Способ получения 3-(3-пиридил)1, 3 -пиррол (1, 2 ) 7-тиазолкарбонилнитрила

(22) (23) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПОДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(57) Изобретение касается конденсиро ванных гетероциклических соединений, в частности 3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пиррол 1,2-с-тиаэолкарбонилнитрила (ТН), который проявЯяет антиагрегатное действие по отношению к тромоцитам и может быть использован в ме-дицине. Для выявления активности у соединений указанного класса был получен новый ТН из 2-хлоракрилонит" рила и 3-формил"(3-пиридил)-4-диазолидинкарбоновой кислоты в среде уксусного ангидрида при 110-117 С, ТН имеет т.пл, 117 С; Испытания ТН показывают, что он тормозит агрегацин,тромбоцитов, вызванную РАР" АсеСЬек, и имеет. невысокую токсичность, большую 900 мг/кг живой массы,128445 Ж Я регации Изобретение относится к получению новых производных 1 Н,ЗН-пиррол 1,2-с 1 тиазола, а именно 3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пиррол Г 1,2-сЗ-тиазолкарбоцитрила Формулы 5 обладающего антиагрегатной активностью.Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Способ осуществляют следующий образом.П р и м е р, Смесь из 249,4 г 20 3-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 457 г 2-хлоракрилонитрила н 0,2 г гидрохинона в 1760 см уксусного ангидрида нагревают при 110-117 С в течение 70 мин, 25 Затем выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при 50-80 С. Остаток помещают в 400 см дистиллированной воды; полученную суспензию доводят до 30 величины рН близкой к 10 добавлением водного 5 н. раствора едкого натрия, затем экстрагируют 4 раза 2500 см хлористого метилена. Органические экстракты соединяют, промывают 3 ра за 1500 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г отбеливающего угдя, Фильтруют и концентрируют . досуха при пониженном давлении 40 (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Полученный остаток растворяют в смеси из 250 см этилацетата и 560 см водного раствора 1,8 н, соляной кислоты. Органи ческую фазу отделяют декантацией и экстрагируют 2 раза при помощи 200 см дистиллированной воды. Водные экстракты соединяют, промывают 5 раз 500 см этилацетата, добавля ют 0,5 г отбеливающего угчя и фильтруют, Фильтрат доводят до величины рН 10 присоединением водного 10 и. раствора едкого натрия при температуре около 4 С, затеи экстрагируют 55 3 раза 650 см этилацетата. Органические экстракты соединяют, проиыва ют 3 раза 450 см дистиллированной воды, сутдат ца безводном сульфате 9 Ямарция, присоединяют 0,5 г отбеливающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст,; 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Таким образом получают 71,2 г сырого продукта, Этот продукт растворяют в 150 см 2-пропанола кипящего, в полученный раствор добавляют 0,5 г отбеливающего угля, затем фильтруют в горячем состоянии, Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С9 в течение 1 ч, Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см 2-пропанола, охлажденного до температуры около 4 фС, 3 раза 60 см окиси изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 ми рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии едкого калия в таблетках. Таким образом получают 44 г 3-(3-пиридил)- 1 Н,ЗИ-пиррол 1,2-с 1-7-тиазолкарбонитрила в форме кристаллов цвета охрь с точкой плавления 117 С.Т. Описание используемых тестов,а) Исследование в пробирке торможенил агрегации тромбоцитов, вызван" ной РАР-ЛсеПег (1-о-октадецил-оацетил-пБ-З-глицерофосфорилхолин),Лгрегацию тромбоцитов плазмы, богатой тромбоцитами, у кролика, вызванную РЛР-Асетйег при 37 фС при перемещивации, измеряют передачей света через смесь.Ппмонцокислую и свежую кровь кролика центрифугируют при 100 С в течение 20 ииц при 15 С. Таким образом получают плазму, богатую тромбоцитами, которая содержит минимально 500000 тромбоцитов/ммз .Вводят 0,2 см полученной плазмы в пробирку из полистирола, содержа- ую стержень из мягкого железа, покрытого силикоцом, и добавляют 0,025 см 0,05 11 буферного раствора трис-НСТ (рН 7,4). Смесь в пробирке перемешивают и подвергают инкубации в течение 10 ииц при 37 С. После этой предварительной инкубации добавляют 0,025 си раствора РАРЛсег 11 ег при 0,1 мг/л. Передачи света плазмой измеряют в агрегаметре в течение 5 миц, Вычисляют разность ДТМ между пер дачей света плазмы перед началом агрегации и передачей света плазмы, которая цаблюдалаеь за время максимума передачи ца кривой аг4459Пример Агре гация при РАГ-Асе 1- Ьег (кролик СЕ (мг/л) Токсичность) 900 10 Способ получения 3-(3-пиридил)- 1 Н,ЗН-пиррол 1,2-с-тиаэолкарбо, нилнитрила формулыСЖ15уФо т л и ч а ю щ и й с я тем, что2"хлоракрилонитрил подвергают взаимодействию с 3-формил-(3-пиридил)- 3-тиаэояидинкарбоновой кислотойформулы соон - СНО 25 в среде уксусного ангидрида при110-117 фС,Редактор А. Лежнина Техред Н.Глущенко Корректор Е. Сирохман Заказ 7467/61 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Прочэводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, уп. Проектная, 4 3 128Для исследования тормозящей активности продукта по отношению к агрегации тромбоцитов, вызванной РАРАсес:Ьег, заменяют 0,025 сии 0,05 М. буферного раствора трис-НСХ (рН 7,4)на 0,025 см исследуемого продукта,растворенного в том же буферномрастворе. После О мин предварительной инкубаций при 37 С добавляютраствор,РАР-АсеСЬег.Для каждой концентрации с иссле"дуеиого продукта вычисляют разностиЬТс (передача света перед началомагрегации минус передача света вовремя с). Затем вычерчивают кривуюзависимости ЬТс от с, выраженную вмг/л реакционной среды. Точка кривой ЬТс Е (с), ордината которой равна ЬТИ/2, а обсцисса соответствуетс-"С 1 , представляет концентрациюпродукта, вызывающую торможение 503агрегации, вызванной РАР-АсеЬег.б) Токсичность,Определяют дозу продукта (РЬ ),которая при введении мьппам через ротвызывает смерть 507 из них.ЕЕ. Биологические результаты. Формула изобретения