/кг р.с,Определение в опытах на мышах и крысах при оральном введении тетрабеназиниптозионого антагонизма.Испытуемое соединение вводили животным орально, Каждая группа подопытных животных состояла из 10 мышей, Через 30 мин животным вводили внутрибрюшинно 50 мг/кг тетрабеназииа и определяли в каждой группе количество животных с птозом (с закрытыми веками).Оценку полученных результатов проводили следующим образом.Рассчитывали на основании всех из мерений среднюю величину птоза и выражали отклонение (7) от среднего значения, полученного в контрольномопыте (торможение).Полученные результаты приведенив табл. 1. Антагонистическое действие при55 птозе, вызываемом резерпином, определяемое на мышах при оральном введении. Подопытным животным (по 10 мьппей в каждой группе) подкожно вводили б мг/кг резерпина, Через 60 мин после этого животным орально вводили испытуемое соединение. Через 60 и 120 мин определяли количество животных с птозом,Полученные результаты представлены в табл. 2. Соединение Ед мг/кг50 Предлагаемое 50 20 Сравнительное Более 120 Менее 5,0 Амитриптилин 65,0 3,45 Антагонистическое действие при птозе, вызываемом резерпином (на крысах) . Крысам (по 10 животных в каждойгруппе) вводили подкожно резерпин вколичестве 2,5 мг/кг. Через 60 миним вводили испытуемое соединение ичерез каждый 1 ч вплоть до прекраще"ния действия определяли количествоживотных с птозомеПолученные данные сведены втабл. 3. Потенцирование иохимбиновой токсичности (на мышах). Опыты проводили по методу Яцпйоп. Животным (по 10 мышей в каждой группе) вводили испытуемое соединение. Через 1 ч животным каждой группы вводили внутрибрюшинно близкую к смертельной дозе иохимбина в количестве 20 мл/кг. Через 1 и 24 ч определяли количество погибших животных.Полученные результаты приведены в табл. 4.5 1537137 Таблица 4 6Таблица 6 ЕД мг/кг Терапевтический ин- декс Соединение Предлагаемое . 15Амитриптилин 12,5 66,718 50 20 Предлагаемое О Формула изобретения Таблица 5 Способ получения цвиттерионных соединений формулы Торможение,7. 0 НО ЙДоза, мг/кг Соединение СНИЖ Предлаг аемоЛидо каин,4 где РЬ - фен о т л и ч а единение общО р адик щий форму йств ем, что со 45 й кислоты, с водным основания. де А - анион минераль одвергают взаимодейств аствором неорганическо влены Составитель Г.Конноваая Техред Л,Олийнык Корректор Б.Гирняк. Пчолин едакт каз 117 Тираж 3 ственного комитет 113035, Москва, Подпис рытиям прн ГКН 4/5 НИИПИ по изобретениям и отЖ, Раушская наб.,суд Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,30 Соединение ЕД Терапевтический индекс 5 Антиаритмическое действие (на крысах).Опыты проводили по модифицированному методу Магшо с сотр. Животным15 под наркозом (зтилуретан, внутрибрюшинно, 1,2 г/кг) вводили внутривенно эконитин в количестве 75 мкг/кг. Изменения ЭКГ регистрировали в течение 5 мин после введения аонитина по стандартной методике и оценивали по 6-бальной (от О до 5) шкале. Предварительно (за 2 мин внутривенно или за 1 ч орально) животным вводили испытуемое соединение.Полученные результаты приведены в табл. 5Антитреморинное де ие (на мышах).Подопытным животным вводили внутрибрюшинно треморин в количестве 20 мг/кг и через 45 мин определяли вызываемое им характерное дрожание. Предварительно, за 1 ч до введения треморнна животным орально вводили испытуемое соединение.Полученные результаты предста в табл. 6Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой антидепрессивной и антиаритмической активностью. По своей активности оно в несколько раз превосходит известный структурный аналог,Дневная доза соединений общей формулы (1) зависит от различных факторов и может варьироваться в широких пределах. В среднем оральная доза находится обычно в пределах 5-150 мг, В крайних случаях она может быть увеличена до 300 мг. Паревтеральная доза обычно находится в пределах 5-50 мг.