Способ получения 1, 6-димезил-3, 4-диметил-d-маннита

(31) допо делам нзаоретеннй и открытий(53) УДК 54727. ,07(088,8) Дата опубликования описания 30,01,82 Иностранцынош Кусманн, Пал Оохар, Эндре Чан 72) Автор зобретения Инос "Дье анное предприятиесеркутато Интеэет(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-ДИМЕЗИЛ,4-ДИИЕТИЛ-В- ИАННИТА зоб тигается тем 1,6-димезил- ормулы Поставленная цель дос о в способе получения ,4-диметил-маннита ф лучени аннита тическуюпримененратах.-маннит со группами, маннит и 0 и- ид льцитеским еистСОН тен способ получения 1,6-ди-диметил-Г)-маннита, основ последовательном меэилироцилировании многоатомногочастичном гидролизе этери- нных групп 2 ".И изобретения - раэраГотка споучения новых производных а, которые обладали Гы высовностью по сравнению с иэвест. динениями табл. 1-3 ,25 метил, ванный н ани гают вза илом в р спирта фициро а при тем- последуюгидридом разовавщий -2,5-ди-ЬЦельба по 0-манн кой ак ннит по ми со свободнь 1,6-диб 1,6-диб торые оГ вием 1Извес тение относится к способу 1,6-димезил,4-диметил-Э- который проявляет цитостаактивность и может найти е в фармацевтических препагде Мэ - мезилрадикал,3,4-диметил-й-маннит подвеимодействию с хлористым местворе абсолютного пиридинпературе от -1 О до +10 С сощей обработкой уксусным анпри той же температуре, обся при этом 1,6-ди-О-мезилвергают обработке раствором сухогохлористого водорода в метаноле притемпературе кипения реакционной смеси,Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом 60,П р и м е р 1. Стадия А, Получение 1,б-ди-о-мезил,4-ди-О-метил- -Б-маннита,1 О Кристаллический 3,4-диметил-й-маннит в количестве 105 г растворяют в 1500 мл абсолютного пиридина, Этот15 раствор охлаждают до -10 оС и к охлажденному и интенсивно перемешанному раствору добавляют по каплям в течение 1 ч 85 мл хлористого мезила, После этого температуру смеси повышают до 0 С, и смесь поддерживают при этой-20 температуре еще в течение 30 мин. Образующуюся суспензию снова охлаждают и в нее вводят при перемешивании 150 мл ангидрида уксусной кислоты с25 такой скоростью, чтобы температура смеси не была выше ОС, Полученную смесь поддерживают при 0 С в течение ночи; после чего ее вливают в 5 л ледяной воды. Масляный слой отделяют и растворяют в 1 л хлороформа, а водО ную фазу трехкратно экстрагируют хлороформом по 200 мл. Органические экстракты соединяют, промывают охлажденным водным раствором серной кислоты до тех пор, пока промывочная жидкость 5 не будет кислотной, затем промывают водой, далее - охлажденным 51,-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, Раствор высушивают над сульфатом магния, а затем выпари-ф вают, Твердый остаток после выпаривания растворяют в двукратном объеме нагретого этилацетата, и в раствор добавляют петролейный эфир до тех пор, пока он не станет мутным. Смесь охлаждают, отделенное вещество Фильтруют и промывают петролейным эфиром. Получают 161 . (71,5) сырого продукта, имеющего т, пл. 99-101 оС, который является достаточно чистым для последующего его использования. После перекристаллизации из трехкратного объема этанола получают чистое вещество, имеющее т. пл. 101-103 С, б =+ +18,7 о (с = 1 в хлороФорме); Р= 0,5 (при испытании в смеси четыреххлористого углерода с этилацетатом в соотношении 1:2) . Найдено, : С 37,45; Н 5,91;Б 14,43.С,11015 (мол. вес 450,48)Вычислено, 4: С 37,331 Н 5,82;Б 14,24.Стадия Б. Получение 1,6-ди-О-мезил,4-ди-о-метил-й-маннита,Сырой продукт, полученный согласно стадии А, суспензируют в 450 мл,7,5-метанольного раствора сухой хлористоводородной кислоты и суспензиюнагревают с обратным холодильникомна паровой бане, После завершениярастворения кипятят еще в течение1 О мин, после чего раствор выпаривают досуха в условиях вакуума. Остаток после выпаривания суспензируют внебольшом количестве этанола и твердый продукт отфильтровывают, Получают 25 г (683) требуемого соединенияс т, пл. 99-102 оС, Этот продукт перекристаллизовывают из семикратногообъема этанола, в результате чего пополучают 22 г (60/) чистого 1,б-ди-ц-мезил,4-ди-о-мостил-В-маннита;т. пл, 112-114 С., = +35 о (с = 13в метаноле)Найдено, I: С 32,81; Н 6,08;о 17,65Сл 1) ,5 о (мол. вес 366,41)Вычислено : С 32 78 Н 6 05Б 17,50.П р и м е р 2, 105 г кристаллического 3,4-диметил-й-маннита растворяют в 1500 мл безводного пиридина,К раствору при интенсивном перемешивании и быстром охлаждении до -15 оСдобавляют по каплям 85 мл мезилхлорида в течение 30 мин. Затем, температуру поднимают до 5 оС. Затем смесь снова охлаждают до -10 оС. При перемешивании добавляют к суспензии 150 млуксусного ангидрида, при этом следятза тем, чтобы температура не превышала 5 оС. Затем продолжают работатьдалее таким образом, как описано впримере 1, стадия Я. Получают 153 г(67,53) сырого продукта, который всоответствии со стадией Б примера 3подвергают взаимодействию до получения конечного продукта.П р име р 3. СтадияА. 105 г кристаллического 3,4-диметил-й-маннита растворяют в 1500 мл безводного пиридина. К раствору при энергичном перемешивании и охлаждении до -5 С по каплям добавляют 85 мл мезилхлорида в течение 1,5 ч. Затем темпера902663 15 20 ЕПо Относительная активность Соединение 70 1 20 170 0,04 490 5туру реакционной смеси поднимают до ОфС и поддерживают 20 мин. Затем снова при охлаждении добавляют к суспензии 150 мл уксусного ангидрида, при этом следят, чтобы температура не превышала 10 ОС. Непосредственно после этого продолжают работать, как описано в стадии А примера 1. Получают 155 г (68,83) сырого продукта, который перерабатывают далее в соответст вии со стадией Б примера 1.Испытания на цитостатическую активность проводят на следующих типах опухолей. МышиБсЯс саркома (веретеноклеточная саркома твердаяХк/лимфома (асциты или брюшнаяводянка)Карцинолия Епг 11 сй (асциты илибрюшная водянка)Р (лейкомия)КрысыЯс саркома ТаБЬЫа (твердая,веретеноклетоцная)Яс Канцеросаркома Иа 1 ег(твердая, веретеноклетоцная)В начале испытаний вес тела мышейсоставляет 20-22 г, крыс - 150-180 г,Животных помещают в пластмассовыеклетки.30Твердые опухоли пересаживают путем подкожной имплантации опухолевыхсрезов,Лечебную обработку нацинают через24 ц после пересадки, за исключением змеланомы Нагд 1 пд-Раяяеу, в случаекоторой лечебную обработку нацинаютлишь на цетвертый день после пересадки, Полученные результаты представлены в табл. 1-3В табл. 1 приведено сопоставлениевеличин ЕГ)о при испытании на действие против Бс саркомы Г 05 ЬЫа крыс,ьВ табл. 2 приведены данные, характеризующие ингибирующее рост опухоли 4действие, определяемое на твердыхопухолях. 1,6-Димеэил,4-диметилманнит 1,6-Дибром,6-дидеокси-Б-маннит (Муе 1 оЬготпо 1) 6В табл. 3 приведены данные, характеризующие ингибирующее рост опухоли действие, определяемое на опухолях типа асцита и лейкемии. Данные, представленные в табл, 13 показывают, что соединение Формулы1 в значительной степени задерживаетрост твердых опухолей, Эти соединенияоказывают значительное ингибирующеедействие на указанные опухоли дажепри очень низких дозах по сравнениюс токсическими, давая желательныетерапевтицеские показатели (1 Х)о ЕРв)Поскольку токсичности предлагаемыхсоединений и сопоставительных веществимеют одинаковый порядок, то показатели относительной активности могутбыть рассчитаны путем сопоставлениязначений ЕП 5 О (табл. 1) .Соединение Формулы 1 также как исопоставительные вещества обладаетслабым антилейкемицеским действием.Однако при испытании на опухоли ти па асцита (Нг 11 СЫ соединения форму"лы 1 проявляют лечебное действие(табл. 3), в то время как сопоставительное соединение показало лишь довольно небольшое ингибирующее действие,Острая токсицность (показатель1 Д соединения Формулы 1, опреде-.ляемая на мышах СГ 1,Р и ВИ , составляет 1000 мг/кг после внутрибрюшинного ввода препарата и 1100 мг/кгпосле ввода через рот, цто доказывает прекрасное усвоение предлагаемого(соединения организмом при вводепрепарата через рот, Испытания проводят на группах, включающих по 10 мы"шей (5 самцов и 5 самок), находящихсяпод наблюдением в течение 3 нед. Токсичность известных соединений (1 Л 50),например 1,6-дибром,6-дидеоксидуль"цита, определяемая на тех же животных,равна 900 мг/кг при вводе препаратапутем внутрибрюшинной инъекции и1500 мг/кг при вводе через рот.Таблица 1 р.о 1.р. р.о,6-Дибром,6-диде"ксидульцит 100 5 Яс Саркома5-180 Димезил,й-диме 0-маннит 200 1,6-Дибром,6-дидеоксидульцит 57 1,6-Димезил,6-дидокси-Б-маннит 31 6 500 ксицеское 1,6-Димезил,ч-дидеоксидульцит еланомааМ 1 прПрим е: х Испытания осущ Известные 1 1 животных ествляют н гнутых лечебной обРаботкех 100 опухоли подв животнынгибирован ес опухоли контрольных животных.Т а б л и Опухо 1 х 1.р 30 6-дидеок 7 ймфомНКАу тил-И-манни1,6-Дибромсидульцит Доза, Лечебная Ингибиромг/кг обработка вание, 310Продолжение табл. 3,902663 Т 1 Карцино,6-Димезил,4-димема тил-Р-маннитЕ 1 г 1 СЬ 4 х 1.р, 99,6 100 Лейкемия 1,6-Димезил,4-димеРтил-Р-маннит 4 х 1,р. 82 О/8 100 П р и м е ч а н и е: Лечебное действие = Не имеющие опухолиживые животные через 90 дн, после обработки:Срок жизни подвергнутых лечению животных х 100 Выживаемость Срок жизни контрольныхживотных Формула изобретения Способ получения 1,6-димезил,4-диметил-Р-маннита формулы где Мз - мезилрадикал,отличающийся тем, что Составитель М. МеркуловаРедактор В. Петраш Техред М,Рейвес Корректор М. Шароши Тираж 447 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/53,4-диметил-Р-маннит подвергают взаимодействию с хлористым мезилом в растворе абсолютного пиридина при температуре от -10 до +10 С с после дующей обработкой уксусным ангидридом при той же температуре, образовавшийся при этом 1,6-ди-б-мезил- -2,5-ацетил,4-ди-О-метил-Р-маннит подвергают обработке раствором сухозо го хлористого водорода в метанолепри температуре кипения реакционной смеси,Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1; МещейЬеТа 1 "Сжеет Сйепкйет йер. 56. 1972, с 593-602. 2. Физер Л. Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., Мир", 2,1970, с. 251-253.