Способ получения 4-фенил-4-пиперидинола

СОЮЗ СООЕТСН 4 ХШИЛВМааФВРЕСПУБЛМН 09 01) д) С 07 Й 211/52 Я МФ СВ ЩТВЬСТВУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДКЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 0 ТНРЫТИЙ0 ПИСДНИЕ ИЭ 0 БГ(71) Институт химических наук АН Казахской ССР(56) 1, Авторское свидетельство СССР 9591466, кл. С 07 2 211/52, 1977.2. Пралиев К.Д., Беликова Н,А., Соколов Д.В. и др. Синтез производных пиперидина и декагидрохинолина, их анальгетические и психотропные свойства. 1 Х 1-(4 -н-бутоксибутин- ил)4-фенил-пропионилоксипиперидин и продукт его гидрирования.- Хим.-фарм.Ж., 1980, 912, с.32-35.3. БсЬщЫ 1 е С.Л., Мапяй 1 е 1 д К.С. йпЫощеЬЬу 1 аЬ 1 оп оГ о 1 еГ 1 пя. Ч.А пен вупгЬея 1 я ой 4-рЬепу 1 ругЫ 1 пе апд ге 1 агед сощроипйя Л.Ащег. 5, СЬещ.Бос 1956, ч.78, 1702-1705.4.Наканиси Митио, Аримура Кацио, Изучение производных пиперидина.Прямой синтез сложных эфиров 4-оксопиперидинкарбоновойкислоты из 1-бензилпиперидона-1,РЬагщ.Бос.дар 1970, 010, р. 1324-1326.5. Саву А.Р РосЬа Р, А 1 ку 1-аКувеп Ьегего 1 увея 1 п 4-агч 1 ррегЫи 4-о 1 в апй ге 1 агей еягегя 111.Воще 4-агу 1 рурегЫ 1 певЛ.СЬещ. Бос 1 егу, 1967, С, И 10, р.979-983.б. Рубцов М.В., Байчиков А,Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник М., "Медицина", 1971, с. 160-161.(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛПИПЕРЮИНОЛА; о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощенияпроцесса и повышения выхода, 1-метил 4-пиперидон подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством этилового эфира хлормуравьиной кислотыв кипящем растворе бензола, на образовавшийся 1-карбоэтокси-пиперидондействуют двойным количеством феннлмагнийбромида в дибутиловом эфире втоке инертного газа при комнатнойтемпературе с последующим 9 -декар боэтоксилированием полученного 1-карбоэтокси-фенил-липеридиноласпиртовым раствором едкого кали.1109390 2стирола, агрессивного бромистого водорода и низкий выход целевого продукта (22,57).Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода. 0 О НО С,Н, НО 6%о ССООС,Н, 10 Н 5 ЩЯ МНСН3СООСРН 5 СООС 2 Н 5П Ш щ 1 Изобретение относится к способу получения 4-фенил-пиперидинола, который является полупродуктом в син тезе фармацевтических и других биологически .активных препаратов 1;и 23 5Известен способ получения 4"фенип"пиперидинола, включающий конденсацию Ы -метилстирола, формальдегида и хлорида аммония. Полученный 6-метил-б-фенилтетрагидро,3-оксазин 1 О нагревают с избытком соляной кислоты и получают 4-фенил,2,3,6-тетрагидропиридин; последний гидробромируют, образующийся гидробромид 4-фенил- бромпиперидина путем гидратации пере водят в 4-фенил-пиперидинол. Выход 4-фенил-пиперидинола 22,5 на Ы - метилстирол ,3 3.Недостатком известного способа получения 4-фенил-пиперидинола явля ются многостадийность, использование легкололимеризующегося с -метилП р и м е р. Получение 4-фенил 4-пиперидинола.В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 109 г (1,0 моль) свежеперегнанного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл сухого бензола и к кипящему раствору в течение 40 мин прикапывают 113,2 г (1,0 моль) 1-метилпиперидона(П). Смесь кипятят 5 ч и оставляют на 16 ч. Бензол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 128,36 г (757 от теоретического) 1-карбэтокси-пиперидона (1) с т.кип. 138- 140 при 12 мм яд 1,4716. ЛитературЮо :ные данные: т,кип.149-151 С/24 мм 4 "1,В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, механичес кой мешапкой и капельной воронкои помещают 49 г (0,27 моль) свежеприготовленного фенилмагнийбромида Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 4-фенил-пиперидинола (1) путем взаимодействия 1-метил-пиперидона (П) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола на образовавшийся 1-карбэтокси-пиперидон (11) действуют двойным количеством Аенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с пос. ледующим М -декарбэтоксилированием полученного 1-карбэтокси-фенил-пиперидинола (У) спиртовым раствором едкого кали до 4-фенил-пиперидинола (1) в 200 мл дибутиловом эфире и в токе аргона при перемешивании в течение 40 мин по каплям добавляют 25,13 г (О, 14 моль) 1-карбэтокси-пиперидона (11). Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре и оставляют на 16 ч. Затем при внешнем охлаждении в течение одного часа к реакционной смеси добавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, эфирный слой отделяют и сушат над сульфатом магния. Дибутиловый эфир отгоняют, продукт кристаллизуют из этанола, получают 23,8 г (68,2 Х от теории) 1-карбэтокси- фенил-пиперидинола (1 У) с т.пл, 154- 155 С, Р 0,36 (элюент-серный эфир: петролейный эфир 2:1) АО (1степени активности). Литературные данные (У) т,пл. 154 Г 5 3.В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и механической мешалкой, помещают реакционную смесь из 4,8 г (0,086 моль) едкого1109390 Составитель И. БоринРедактор В. Данко Техред М.Кузьма Корректор;М, Демчик . Заказ 5995/ 16 Тираж 410 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035., Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 кали в 40 мл этанола и 7,5 г(0,03 моль) 1-карбэтокси-фенилпиперидинола (1 У) с т.пл. 154-155 ОСи кипятят при перемешивании в течение 5 ч. За ходом реакции следятло ТСХ и ГЖХ, Щелочной раствор разбавляют 50 мл воды, экстрагируют .хлороформом, экстракт сушат беэвод"ным поташом, хлороформ отгоняют иполучают 3,8 г (71,47. от теории)4-фенил-пиперидинола ( 1)с т,пл. 158-160 С. Общий выход (1 У)исходя из (П) составляет 36,53.Полученный 4-фенил-пиперидинол (1)не показывает депрессию температуры плавления в пробе смешения с образцом, полученным известным способом Е 33 По сравненню с известным способом1.37 предлагаемый способ имеет следующие преимущества: более высокийвыход 4-феннл-пинеридинола (1) - О .36,5 Х против 22,53, содержит меньшестадий и для его осуществления не используются легкополимеризукщнйсяЫ-метилстирол и агрессивный бромистыйводород исходным сырьем для синтезаслужит доступный промывпенный продукт1-метил-пиперидон (П) 6