Способ получения пентафторфениловых эфиров аминокислот или пептидов

Сокц Советскик Социалистических Ресоу 5 ликоединенцек явки Ле -иорнтет сударствеииын комитеавета Министров СССРо делам изобретений 3) Опубликовано 30.06.78. 47.466,0088,8) юллетень Л 2 5) 6 78 а опублик ацця ания оп: открытии(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЕНТАФТОРФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВМИНОКИСЛОТ ИЛИ ПЕПТИДОВ ся упрощение елиловых эфцед цент.афторфенилоз кнслоть; получаю нгцдрпда трихлору тсттттттттт.а - .тту тт ттт в среде сухого беИсходныйхлоруксусной ствцем хлора лоты с пентай, ношении 1: 1 ыц эфир трит взацмодей- тксутснОЙ ольном соотпзола, в,мягИзобретение усовершенствует способ до;.; чения пентафторфениловых эфиров аминот;цслот и пептидов, используемых для синтеза пептидов и полилептидов,В химии пептидов широко применяется дццтцклогексилкарбэдиимидный способ .;олучеи:.:я ра:личных актизированных эфиров аминокислот и пептидов.Этот способ, получения пентафторфениловых эфиров аминокислот или пептидов заключается в том, что М-блокированную аминокислоту или пептид подвергают взаимодействию с аддуктом 1 доля дициклогексцлкарбодиимида и 3 молей пентафторфенола, взятым в 20%-,ном избытке, в органическом растворителе, таком как этилацетат, при О в 25 С.Однако этот способ получения .пентафторфениловых эфиров аминокислот имеет ряд сущестзенных недостатков, основными из которых являются трудность работы с дициклогвксилкарбодиимидом, так как это чрезвычайно аллергенное вещество, необходимость тплучения аддукта дициклогексилкарбодиамида с пентафторфенолом, что значительно усложняет процесс. Кроме того, при использовании карбодилмида "озможны рацемизация проду.кта и побочные, реакции с таклми аминокислотами как тирозин, глутамцн, аспа,агин, .серин, гистидин, а также оторазозанце ацилмочевины. Целью цзооре;ения являетпроцесса получения пентафторфроз аминокислот тцли пептцдоз.Для этого Л-блокцрозанную аминокисло 5 ту или Х-защищенный пептцд,подвергаотвзгцмоде.тсствцю с пентафторфенцловым эфиром трихлоруксусной кислоты.Согласно изобретению Т-блокированнуюатминокислоту,цли соответствующий,пептид0 подвергают взаимодействию с пентафторфениловым эфиром трихлоруксусной кислоты,взятым с небольшим " 10% избытком в инертном органическом растворителе, таком какдиметилформамцд, дцоксан, ацетонцтрцл, эти 15 лацетат, хлорцстыц матцлен ц др., прц температуре О - 25 С с последующим выделением целевого продукта,Избыток пентафторфеттцлозого эфира трихлоруксусной кислоты легко отмывают петролейным эфиром.Выход целевого,продукта 80 - 94%.При работе с оптически активными со инениями,не наблюдается рацемизаццц ц евого продукта.Редактор А. Куприкова Корректор В. Гутман Заказ 339,564 Изд. Ло 476 Тираж 568 Подписное Ц 1.11111 П 11 Гос 1 дарственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. Патентзких условиях при О - 25 С с высоким выходом.П р и м е р 1. Пентафторфениловый эфиртрихлоруксусной кислоты.К охлаждасмому до 0 С раствору 39,8 г(0,218 моль) хлорангидрида трихлоруксуснойкислоты и 40,1 г (0,218 мо,гь) пентафторфенола в 150 мл сухого бензола прибавляют покаплям 17,8 мл пирндина в течение ЗО мик.Реакционную смесь перемешивают еще 1 чпри комнатной температуре, затем вызазшийосадок, отфильтровывают, бензол упариваю гв,вакууме. Остаток кристаллизуют из небольшого объема гексана при охлаждении в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают охлажденным гексаном, сушат в вакууме. Выход 58,8 г (82%), Т. пл. 43 - 45 С.Вычислено, %: С 29,16. По результатаманализа С 28,9/о.При использовании маточного растворавыход почти количественный.П р и м е р 2. Пентафторфениловый эфир(0,001 моль) Ю-трет. бутилоксикарбонилбензилцистеина и 0,14 мл (0,001 моль) триэтиламина в 2 мг смеси этилацетатдиоксан(1: 1) при перемешнвании прибавляют 0,36 г(0,0011 мо,гь) пентафторфенилового эфиратрихлоруксусной кислоты. Через 1 ч реакционная смесь разбавляют этилацетатом и промывают один раз водой. После вьвсушиваниянад,сульфатом натрия этилацетат упаривают,остаток кристаллизуют,нз этилацетата с гексаном,Выход 0,41 г (86%), Т. пл. 99 - 100 С,Р - 0,96 (хлороформ - метанол 9: 1).П,р и м е р 3. Пентафторфениловый эфирИ-трет. бутилаксикарбонилаланина.0,95 г (0,005 ноль) И-трет. бутилоксикарбонилаланина и 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина растворяют в омеси этилацетатдиоксан(1: 1), затем при охлаждении и перемвшивании прибавляют 1,81 г (0,0055 моль) пентафторфенилового эфира трихлоруксусной кислоты. Через час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, Послекристаллизации из этилацетата,с,гексаномвыход 1,42 г (80%), Т. лл, 83 - 84,5 С, Р/ -0,95 (хлороформ - метанол 9: 1),П з и м е р 4. Пентафторфенилозый э ьнркарбобензоксизалилзалина.К раствору 0,35 г (0,001 моль) карбобензоксивалилвалина и 0,14 льг (0,001 в(оль) три этиламина в 2 м г диоксана при комнатной температуре и перемешивансии прибавляют 0,.36 г (0,0011 мо,гь) пентафторфе:1 илового эфира трихлоруксусной кислоты. Через час реакци.онную смесь разбавляют этилацетатом н промывают водой, После высушивания над сульфатом натрия этилацетат упаривают, остаток кристалл изуют из этил ацетата с гекса ном.Выход 0,47 г (91/о), Т. пл. 100 - 102 С, Р; - 0,78 (хлороформ - метанол 9: 1).15 П р и м е р 5. Пентафторфенилозый эфир карообензоксиглицилаланина. Получен аналогично методике примера 4 из 0,28 г (0,001 моль) карбобензоксиглицил 20 аланина, Выход 0,43 г (92%), Т, пл. 114 -1,16 С. Литературная Т. пл. Иб в 1 С, Р; -0,54 (хлороформ - метанол 9: 1).П р и м е р 6. Пентафторфениловый эфир Л"- карбобензокси-/у -трет. бутилоксикарбониллизилпролилвалилглицина.Получен аналогично методике примера 4 в диметилформамиде из 0,32 г (0,0005 моль) тетрапезтида. Выход 0,32 г (80 ооо), Т, пл.130 - 132 С, Яу - ОА 5 (хлороформ - метанол 9: 1). П р и м е р 7. Пентафторфениловый эфиртрет. бутилоксикарбонилфенилаланина.35 Получен аналогично методике примера 4в хлористом метилене. Выход продукта 94%,Т. пл, 110 С, Р/ - 0,92 (хлорофорсм - метанол 9: 1),40 Формула изобретения Споооб получения пентафторфениловыхэфиров аминокислот или пептидов на основе У-блокированных аминокислот или пептидов 45 в органическом растворителе, о т л и ч а ющсийся тем, что, с целью упрощения процесса, Л/-блокированную аминокислоту,или соответствующий пептид подвергают взаимодействию,с пентафторфениловым эфиром три хлоруксусной,кислоты.