Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

н) -437285 ОПИСАНИЕ-, ИЗОБРЕТЕНИЯ Ссиоз СоеетскииСоциалистическииРеспублин К ПАТЕНТУГосударственный комитет Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий(088.8) Опубликовано 25.07.74. Бюллетень27 Дата опубликования описания 28.01.75(72) Авторы изобретения Иностранцы Альберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокхаус(2) 10 Р.0 в которой К означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, 15 подвергают взаимодействию с четвертичнойаммониевой солью формулы 1 П20 в которой Я означает атом водорода или метильную, или ацетильную группу, а К) представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, 30 Изобретение относится к способу получения новых производных морфинанов, а именно 1 ч-(фурил-метил) - морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.Предлагаемый способ основан на известной реакции алкилирования аминов с помощью четвертичных солей аммония.Применив известную реакцию к соответствующему нор-морфинану и четвертичной аммониевой соли, содержащей в качестве компоненты фурилметильную группу, получают новые Х-фурил-метильные производные морфинанов, обладающие высокой физиологической активностью. Описывается способ получения М-(фурил-метил) -морфинанов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что морфинан формулы 11 в которой Х означает атом водорода, метильную или этильную группу, с 1, А представляет собой анион неорганической или органической кислоты,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.3Если необходимо получить соединения формулы 1, где Я означает атом водорода, отщепляют алкильную или ацильную группу в получаемых соединениях. Для получения соединения формулы 1, где К означает метильную или ацетильную группу, метилируют или ацетилируют образующиеся соединения.Взаимодействие обычно проводят в инертном растворителе, например диметилформамиде, при повышенной температуре, предпочтительно 100 - 200"С. Четвертичную аммониевую соль (или применяемое четвертичное аммониевое основание) берут в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до 3 моль на каждый моль морфинана формулы 11. Обработку реакционной смеси, выделе- ление и очистку продукта реакции осуществляют обычным способом. П р и м е р 1. (+) -М-(фурфурил) -3-оксиморфинан.2,43 г (0,01 моль) (+)-3-оксиморфинана с 8,0 г (0,03 моль) иодида фурфурил-триметиламмония в 5 мл диметилформамида нагревают при перемешивании в течение 1,5 час до 150 С. Затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток встряхивают с 50 мл хлороформа и 25 мл 2 н. аммиака. Хлороформную фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.Остаток можно кристаллизовать непосредственно, однако рекомендуется предварительная очистка над окисью алюминия, причем растворяют в 25 мл хлороформа, фильтруют на колонке с 75 г А 10, (активность 111, нейтральная) и дополнительно промывают хлороформом, после чего объединяют с чистым продуктом реакции и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бензола/петролейного эфира.Выход 1,2 г (37% от теоретического); т. пл, 204 - 206 С, после перекристаллизации 206 - 207 С.П р и м е р 2. 1 Ч-(3-фурил-метил) -3-оксиморфинан.а. Хлорид И-(2-фенил-этил)-Х-(3-фурил-метил) -З-оксиморфинана.1,74 г (5,0 ммоль) М-(2-фенил-этил)-3-оксиморфинана в течение 5 дней кипятят с обратным холодильником в 30 мл абсолютного ацетона с 0,65 г (5,5 ммоль) 3-хлорметилфурана и 01 г К 1. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в 10 мл ацетона. При охлаждении кристаллизуется четвертичная соль, которую отсасывают, промывают ацетоном и сушат при 80 С. Выход 1,5 г (65,5% от теоретического); т. пл. 182 С.б. К- (3-фурил-метил) -З-оксиморфинан.1,5 г (3,23 ммоль) четвертичной соли в течение 2 час кипятят с обратным холодильником с 50 мл 3 н. ХаОН, После охлаждения реакционную смесь подкисляют 2 н. НС 1 и затем при помощи концентрированного аммиака делают аммиачно-щелочным. Экстрагируют три раза хлороформом, объединенные хлороформ4 ные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл хлороформа и раствор хроматографируют на колонке с 20 г 5 окиси алюминия (активность 111, нейтральная). Сперва элюируют хлороформом, затем хлороформом +1% метанола,Элюаты объединяют с чистым веществом иупаривают в вакууме. Остаток перекристалли зовывают из водного метанола. Выход 0,25 г (24% от теоретического); т. пл. 205 С, после перекристаллизации 206 С,Предмет изобретения 15Способ получения И-(фурил-метил) -морфинапов общей формулы 1- 1 - Щ 20 25в которой К означает атом водорода или метильную, или ацетильную группу, а К представляет собой атом водорода, метильную 30 или этильную группу, или их солей, отличающийся тем, что морфинан формулы 11 35 40ВОв которой К означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу,подвергают взаимодействию с четвертичной 45 аммониевой солью формулы 111Н.) (Н;С)К - СН 2 АО 50в которой Е означает атом водорода, метильную или этильную группу, а А представляет собой анион неорганической или органи ческой кислоты,если хотят получить соединение формулы 1, где К означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильные или ацильные группы, омыляют, если же хо тят получить соединение формулы 1, где К означает метильную или ацетильную группу, то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала К атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, или получа ют соли и выделяют известными приемами.