Способ получения замещенных -иминометилпиперидина или их солей с кислотами

з- ато л(С -С 4, енил (С водороалкил,алки а, С С адамантил л, С, -С- или меток кислотами гало- алке- ибен- от- соедиС)-алк фенил солей снил лкини зил, или их л ичающ нение общей ЯкилО изший, алио илитом 1 алоНз СОО призший ал окси низшийтом хлора 3ена, 080 з СИЗусловии, чтоилтио,Х атом иода; ают взаимодействиормулы(57) Способ поН-иминометилпимулыхъ 1 ЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СО ном одв бще меютй учен ерид замещенныха, общей форгде Ки целе бод" е ом вид П р а к и орим Я-С К 1,И адаиантил, ил, С,-С,- окснбензил08.02.79 сте С алкил ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ-метилфенил)бензил;А - атом водорода или А вК - бензгидрилиден,К - атом водорода или диметил,К- атом водорода, С 801 042 А 3 11 Н 2указанные значения,одукт выделяют в свв виде соли с кисло при К - атом водорода, фенил) бензил, флуоренил, -алкил, дифенилоксимеилфенил)бензил, А - атом и А вместе с К,1 означает ен, К, - атом водорода,К - атом водорода, , фенил (С-С)-.алкил,алогеифенил (С -С) -алалкенил, алкинил. или мефеиил.при К - додецил.Составитель .СергееваТехред Т.Маточка Корректор С.Черни Редактор Е,Папп Заказ 3402/57 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьггий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5К полученному веществу затем добавля,ют 1,38 г (2,00 мл, 0,031 моль) этиламина в 15 мл хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают во1,5 ч при 25 С, отгоняют, растирают 5 в серном эфире и обрабатывают 28 мл, Зн. гидроокиси натрия. Эфирный слой сушат над карбонатом Калия, Фильтруют через фильтр с диатомной землей и выпаривают, получая 8,77 г желтой жидкости, Обработкой этой жидкости изопропиловым спиртом 3,26 г дигидрата щавелевой кислоты получают 5,0 г белого вещества с т. пл. 165-175 С. Перекристаллизаци ей из изопропанола получают чистый полугидрат 4-(днфенилметил)-1-И-этилиминометил-пиперидиноксалата в виде белого твердого вещества с т, пл.185-187 С. 20П р и м е р 2, Следуя методике примера 1, но заменяя И -формил- -дифенилметилпиперидин и этиламин, которые использовались в примере 1, эквивалентными количествами соответ ствующих исходных материалов, получают следующие продукты (табл. 1):П р и м е р 3. Синтез 4-(дифенилметил)-1-М-,(н-додецилиминометил)-пиперидинфумарата. 30Раствор 5,54 г (0019 моль) 4-(дифенилметил)-1-пиперидинкарботиоальдегида в 20 мл хлороформа обрабатывают 2,65 г (1,16 мл, 0,019 моль) метилиодида и кипятят с обратным холодильником 1 ч, Полученный раствор соединения формулыБ 5.С е Г Ъ8 СН внСЬН 540обрабатывают 3,49 г (0,019 моль) н-додециламина, кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, охлаждают и обрабатывают водным воствором гидро. 45 окиси натрия. Органический слой отделяют. После сушки, упариванияполучают масло, которое превращают в фумарат, получая 4-(дифенилметил) -1-И-(н-додецилиминометил)-пипери динфумарат с т, пл, 143-145,6 С. Выход 2,75 г (253).П р и м е р 4. Следуя описанной в примере 3 методике, но заменяя 4-(дифенилметил)-1-пиперидинкафботиоальдегид и н-додециламин, применяемые в указанном примере, эквивалент. ными количествами соответствующих исходных материалов, синтезируют следующие соединения (табл. 2);П р и м е р 5, Альтернативные способы получения 4-(дифенилметил) - 1 -- (октилимино) метил 1 пиперидина,1) Смесь 2,90 г (0,01 моль) 4-(дифенилметил)-1-пиперидин карботиоальдегида, 129 г (0,01 моль) н-октиламина, 0,60 г (0,01 моль) ледяной уксусной кислоты и 20 мл толуола наг ревают при перемешивании в теченииодвух дней при 60 С. Реакционную смесь подщелачивают и концентрируют, получая масло, которое идентифицируют методом парофазной хроматографии как 4-(дифенилметил)-1(октилимино)метил пиперидин;2) Раствор 1,0 г (0,0034 моль) 4-(дифенилметил)-1-пиперидин-карботиоальдегида, 0,45 г (0,0034 моль) н-октиламина и 6,0 мл изопропилового спирта кипятят с обратным холодильником 8 ч. Методом парофазной хроматографии показано, что в реакционной смеси присутствует 4-(дифенилметил)-1 (октиламино)метил пиперидин.3) Раствор 40,0 г И-формил-диФенилметилпиперидина (О, 143 моль) и 50 мл хлористого метилена обрабатывают фосгеном вплоть до прекращения выделения газа, После кипячения в течение 1 ч с обратным холодильником избыток Фосгена отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена и добавляют 24,8 мл (О, 145 моль) н-октиламина и 25 мл хлористого метилена с такой скоростью, чтобы поддержать мягкое кипение с обратным холодильником. Медленно добавляют 28 мл триэтиламина, реакционную массу перемешивают 10 мин и затем вливают в воду. Органическую Фазу отделяют, промывают 203-ным раствором гидроокиси натрия, сушат и отгоняют до получения масла, которое превращают в 4-(дифенилметил)-1- (октилимино)метил аиперидин (Е)-2-бутандиоат (1: 1) гидрат, установленный методом ТСК.. П р и м е р 6, Я-(Дифенилметил) -1-пиперидинил 1 метиленбензолбутанамин(Е)-2-бутендиоат гидрат.Смесь 4,40 г (0,016 мл) И-формил- -4-(дифенилметил)пиперидина и1,47 мп (2,00 г, 0,015 моль) диметилсульфата нагревают на паровой ба"не 3 ч при 100 С в безводных условиях до получения гомогенности. Полученное соединение формулыС 6 Ц56 5 ОСНС 6 Н 5 Н 08 О,ОСН,охлаждают, растворяют в 30 мл метиленхлорида и обрабатывают 2,50 мп10 (2,36 г, О, 16 моль) фенилбутиламина.Образовавшийся раствор перемешивают 3 ч и обрабатывают 6 мл Зн. раствора гидроокиси натрия при переомешивании при 0 С.Органический слой отделяют, сушат над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают до масла. Это вещество раст воряют в изопропаноле, обрабатывают 1,84 г фумаровой кислоты и охлаж дают, Отфильтровывают твердые бе.лые кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола.Получают Ы-(дифенилметил)-1- -пиперидинил 1-метиленбензолбутанамин(Е)-2-бутендиоат гидрат в виде твердых белых кристаллов, т. пл. 207- 208,5 С. Выход 2,80 г (343)фП р и м е р 7. Методика определения подавления жулодочного сока.Соединения общей формулы 1 испытывают на подавления желудочной кислоТы по следующей методике. Крыс Спрагью-Доли (женских особей) кормили в течение 24 ч до начала экспери мента и давали вволю воды при содержании их в индивидуальных клетках. В день проведения эксперимента крыс взвешивали и отбирали так, чтобы кры. сы в каждой весовой группе отлича- фЭ лись бы не более чем на + 20 г,Хирургическое вмешательство осуществляли под легким эфирным наркозом. После того, как у крысы наступал наркоз, удаляли ее зубы и делали 4 ф разрез по средней линии брюшка животного примерно 38,1 мм длины и осматривали желудок и двенадцатиперстную кишку, Если в этот момент желудок крысы оказывался заполненным Я пищей или фекальными массами, крыс отбраковывали. Если желудок находился в приемлемом состоянии в донную часть желудка вживляли канюлю, обращая особое внимание на то, чтобы 53 не проколоть кровеносные сосуды в зоне операции Канюля имела маленькую виниловую трубку с фланцем на одном конце. Испытуемое соединение вводили либо внутрь двенадцатиперстной кишки (и.д.) сразу.же после хирургической операции, либо через рот (п.о.) за час до хирургического вмешательства в дозах, обычно колеблющихсяпримерно в пределах 0,25 160 мг/кг в объеме 0,5 мл/100 г крысы. Контрольные животные получали исПользуемый в опытах растворитель - 0,5 Е-ный водный раствор метилцеллю-. лозы.После хирургической операции и (в случае и,д. введения) после введения используемого соединения стенки брюшины и кожи скрепляли одновременно тремя- четырьмя 18 мм зажимами и на канюлю помещали пробирку. Затем каждую крысу помещали в коробку, в которой имелась продольная прорезь для свободного свисания канюли и для свободного перемещения крысы. После того, как крыса успокаивалась в течение 30 мин, пробирку на канюле снимали и заменяли чистой трубкой для сбора желудочного сока. Сок отбирали в течение 1 ч. В конце опыта канюлю удаляли и крысу умерщвляли.Отобранные пробы желудочного сока помещали в пробирки центрифуги и включали ее для получения осадка.Измеряли объем и в химический состав вливали 1 мл аликвоты всплывшего слоя жидкости, причем в стакане находилось 10 мл дистиллированной воды, и титровали до рН 7 0,01 н.гидроокисью натрия. Результаты определяли по объему, титруемой кислоте и полному выходу кислоты, где объем равен числу миллиметров желудочного сока за вычетом осадка, титруемая кислота равна количеству 0,01 н. гидроокиси натрия, требуемой для титрования кислоты до рН 7, Полный выход кислоты равен произведению титруемой кислоты на объем. Результаты представлены как ЕДу доза (мг/кг), требуемая для достижения в среднем 507-ного подавления полно." го выхода кислоты против контрольных для всех животных для конкретного типа соединения и как процент подавления. Все соединения по предлагаемому изобретению показывают значительное подавление как при введении внутрь двенадцатиперстной кишки, так и при введении через1158042 Таблица 1 С:Щ СОЛЬ 179,5-181 Н СН-СН Дифенилметил клогек льфама Н изо-Проп Н н-бутил 175-178 193,5" 1 179-181 3 ар 3 н- екси 5-118 4 Н н-ГептилН ет-Октил 9 н-Нонил фенилмет 109 укцинат ецил л 43-14 н-До идратумарат 275-2 Н 1-Адамантил марат льфаматклогексан нзил 64, 5-166, 5 33 фенетил льфамат клогекс 141 пара-Хлбензил Сульфонат- нафталина 22-224 7рот в количестве менее 80 мг/кг с предПочтительными соединениями, об.ладакицими ЕДО при пероральном введении в количестве менее 20 мг/кг. В отличие от этих данных известный М-иминометилпиперидин не оказывает подавляющего действия в дозах до 100 мг/кг при введении через рот (пероральном введении) и в дозах до 80 мг/кг при введении в двенадцатиперстную кишку.Следуя описанной экспериментальной методике, испытывают следующие соединения на их антисекреторнуюактивность. Значения ЕДр следу 1 отдля перорального способа введения нпроцент подавления при введении вдвенадцатиперстную кивку при дозировке 30 мг/кг сведены в табл.3-5.(К, - атом водорода, за исключением случаев, где зто оговорено особо)10 Получаемые по предлагаемому спо"собу соединения общей формулы 1 обладают высокой ингибирующей способностью выделения желудочного сока.НС 1 9 Н-Фторен-ил Н НС 1 п-Са Н 1 Н Дифе- и-СНнил метил Н п-Се-Н 167-170 Бензгидрилиден 43 Фумарат Дифенилокси- метил Н Н и Сд Ну Фумарат 185,5-187,5 30 Дифе- Ннил Фумарат метил Вр 2ЯСН= ИК 3 Л 117-119 174-177 Гидрат фума-Спекается прирата 68,5 С70-72 63 Спекается 46при 145 С155-161