Всесоюзная i; т1-егг”-“т-т: а. мл i 4, si i 1ы; , . i(i. j. i-. -iif: –

О П И С А Н И Е 33539ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 13.1.1970 ( 1412506(1443579/23-4Приоритет 14.111,1969,807405, СШЛОпубликовано 2111.1972. Бюллетень9 М, Кл, С 07 с 61/О С 07 с 61/3Комитет па делам зобретеиий и открытий при Совете Мииистрав СССРУДК 547.39(088.8) описания 28 Х 1.1972 а опублико Лвторизобретения Ин Уильям П единенные Иностр Дзе Апд оединенныестранецоль ШнайдерШтаты Америки)иная фирмажон КомпаниШтаты Лмерики) Заявитель СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНА Г 2 И ЕГО АНАЛОГОВ Изобретение касается способов получения рацемического простагландина Г 2(РбГи Рт.тГ 2 з ) и соответствующих ацетиленовых простагладинов 5,6-дегидро РСтГ 2 5,6-дегидро РЙГ 2 з, аналогов этих простагландинов и 5,6-дегидро-простагландинов, получения рацемических РСтГ 2 РСтГ 23.Оптически активные РОГ 2 РбГ 2", - известные вещества. Все они, за исключением РСтГ 22, получены в очень небольших количе ствах из определенных тканей животных, например из везикулярных желез овцы, легких свиньи и семенной жидкости человека,Такой способ получения простангландинов дорогостоящ и труден, необходимые биологи ческие материалы ограниченны, поэтому такой опособ не приспособлен для получения разнообразных простагландиновых промежуточных соединений. К С=С" СНа Л-СООВ, - Сг 14 0 Н С В.. 3 2д, алкпл с 1 - 8 атом 1 л с 3 - 10 атомами 2 атомами у глрода, й 1 - 3 атомами хло томами углерода, ил оложении 3 агомами брома, 1,2 или 3 а- водоро циклоалк ил с 7 - 1 амещеннь с 1 - 4 аный в р-п атомами амп уг- углерофснич, ра или т этил,хлора,томами ли алкил, содержащий 1 - 10 тов, замещенный 0 - 3 атомаатомакил, с обеспечить проц й с активностью, с ну. Соединения,му способу, вклю рацемический Р егидропростагланд и оптически актисы ния -динениландиженноГ 2,5,6-деские оиатомами углерода, ми фтора, - указыие опроси группы и О К 1-группы к кольции, и фармакологими их, когда К 1 яврм чу 1 включеныконфигурация оксиН - Л - СОО К 1-прупполучают 6 Г 22, 2 ины, вные простагландин Г 2 и егоны формулой Цель изобрете производства сое ственной прост аг чаемые по предло рацемический РСт соответствующие и другие рацемич аналоги их. Рацемический логи, представлеК 2 - Водородуглеродных атохми фтора;Кз и Кч водород илими углерода;Л - алкилен, с 1 - 10замещенный 0 - 2 атомавает ча присоединен- СН - НС=СН - Л СОцу в а- или р-конфигурачески приемлемыми соляляется водородом. В фосоединения, у которыхт 1 р уппы и - СН - НС = Спы представляет собой, соответственно а,а,а,р,Р,а и р,р.Ацетиленовый простигландин 5,б-дегидроРЙРг и его аналоги, полученные по предложенному способу, представлены формулой А-СОО сн;с:-с 14ОН ОЙ где К Кг, Кз, К 4 и А имеют значения, приведенные выше для формулы 1, и показывают 15присоединение оксигруппы = СНг = С - = С ==А=СООК 1-группы к кольцу и а цлир-конфигурации, и фармакологически приемлемыми солями его, когда Кг представляетсобой водород. В формулу 2 входят соединеция, у которых конфигурация оксигруппы и=СН.=С - = С=А=СОО К 1-группы являетсясоответственно а,а,а,р,р,а и р,р,В формулу 1 также входят отдельные изомеры, у которых оксигруппа боковой цепи 25находится в К- или Я-конфигурации, Все соединения, охваченные приведенными формулами, имеют транс = СН =С. - СКгКгОН-боковую цепь, присоединенную в -конфигурации.Формулы 1, 2 представляют соответспвелно 30РЙГ 5,б-дегидро-РОГг, когда в этих формулах К К и К,1 - водород, Кг - псцтил,А - триметилен, присоединение =С 11 г=-СН==А=СООК,-группы к циклопентановому 35кольцу находится в а-конфигурации, а конфигурация оксигруппы боковой цепи представляет Я.Для обеих формул (1 и 2) примерами алкила с числом углеродных атомов 1 - 4 являются метил, этил, пропил, бутил и изомерныеформы их. Примерамц алкила с 1 - 8 углеродными атомами являются примеры, дашпге выше, и пентил, гексил, гептил, октил и изомерные формы их, Примерами алкцла с 1 - 10 45углеродными атомами являются примеры,данные выше, и цонил, децил и изомерцыеформы их. Примерами циклоалкила с 3 - 10углеродными атомами, которые вклю гают алкил-замещецный циклоалкцл, являотся ццклопропил, 2-метилциклопропцл, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтплциклопропил, 2-бутилциклопропцл, циклобутил, 2-метцлциклобутпл,8-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил,циклопентил, 2,2-диметилцпклопентил, 3-пснтилциклопентил, 3-трет -бутилциклопецтил,циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2 - диметилциклотексил,циклопептил, циклооктил, циклононил и циклодецил. 60Примерами аралкила с числом утлеродцыхатомов 7 - 12, включительно, являются бецзцл,фенетил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил-З-фенилбутил, 2- (1-нафтилэтил) - и1-(2-,нафтилметил). Примерами фенила, заме щенного 1 - 3 атомами хлора или алкилом с 1 - 4-углеродными атомами, включительно, являются п,-хлорфенил, л-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, лг-толил, о-толил, п-этилфенил, п-третбутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил.Примерами алкилена с числом углеродных атомов 1 - 10 являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и декаметилен и,изомерные формы их с раветвленной цепью.Примерами алкила с 1 - 10 углеродными атомами, замещенного 1 - 3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-метилпентил, З-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил, 5,5-дифторпентил, 5,5,5-трифторпентил и 10,10,10- трифтордецил.Примеры алкилеца с 1 - 10 утлеродными атомами, замещеццого 1 или 2 атомами фтора, имеют формулу=СНгСНгСНгСГгСНгСНгСНг=,и = СН,СН,СН,СНгСНгСНгСНгС 1 г=Соединения Р 6 Рг Р 61 г и их эфиры и фармакологическц приемлемые соли являются чрезвычайно сильнодействующими по вызыванию различных биологических реакций, По этой причине эти соединения являются полезными для фармакологии.Известные оптически активные простагландины РЙГг Р 6 Гг одинаково вызывают многочисленцые биологические реакции в небольших дозах. Аналоги с формулами 1 и 2 являются более специфичными в вызывании подобных простаглацдицу реакций, Каждый из этих аналогов простаглацдина имеет иной и более узкий спектр биологической активности, чсм известный оптически активный простаглацдин и, следовательно, является более специфичным по своей активности и вызывает более слабые нежелательные побочные эффекты, чем известный простагландин. Кроме того, некоторые из этих неприродных простагландинов обладают гораздо большей силой вызывания одной или более биологических реакций, чем простагландины, полученные из тканей млекопитающих или ферментативным способом.Для получения оптимального сочетания специфичности биологических, реакций и силы действия, предпочтительны определенные соедигнени, охватываемые формулой 1.5 10 15 20 25 Эта формула представляет соединения типаР 6 Рз, соответственно. Когда = СНг= СН == СН =А =СООК, группа присоединяется ва-,конфигурации, а окси-группа в кольце также присоединяется в а-конфигурации (стерео. химия, типичная для известных оптически активных Р 6 Рг.) предпочтительно, чтобы концевая алкильная группа Кз не была пентильной и в то же самое время алкиленовая группа А была с прямой цепью и незамещенной.Другими словами по предложенному способу предпочтительными соединениями формулы 1, в которых =СНз=СН=СН=СООКгруппа и окси-группа кольца находится ва-конфигурации, являются соединения, у которых Кз представляет собой алкил с разветвленной цепью или фторзамещенный алкил,когда А представляет собой незамещенныйалкилен с прямой цепью; соединения, в которых Л представляет собой разветвленнуюцепь и фторзамещенный радикал, когда Кзпредставляет собой пентил, и те соединения,у которых Кз предоставляет собой алкил иной,чем пентил, т. е. алкил с 1 - 4 углероднымцатомами включительно или алкцл с б - 8 углеродными атомами включительно. Эти соединения проявляют высшую специфичность биологической реакции и/или активность. Фторзамещение или разветвление по крайней мереодного из Л и Кз в этих конкретных группахсоединений формулы 1 увеличивают специфичность биологической реакции и/или активность. Это особенно четко проявляется в случае Л, когда Кз представляет собой пентил.Конкретные соединения по формулам 1 и 2включают соединения, в которых А представляют собой =(СНз)ь=Х где, 6 представляетО - 1, 2 или 3 и Л - этилен, замещенный 1 или2 атомами фтора, метилом или амином, илиодцим алкилом с 3 - 4 углеродными атомамц.Эти соединения также включают соединения,у которых Кз представляет собой = - (СНз)а==Х, пде сУ аредставляет О - 1, 2, 3, цли 4 и Хизобутил, трет-бутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутцл. Этц соединения включают те, у .которых Л представляет ( - СНз)а, - Х, как указано вьцце, и Кпредставляет (СН) а - Х указанный выше.Особенно предпочтительны среди этих соединений те, у которых Кз и К 4 представляютводород, в случае У - двухвалентная этиленэвая группа, =СНз=СНз=СНз замещаетсяили у одного или у обоих углеродных атомов,т. е. в а- и/или -конфигурации по отношенивк карбоксилатной функции.Например, Е является СНз = СНР - ,=СН,=С(СНз) з, =С(СНз) з=СНз=,СН(СНз) =СН(СН,) и аналогично - этил, один фтор и один метил, один фтор ц один этил, один метил и один этил, У по выбору представляет собой 30 35 40 45 50 55 60 65 этилсц, замещенный у одного цз углеродных атомов пропилом, цзопропцлом, бутилом, изобутилом, фторбутилом цлц трстбутилом.Хотя все описанные конкретцые соединения имеют особые преимущества, имеется еще более ограниченная группа соединений, выраженных этими формулами, которые обладают этими качествами в большей степени. К ним относятся соединения, у которых Л представляет собой =СН.=У, т. е, у которых в радикале = (СНз) ь=2=6 равно одному, особенно когда Л представляет собой этцлен с одним фтором цлц метилом, с двумя фторами или двумя метилами у одного и того же углеродного атома, или с бутилом, изобутилом, фторбутилом, или трет бутилом у углеродных атомов, примыкающих в а-положении,к ка 1 рбоксилатной функции; соединения К., у которых представляют собой= СНзСНзСНзСНСНРцлц СНСН.СН.СР,СНз, ц соединения, где А и Кз оба имеют указанные ограничения. Рацемический РЙРз рацемический РГ 1 Р,з, соответствующие 5,б-дегцдро- и другие соединения, выраженные формулами 1 ц 2, включая осооые классы описанных выше соединений используются в форме свободной кислоты, в форме сложного эфира цлц в виде фармакологически приемлемой соли. В предпочтительных эфирных формах эфир должен быть алкиловым с 1 - 4 атомами углерода включительно, цз алкиловых эфиров особенно предпочтителен метцловый и этиловый.Фармакологическц приемлемые соли сОРдиценцц формул 1 и 2, представляют собой соли с фармакологцчсскц приемлемыми катионами металлов, аммоц,я, амцццымц катионами цли чегвсртцчцымц а мццонцевымц катионами.Предпочтительными катионами металлов являются катионы щелочных металлов, напри.ер лития, цатрця ц калия, и щелочноземельцых металлов, например магния и кальция.Фар макологически приемлемыми аминами являются первичные, вторичные или третичные амины. Примерами подходящих аминов являются метиламцн, диметиламиц, триметиламин, этиламин, дцбутиламин, триизопропиламин, Х-метилгексиламин, дециламин, додециламцн, аллцламцн, кротиламин, циклопентиламиц, дцццклогекспламин, бензиламин, дибснзцламцн, альфафенцлэтиламин, бетафенил - этиламин, этцлендиамин, диэтилентриамин, и аналогичные алифатические, циклоалифатическце и аралифатические аминысодержащие до 18 углеродных атомов, также как и гетероциклцческие амины, например пиперидцн, морфолин, пирролидин, пиперазин и низшие алкцлпрозводные их, например метцлциперцдцн 4-этцлморфолиц, 1-изопропилпирролидин, 2-метцлпцрролидцн, 1 в +дцмеО ОЙ тилпиперазин, 2-метилпиперидин и аналогичные, так же как и амины, содержащие водо- растворяющие или гидрофильные группы, например моно-, ди и приэтаноламин, этилдиэтаноламин, 1 Х 1 чбутилэтаноламин 2-а мино-бутанол, 2-амино-этил,3-пропандиол, 2-амино-метил-пропанол, трис(оксиметил) аминометан, Х-фенилэтаноламин, И(п-трет-амилфенил) -диэтаноламин, галактамин, Х-метилглюкамин, М-метилглюкозамин, эфидрин, фенилэфрин, эпинефрин, прокаин и аналогичные,Примерами подходящих фармакологически приемлемых четвертичных аммониевых катионов являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, фенилтриэтиламмоний и аналогичные,Рацемический РЙРг., рацемический РИГА, соответствующие 5,6-дегидропростагландины и другие соединения, выраженные формулой 1, 2 получают с помощью следующих реакций.Рацемический РСГ 2 рацемический РЙГ 2 5,6-дегидро РбР 2 5,6-дегидро-РСГ 2 з, и другие соединения типа РИР, приготовляют карбонильным восстановлением соответствующих соединений типа РЙГ 2, выраженных следующими формулами СН - С:-С - А - СООВ.1 С=С, ОНп.ф ОН (4)13 1.й Например, карбонильное восстановление рацемическогю РОЕ, дает смесь рацемического РОГи рацемического РЙР 2 р.Используется любой восстанавливающий агент, который не реагирует с углеродными двойными связями или эфирными группами. Предпочтительными реагентами являются алюминий (тритретбутокси) гидрид и боргидриды металлов, особенно боргидриды натрия, калия и цинка. Смеси а-бетоиси тродуктов восстановления разделяют на индивидуальные а- и р-изомеры по известным способам.Особенно предпочтительными в качестве способов разделения являются приемы распределительной хроматографии, как в нормальной, так и в обратной фазе, препаративная тонкослойная хроматография и приемы противоточного,распределения,Предпочтительно, чтобы соединения формул 1 и 2 были в виде свободной кислоты или 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 в виде соли, которая требует свободную кислоту в качестве исходного вещества. Вв эфиры формул 1 и 2 легко гидролизуются и омыляются обычными известными способами особснно, когда К, представляет собой алкил с 1 - 4 атомами углерода включительно. Конечные продукты формулы 1 и 2 в свободной кислой форме переводят в фармакологически приемлемые соли нейтрализацией соответствующих неорганических или органических оснований, примеры которых соответствуют перечисленным выше катионам и аминам. Эти прсвращения осуществляют с помощью приемов, известных на практике, которые обычно пригодны для приготовления неорганических, например металлических или аммониевых солей, кислых аддитивных солей амина и четвертичных аммониевых солей. Выбор приема зависит частично от характеристик растворимости конкретной соли, которую необходимо приготовить. В случае неорганических солей обьчно пригодным является растворение кислоты формул 1 и 2 в воде, содержащей стехиометрическое количество гидроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующего требуемой неорганической соли,Например, использование гидроокиси натрия, карбоната натрия или бикарбоната натрия дает раствор натриевой соли. Испарение воды или добавление смешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низшего алканола, дает твердую неорганическую соль, если она необходима.Для получения амина кислоту по формулам 1 и 2 растворяют в подходящем растворителе умеренной или низкой полярности. Растворителем умеренной полярности могут быть этанол, ацетон и этилацетат, растворителями низкой полярности - диэтиловый эфир и бензол, Затем к полученному раствору добавляют по крайней мере стехиометрическое количество амина, соответствующего требуемому катиону. Если получающаяся в результате соль не осаждается, ее обычно получают в твердой форме путем добавления смешивающегося растворителя низкой полярности или упариванием, Если амин является относительно летучим, какой-либо избыток может легко удаляться выпариванием. Предпочитают использовать стехиометрические количества менее летучих аминов.Соли, в которых катион представляет собой четвертичный аммоний получают путем смешения кислоты формул 1 и 2 со стехиометрическим количеством соответствующей гидро- окиси четвертичного аммония в водном растворе с последующим упарнванием воды.П р и м е р 1. Рацемический РОГ, и рацемический РЙЕРаствор боргидрида натрия (70 мг) в 5 мл охлажденного льдом метанола добавляют по каплям при перемешивании к раствору рацемического Рбг 2 (22 мг) в 1,5 мл метанола при ОС. Смесь перемешивают и подогревают до 25 С в течение 1 час. После упар 1 иваниядобавляют воду (10 мл) и смесь подкисляют однонормальной соляной кислотой, насыщают хлористым натрием и экстрагируют повторно этилацетатом. Объединенные экстракты,промывают,насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 3 г промытого, кислотой силнкагеля, элюируют 50 млэтилацетата, а затем 50 мл 1%-ного метанола в этилацетате и собирают 10 мл фракции. Фракции 4 и 5 объединяют и упаривают, давая 11 мг рацемического РЙГ 2 фракции 7 - 9 объединяют и упаривают, давая 14 мг рацемического РЙР 2 з т, пл. 85 - 92 С, перекристаллизованный дважды из этилацетата, т, пл, 92 - 93 С.Пр им е р 2, Рацемический 15-эпи-РбР.,и рацемический 15-эпи-РСР:, .Аналогично примеру 1 20 мг рацемического 15-эпи-РОЕ восстанавливают боргидридом натрия, и получают рацемический 15-эпиР 6 Р 2, и рацемичсский 15-эпи-Р 6 Р 2 з, их разделяют на силикагеле, элюируют последовательно 50, 75 и 100% этилацетатом в Скеллизольве-В,Рацемический 8-изо-Р 6 Е 2 и рацемический 8-изо-эпи-РЙЕ 2 восстанавливают а- и р-изомеры рацемического 8-изо-РбГ 2 и рацемического 8-изо-эпи-РЙР соответственно, а+пары разделяются на индивидуальные, как описано выше.Каждый из соединений типа рацемического Р 6 Е 2, 5,6-дегидро-РОЕМ 5,6-дегидро-эпиРОЕг, 5,6-дегидро-изо-РОЕМ 5,6-дегидро- изо-эпи-Р 6 Е 2 и каждое из других соединений типа 5,6-дегидро-Р 6 Е 2 указанных выше, вОсстанавливают а-Д-изомеры соответствующего соединения типа Р 6 Р и 5,6-дегидроРЙГ. В каждом случае а- и р-изомеры разделяют, как описано выше.Пр и м е р 3. Рацемический 5,6-дегидроРЙР 2, и рацемический 5,6-дегидро-РОГ.Раствор боргидрида натрия (350 мг) в 15 мл охлажденного льдом метанола добавляют по каплям при перемешивании к раствору метилового эфира рацемического 5,6-дегидроРЙЕ 2=100 мг/в 5 мл метанола при 0 С. Смесь перемешивают при 0 С в течение 20 мин, затем снова перемешивают и оставляют подогреваться до 25 С в течение 1 час. Затем добавляют 10 мл нормальной водной гидроокиси натрия, и смесь перемешивают 2 час при 25 С. Получившуюся смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, и остаток подкисляютЗн,-соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Зтилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 25 г промытого кислотой силикагеля, элюируют 100 мл порциями 50- и 75%-ного этилацетата в Скеллизолыве-В, затем этилацетатом10 и 1,3,6 и 10%-ным метанолом в этилацетате, и собирают 12 мл фракции. Фракции 32 - 36 объединяют и упаривают, давая 36 мг остатка, который перекристаллизовывают из смеси 5 этилацетата и Скеллизолыва-Вдавая рацемический 5,6-дегидро-Р 6 Р 2 т. пл, 72 - 79 С, Фракции 39 - 42 объединяют и упаривают, давая 21 мг остатка, который перекристаллизовывают дважды из смеси этилацетата и Скел лизольва-В, давая рацемический 5,6-дегидроРОГ 2 з, т, пл. 86 - 90 С. Предмет изобретения 15 Способ получения простагландина Г 2 и его аналогов общей формулы СН-У-А- СООК 1С=С ОНг 1 4С0 Н н "В 3 К 20 где К, - водород, алкил с 1 - 8 атомамиуглерода, циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода, аралкил с 7 - 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 - 3 атомами хлора 30 или алкилом с 1 - 4 атомами углерода, илиэтил, замещенный в Р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, 1, 2 или 3 атомами йода;К - водород или алкил с 1 - 10 атомами 35 углерода, замещенный 0 - 3 атомами фтора;Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода,А - алкилен с 1 - 10 атомами углерода, замещенный 0 - 2 атомами фтора;40 Ъ" - иис= СН = СН = или =С = С-группыи-указывает на место присоединения СН 2 - У - А - СОО - К 1 к кольцу а- или р-конфигурации и на место присоединения группы оксигруппы к кольцу в а- или р-конфигурации, от личающийся тем, что соединения обШей форМУЛЫ 0 СН-Ч-А-СООНВ.4 1 С ОН Н ц "К 350 55 где К;, К., К, К, А, 1 и -имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с карбонильным восстанавливающим агентом, который не изменяет эфирный этиленовой или ацетиленовой половины, например с боргид ридом натрия, с последующим выделениемцелевого продукта известными приемами.