Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей

.СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 3/06 Р ОСУДАРСТВ О ДЕЛАМ И АН РЕТЕНИ ПАТЕН Вг - Са-С и их солей, я тем, что дное обшей Ф прямой ц а ю щ и енольное(США 1 где В иподвергаюгенгидри 74, 4.11.70, 24, 349 юг - снсц О енсацией продукт гидрина с аминол нные значения, выделяют в свовиде соли. снсн,м Й КОМИТЕТ СССР ОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛТИОФЕНОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.(57)Способ получения алкилтиофенокпропаноламинов общей Формулы где В - водород или метил,В,( - С-Сц- алкил;(19) (П) С 07 С 149/42; С 0 А 61 К 31/13 В( имеют указанные значени т взаимодействию с эпигал ном обшей Формулыгде Х - галоген,с последующей конреакции эпигалогеобщей ФормулыНВгде Вг имеет укази целевой продуктбодном виде или вИзобретение относится к способу получения новых алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей общей Фор- мулы Я ОН 53 Кн г СНМПРни 0 в которой Н и Вимеют укаэанныезначения с эпигалогенгидрином общейформулы 45 в которой Х - галоген,с последующей конденсацией продуктареакции эпигалогенгидрина с аминомобщей формулы:50НБ - Вя1где В имеет указанные значения,целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли.Необходимые алкилтиофенолы формулы П получают путем взаимодействиядиазотированного аминофенола с алкилмеркаIтаном с образованием диазосульФида, который затем разлагают, получая соответствующий алкилтиофеиол. 60Взаимодействие фенолов формулы Пс эпигалогенгидринами формулы 111осуществляют в присутствии разбавленного водного раствора гидроксидащелочного металла, например гидрокси-д 5 где В - водород, метил,В Сд-Ч алкилВ - Сз,алкил с прямой цепьюи которые обладают биологической,активностью и улучшают периферичес-кое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы сосудов и подавляют образование тромбов,15Известен способ получения 1-(2-метилтиофенокси)-2-гидрокси-иэопропиламинопропанов или их солей путем взаимодействия соответствующих2-метилтиофенолов с эпихлоргидрином 20с последующей конденсацией с соответствующим амином, Процесс проводят.при нагревании 11.Цель изобретения - разработка наоснове известного метода способа получения новых соединений, обладающих биологической активностью, которые улучшают периферическое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы сосудов и подавляют образование 30тромбов.Поставленная цель достигается согласно способу, который заключаетсяво взаимодействии производного алкилтиофенола Формулы 35 да натрия, для нейтрализации кислойФенольной группы при 25-35 фС,Алкилтиофеноксипропаноламины улучшают периферическое кровообращение,расслабляют гладкие мышцы, кровеносных сосудов и подавляют образованиетромбов. Соединения, в основном.,непроявляют бетаадренергический блокирующий эффект, который подавляет периферическую сосудорасширяющую активность бета-адренергических эндогенных стимуляторов аминов. цляоценки активности соединений Формулы 1 применяют обычные методы фармакологических испытаний 1 п ч 1 о ихп ч 1 го. Например, пропускание жидкости через препарат задней конечности собаки (сосудорасширяющее действие) обработанную спазмогеномполоску аорты кролика (антиспазметическая активность), и подавлениеобразования тромбов, вызванного действием аденозин дифосфата и коллагена, в богатой тромбоцитами плазмечеловека.1 юКроме сосудорасширяющего, антиспазматического действия и способности подавлять образование тромбов,некоторые из соединений формулы 1подавляют липолиз (как показано намодели липолиза жирового слоя эпидидима крысы)и биосинтез холестерина,Соединения этого типа являются ценными гипохолестеринемическими средствамиП р и м е р 1. 1-С 4-(Иетилтио) --фенокси- октиламин-пропанол.Раствор 4-(метилтио) -Фенола (5,6 г0,04 моль) и гидроксида натрия (2,4 г,0,06 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином (7,4 г, 0,08 моль .Полученнук смесь перемешивают при30-35 ф в течение 24 ч, а затем экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформного экстракта водой исушки над. сульфатом магния отгоняющиеся вещества удалякт при пониженном давлении и получают эйихлоргидриновое производное 1- (4-метилтио) --фенокси,3-эпоксипропана, котороерастворяют в 30 мл этанола, обрабатывакт н-октиламином (7,5 г 0,06 мольи нагревают с обратным холодильниоком в течение 4 ч. В результате концентрирования реакционной смеси припониженном давлении приблизительно дополовины объема получают белое твердое вещество, которое собирают и кристаллизуют из этанола с получениемпри 21 В-ном выходе аналитически чистого 1- Г 4-(метилтио 1-Фенокси 3 - 3- октиламин) -2-пропанола, т.пл. 79580 5 (пров),НайденоЪ: С 66,30, Н 9,69;И 413; Б 9,56.Сф НД 4 . БВычисленоЪ: С 66,42, Н 9,60,Б 4,30; Б 9,65.Г р и м е р, 2. Хлористоводородная соль 1-Г 4-1-метилэтил)тио-фенокси - -З-октиламин-пропанола.а 1 4-(Изопропилтио-фенол. Раствор нитрита натрия (113,8 г, 1,65 моль в 210 мп воды добавлякт к перемешиваемому раствору й-аминофенола (163,7 г, 1,5 моль в 825 мл 4 н, раствора соляной кислоты при -5 С. После перемешивания в течение еще 2 ч при -5 фС раствор диазотированно го фенола добавляют в течение 45 мин к предварительно приготовленному .холодному (-5) раствору гидроксида натрия (270,6 г, 6,77 моль) и 2-пропантиола (126,4 г, 1,66 моль) в 15 525 мл воды, причем реакцию проводят в атмосфере азота, затем смесь нагревают до 27 С и выдерживают при этой . температуре в течение 16 ч, Затем смесь охлаждают до 0 С и подкисляют 570 мл 12 н, раствора соляной кислоты. Избыток 2-пропантиола удаляют ф путем пропускания в течение 2 ч газообразного азота через подкисленный раствор в перманганатный уловитель. Полученный раствор экстрагируют несколькими порциями дихлорметана и соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, содержащим активированный уголь, и Фильтруют. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остается масло, которое перегоняют и получают 81 г (выход 32) 4-(изоропилтио)-фенола, т.кип, 114-123 С.1,2 мм рт.ст.), 35в) Раствор 4-(изопропилтио)-фенола (6,6 г, 0,04 моль) и гидроксида натрия (2,6 г, 0,065 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином 7,4 г, 0,08 моль 1, Полученную смесь 40 сначала перемешивакт при 30-ЗУ С в течение 24 ч, затем экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформ- ного экстракта водой и сушки над сульфатом магния отгоняющиеся веще ства удаляют при пониженном давлении и получают промежуточный продукт эпихлоргидрин 1-(4-изопропилтиофенокси) -2, З-эпоксипропан, Промежуточный эпихлоргидрин растворяют в 30 мл этанола, обрабатывают И-октиламином (7,5 г, 0,06 моль ) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В результате концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении получают остаток который растворяют в этаноле и обрабатывают 6 мп 12 н. раствора соляной кислоты. В результате концентрирования подкисленного раствора припониженном давлении и кристаллизации оставшегося вещества из этанола получают аналитически чистый (выход 20) хлористоводородный 1- 4-(1- -метилэтил)-тио фенокси 1-3-октиламин-. 65-2-пропанол, т,пл. 171-173-186,5 С Пров.), двойная точка плавления.Найдено,: С 61,68; Н 9,29,Б 3,47; Я 8,15; СК 9,16С 2 р Н 302 8 НС 1Вычислено,Ъ: С 61,59, Н 9,30, Б 3,59; Б 8,22; С 1 9,09П р и м е р 3. Хлористоводород-, ный 1- 4- 11-метилэтил)-тио-фенокси- в -додециламин-пропанол.В результате взаимодействия эпихлоргидринового производного 4-(изопропилтио -фенола (15,7 г, 0,07 моль) с Н-додециламином (13,9 г, 0,075 моль в соответствии с методикой, описанной в примере 2 в, и кристаллизации, неочищенного продукта из метанола получают с 13-ным выходом аналитически чистый хлористоводородный 1- - С 4- 1-метилэтил)-тио-фенокси-З-до.-. дециламин-пропанол, т.пл. 13,5- 156,6-190,5 С (пров.), двойная точка плавления.Найдено,: С 64,38 Н 10,07; Б 2 д 97.С, К жОБНС 1Вычислено,: С 64,61; Н 9,94; и 3,14П р и м е р 4. 1-Г 2-метил- метилтио)-фенокси.1-3-октиламино-пропанол.Эпихлоргидриновое производное 2-метил-метилтио-Фенола (3,14 г 0,015 моль) взаимодействует с н-октиламином (1,93 г, 0,015 моль) в соответствии с методикой, описанной к примере 1. В результате концентрирования реакционной сьеси и кристаллизации остатка из смеси этилацетат-гексан получают с 19-ным выходом аналитически чистый 1-2- -етил-(метилтио)-Фенокси 1-3-октиламин-пропанол, т.пл. 59-60 С. (пров) .Найдено,%: С 66,80 Н 9,92;Б 3,81СЕ НЬЬ Б 025Вычислено, : С 67, 21 Н 9, 80 / Ю 4,13П р и м е р 5. Сравнение периферической сосудорасширякщей активности у анестезированной собаки.Нечистокровные собаки разного пола весом от,11-16 кг анестезированы пентобарбиталом (30 мг/кг), вводимым внутривенно. В левую плечевую вену вводят канклю, ценобарбитал вводят непрерывно в течение эксперимента со скоростью 5 мг/кг/ч. Делают трахеотомию, собакам вводят меха" ническим путем комнатный воздух со скоростью 18 ударов/мин и объемом 20 мл/кг. Блуждающие нервы перерезают с двух сторон посередине шейной области шеи. В правую плечевук вену и в артерию вставляют канкли для введения лекарств и регистрации кровяного давления при помощи датчика дав 1066459ления Стетхема соответственно. Все измерения записывают на динографа, Бекмана-Офнера. Брюшную аорту вскрывают путем надреза по средней линии, и вокруг аорты далеко от левой почечной артерии устанавливакт свободнук лигатуру. В правую (донор) и левую (реципиент бедренные артерии вставлякт канюли для последующего пропускания жидкости через заднюю конечность. Посленнутривенного введения гепарина 5 м/кгпв и галламинтриэтиодида (2 мг/кг) в правую бедренную артерию вставляют канюлю и вводят кончик катетера в брюшную аорту до уровня почечных артерий. 15 В левую бедренную артерию вставляют канюлю и пропускают жидкость через .заднюю конечность при помсщи насоса Гарварда, Предварительно сделанную вокруг аорты лигатуру последователь- .20 но зажимают с целью уменьшения парал. лельного кровообращения.Гепарин и галламинтриэтиодид вводят внутривенно со скоростью 2,5 и 1 мг/кг/ч соответственно. Давление пропускаемой жидкости 150 мм рт.ст, измеренное в точке, удаленной от насоса, устанавливают путем регулирования скорости насоса. Ток крови к конечности определяют объемно в конце эксперимента, Испытуемое вещество вводят со скоростью 0,1-1,0 мг/мин в течение б мин и определяют максимальное понижение давления. Для каждого испы" туемого вещества применяют от одного до трех животных.В, табл, 1 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, Принецены также данные для известных алкилтиофеноксипропаноламинов, наприО мер, 1-изопропиламин-2-(метилтио)- -Фенокси 1-2-пропанол (типренолол)Г 11, 1-изопропиламин- С 4-(метилтио) -Фенокси 1-2-пропанол С 2 3 которые обозначены ниже как испытуемые вещества 45 А и В соответственно, а также для папаверина, принятого в качестве этанола для сравнения.По сравнению с известными соеди нениями А и В все испытанные алкилтиофеноксипропаноламины проявляют значительно большее сосудорасширяющее действие, а именно при введении дозы 1,0 мг/мин они вызывают понижение давления на 59-99 мм рт.ст., тогда как известные соединения А и В при такой же дозе вызывают понижение давления на 27-29 мм рт.ст. По сравнению с известными А и В предла гаемые соединения при дозе 0,3 мг/мин 60 в 0,8-3,2 и 5-21 раз более активйы, Что касается соссудорасширяющей активности, все испытанные соединения представляют большой интерес в том отношении, что при скорости введения 65 1,0 мг/мин они вызывают уменьшениекровяного давления, значительно большее или приблизительно равное уменьшению давления, вызванному папаверином. В соответствии с результатами сравнения "бок о бок" испытуемого вещества 2 и известных алкилтиофеноксипропаноламинон А и В приодинаковых дозах 0,3 мг/мин испытуемое вещество 2 проявляет сосудорасширяющее действие приблизительно в3,2 и 21 раз большее, чем известныесоединения А и В. Это,показывает, чтоиспытуемое соединение 2 является. гораздо лучшим сосудорасширяющим средством, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В,П р и м е р б. Подавление образонания тромбов (антитромбогенная активность.Эксперимент основан на нефелометрическом методе, согласно которому,измеряют изменение мутности образца богатой тромбоцитами человеческоййлазмы, считая причиной такого изме-:нения образование тромбов в результате добавления аденозиндифосфатаАДФ или коллагена в качестве тромбогенных веществ. Увеличение прохождения света происходит при добавлении тромбогенных веществ к образцу богатой тромбоцитами плазме вследствие агглютинации тромбоцитов. Эффективность испытуемых соединенийопределяют по их способности предотвращать агглютинацию и сопутствующее ей увеличение прохождения света. Испытуемые вещества испытываютпри различных концентрациях, и покривой концентрация-изменения тромбогенной активности определяют концентрацию, вызывающую 50-ное уменьшение тромбогенной активности.В табл. 2 приведены результатыопытов, полученные для соединенийпредлагаемых и известных А и В, описанных в примере 5.1Вышеприведенные данные показывают,что все испытанные соединения значительно более активны с точки зренияподавления вызванного аденозиндифосФатом образования тромбов, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В,П р и м е р 7. Изолированная трахея морской свинки бета-адренергическая блокирующая активность,Трахеи, отрезанные от взрослыхморских свинок (вес тела более400 г), разрезают по спирали и подвешивают вертикально в 20 мл раствора, находящегося в видоизмененнойванне Тирода, при 37,5 С и непрерывно омываемого кислородом. Нижнийконец отрезка трахеи прикреплен кнеподвижному стеклянному стержнк,1а верхний - присоединен к изометри 1066459ческому датчику натяжения. Изменения спонтанного напряжения гладкой мышцы трахеи непрерывно регистрируют электронным самописцем. Адренергическую бета-рецепторную блокирующую активность определяют по способности испытуемого соединения подавлять реакцию изолированной ткани на действие адренергического бета-стимулятора иэопротеренола) при концентрации 0,1 мгк/мп раствора в ванне. Ткани О подвергактся действию раствора испытуемого вещества в течение, 15 мин до добавления к раствору изопротеренола. Бета-рецепторную блокирующую способность испытуемого вещест ва устанавливают по зависимости ответной реакции от концентрации, причем ответную реакцию выражают в процентах подавления реакции ткани, обработанной изопротеренолом. Значение 1 Сд -концентрацию испытуемого вещества, вызывающую 50-ное подавление действия релаксирующей дозыизопротеренола определяют методом интерполяции, Раствор. каждого испытуемого вещества добавляют к составу в ванне при постоянном объеме 0,2 мп/мп и для каждого отдельного отрезка ткани применяют только одну концентрацию испытуемого вещества. Способность испытуемого вещества по отношению к бета- адренергическому блокирующему веществу оценивают про, панолом в качестве стандартного этанола путем сравнения значений 1 Сщ,В табл. 3 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, обозначенных номерами опытов по сравнению с известными, упомянутыми выше как испытуемые соединения 4 О А и В соответственно (химические названия этих соединений приведеныв примере 5) .Данные табл. 3 показывают, что с точки зрения бета-адренергической 45 блокирующей активности имеется существенная разница между испытуемыми соединениями 1,2 и 4 и известными алкилтиофеноксипропаноламинами. Испытуемые вещества 1,2 и 4 не обладают бета-адренергической блокирующей способностью в отличие от известных алкилтиофеноксипропаноламинов А и В. Следовательно, при применении в вышеуказанных целях предлагаемое соединение не имеет побочных действий.П р и м е р 8. Изолированная грудная аорта кролика (антиспазматическая активность по отношению к спазмам, вызванным хлоридом калия) . 60Антиспазматическук активность оценивают путем определения действия испытуемого вещества на вызванное сокращение артериальной гладкой миацы следукщим образом. Для опыта бе-, 65 рут взрослых новозеландских белых кроликов-самцов, вес тела 2,5-4 кг. Грудную клетку вскрывают 1 нисходящую груднук аорту удаляют и помещают в раствор бикарбоната по Кребу. Наружную ткань удаляют и аорту разрезают по спирали вдоль всей длины. Иэ каждой грудной аорты получают четыре спиральных отрезка длиной приблизительно 2 см каждый в нерастянутом виде . Спиральный отрезок помещают в ванну объемом 10 мп, прикрепляют нижний конец к стеклянному стержню- держателю ткани, а верхний свободный конец присоединяют к датчику натяжения, который оказывает постоянное базисное натяжение величиной 3 г на ткань. Состав ванны, окружающий спиральный отрезок аорты, поддерживают при 37,5 С и постоянно сьывают газом, содержащим 95% кислорода и 5 углекислого газа. Активность гладкой ьышцы аорты записывают на электронном множественном самописце посредством связи с датчиком натяжения. После периода уста-. новления равновесия 60 мин) получакт кумулятивную кривую доз - ответная реакция на антагониста (например, хлорид .калия или норадрена-. лин ), и затем ткань промывают. Через 75.мин получают вторую кумулятивную кривую доза - реакция на антагониста и после этого проьывают ткань Через 60 мин добавляют к жидкости в ванне раствор испытуемого вещества и после 15-минутной выдержки ткани в этой ванне беэ промывания ткани получают третью и последнюю кривую реакции на антагониста, Объем всех добавляемых в ванну растворов составляет 0,1 мл водного раствора.В табл. 4 приведены результаты сравнения активности по отношению к параверину в :вйшеопнсанных опытах, в которых применен в качестве антагониста хлорид калия для алкилтиофеноксипропаноламинов, описанных в примере 7, и вышеуказанных известных соединений (химические названия приведены в примере 5 . Папа- верин - непосредственно действующее антиспаэматическое вещество, стан дартный эталон в данной отрасли.Активность антагонистов против спазм, вызванных хлоридом калия, указывает на неадренергическое непосредственно действующее антиспазматическое действие. В соответствии с этим результаты, приведенные в табл, 4 показывают, что большая часть испытанных предлагаемых соединений проявляет значительную анти- спазматическую активность по сравнению с известными соединениями. Кроме того, по отношению к вызванных хлоридом калия спазмам испытуеьые вещества 1 и 7 приблизительно в 1510 1066459 Т а б л и ц а 1Сосудорасширяющая активность - пропускание жидкостичерез заднюю конечность собаки Понижение давления, мм рт.ст.,при скорости введения мг/мине1,0 Испытуемоевещество В 0,3 Н-55 ф Номера испытуемых веществ соответствуют номерам примеровфф Сравнение фбок о бок" на одних и тех же животных 65 раз более активны как неадренергические антиспазматические вещества, чем соответствующие известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В.П р и м е р 9. Изолированная грудная аорта кролика антиспаэмати-а ческая активность по отношению к спазмам, вызванным иорадреналином) .Испытуемые вещества 1, 2 и 4 и известные соединения й и В, описанные в примере 8 испытывают на анти- альфа- адренергическую активность со- гласно методике примера 8, но с применением в качестве антагониста альФа-адренергического стимулятора норадреналина. Селективная активность 15 против вызванных норадреналииом спазмов служит показателем альфа-адре нергической блокирующей (антиспазма" тической 1 активности. Такое видоизме . нение методики антиспазматических 2 О испытаний позволяет установить, что все алкилтиофеноксицропаноламииы, в основном, не проявляют анти-альФаадренергической способности, и их активность равна 0,3 или менее по отношеник к активности Фентоламина. Вентоламин является альоша-адренергическим блокирующим веществом и стандартнымэтанолом в данной отрасВ то рем как известное соединение В в основном неактивно в качестве анти-альфа-адреиергического вещества, соединение й обладает большей активностью, чем соединения 1,2 и 4,а именно, их активность составляет 1-2 от активности фентоламина. Эксперимент показывает, что предлагаеьие соединения не являются анти-альфа-адренергическкми антиспаэматическими веществами в том смысле, что они обладают значительным пряьым расслабляющим действием на гладкие жпацы, которое не усложняется никаким значительным селективным альфа-адренергическим блокирукщим действием.П р и м е р 10. Дополнитальное биологическое испытание 1-Г 4- 1-метил-этил - тио-фенокси-октиламино- -2-пропанола.Сосудорасширяющая активность соединения, описанного в примере 2, оценена дополнительно посредством различных фармакологических испытаний. Так, крысы с внутриартериальными катетерами имеют укороченный период выживания тромбоцитов, который нормализуется под действием соединения, описанного в примере 2, соединение повышает основной тонус брыжеечных артерий собак и кроликов, что важно при лечении периферическихи мозговых сосудистых заболеваний.Кроме того, соединение понижает ригидность эритроцитов, определенную методом меченого изотопа С;ф"и в соответствии с этим эритроциты легче проходят через склероэированные узкие капилляры тканей, пораженных сосудистым заболеванием.Испытуемое вещество 42 56 39 82 33 137 В 107 28фНомера испытуемых веществ соответствуют номерам примеров.мкг/0,5 мп богатой тромбоцитамиплаэма человекапри применении для ограэованию. тромбов 1 мкг аденоэин-дифосфата ЭАДФ или минимального количества колла- гана, вызывающего максимальную степень соединения тромбоцита. Таблица 3 Бета-адренергическаяблокирующая способность Испытуемое ве- . В щество.с 0,001 е- СЗ Нл,Н 4-Х-Рг ь-с ,2-СН 4-СНу и-С Я,(1,0 В Н . 4-СН -Рт 0,2Способность по сравнению с пропанолом неспособность которого принятаэа единицу оценивают путем определения концентрации испытуемыхвекеств, выэывакщей 50 блокады, названной действием изопротеренола ответнойреакции тканей (пропанол ЕС = 0,28 мкг/мл раствора ванны. В .ОП.Я 18 ОИ НЮ. -2 0,001с 0,00061066459 Таблица 4 1 Испытуемое вещество Антиспаэматическая способность к+Способность по сравнению с папаверином (способность которого принята за единицу), измеренная по значениям РА, определенным в сравнении с сокращениями, вызванными хлоридом калия; значение рА обозначает отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, который уменьшает действие двойной дозы антагониста до действия одной дозы антагониста беэ присутствия антагониста,заказ 11066/60 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб.,д.4/5