Способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты или его йодметилата

п,1 548263 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союэ Советских Социалистических Республик(33) ВНР7. Бюллетень М 4описания 25,04.77 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам нэобретений 3) УДК 547,94.0(71) Заявитель Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ОВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО ЙОДМЕТИЛбодного Изобретение относится к способу получения новых производных аповинкаминовой кислоты - этилового эфира последней или его йодметилата, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Предлагаемый способ основан на реакции этерификации кислоты спиртом в присутствии кислого катализатора. Применив известную реакцию в аповинкаминовой или винкаминовой кислоте, получают новые производные аповинкаминовой кислоты, обладающие высокой физиологической активностью.В соответствии с изобретением описывается способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты формулы или его иодметилата, заключающиися в том, что аповинкаминовую или винкаминовую кислоту этерифицируют этанолом в присутствии кислого катализатора, с последующим выделением целевого продукта в виде сво основания плп его йодметплата.В качестве кислого катализатора используют преимущественно минеральную пли аро матическую сульфокпслоту и процесс ведут врастворителе, например бензоле, толуоле и (или) в избытке спирта пли в смеси указанны растворителей.П р и м е р 1. 1 г (0,0029 моль) винкамино вой кислоты и 0,11 г (0,0027 моль) гпдроокпспнатрия растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор нагревают с обратным олодильником и после закипания к нему добавляют 10 мл концентрированной этансульфокпслоты.15 Образование аповпнкампновой кислоты контролируется методом тонкослойной роматографии. После 3 час кипения раствор упарпвается примерно до 20 мл при пониженном давлении.20 К концентрату добавляют 500 мл дистиллированной воды и смесь помещают в дели- тельную воронку, рН раствора доводят до 8 добавлением 5 % -ного водного раствора гидроокпсп натрия, Осадок отделяют. Смесь экс трагируют 5 раз по 200 мл метпленхлорпдоми органический раствор сушат над безводным карбонатом калия,545263 тем, кисом в ед ем ело тво) В рас 45 нт б 8 оставитсль В. Пастухова ПодписноеСССР аказ 439/16 Изд. Хо 218 Тираж 589 ЦНИИПИ Государствсьн 1 ого комитста Совета Министр по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раугпская наб., д. 4/5Типогр(1 ф 151, и апупова, 2 Раствор фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор оставляют стоять для кристаллизации при 0 - 2 С. Получают 0,8 б г (7 б,7%) этилового эфира аповпнкаминовой кислоты. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии получается однородный продукт. Температура плавления 144 С (Бетиус),Вычислено, о/о: С 75,40; Н 7,48; Х 7,99.Найдено, /о: С 75,20; Н 7,52; М 8,02.Структура продукта идентифицирована по его ИК-спектру (сложноэфирная связь проявляется при 5,75 мк).П р и мер 2. 0,95 г ( - )-впнкаминовой кислоты растворяют в смеси 40 мл безводного этанола и 3 мл концентрированной (97%) серной кислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. В процессе кипячения реакция контролируется методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции раствор охлаждается, упаривается до 7 мл при пониженном давлении и остаток переносится в делительную воронку, содержащую 100 мл дистиллированной воды, рН раствора доводят до 8,5 добавлением водного 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Осадок отделяют, Смесь 5 раз по 30 мл экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, осушающий агент отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, Маслянистый остаток растворяют в 15 мл безводного этанола. Немедленно начинает кристаллизоваться этиловый эфир ( в )-аповинкаминовой кислоты, Смесь оставляют кристаллизоваться при 0 - 2 С в течение от 8 до 10 час. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают. Получают 0,71 г (75/о) этилового эфира ( - ) -аповинкаминовой кислоты. Температура плавления 153 С (Бетиус); к =112,5 (с=1, в пиридине).П р и м е р 3. Метилйодид этилового эфира аповинкаминовой кислоты.1 г (0,0028 моль) этилового эфира аповинкаминовой кислоты растворяется в 25 мл безводного ацетона и в полученный раствор добавляется 0,44 г (0,003 моль) йодистого медактор Л. Герасимова Техред тпла. Смесь оставляется стоять при комнатной температуре в течение 24 час. В этот перпОд реакция контроли 1 зустся методом тон 10- слойной хроматографии. Даже при стоянии 5 при комнатной температуре из реакционнойсмеси начинают выпадать игольчатые 1(ристаллы, Смесь выпаривают при пониженном давлении примерно до объема 10 мл и полученный концентрат оставляют 5(ристаллизо ваться при температуре от 0 до 2 С примернов течение 8 - 10 час. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного ацетона. Получают 1,29 г (92 в/,) метилйодида этилового эфира аповинкамино вой кислоты. Температура плавления 204 С.Вычислено, %; С 5 б,12; Н 5,93; М 5,69;,1 25,79.Формула изобретения 1, Способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты формулы или его йодметилата, отличающийсячто аповинкаминовую или винкаминовуюлоту подвергают этерификацпи этанолприсутствии кислого катализатора, с посл1 ощим выделением целевого продукта всвободного основания или его йодметилат2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с ячто в качестве кислого катализатора испзуют минеральную или ароматическую 5(иту, и процесс проводят в присутствии расрителя, например бензола, толуола и (илв избытке спирта илп в смеси указанныхтворителей.Источники информации, принятые вомание прп экспертизе:1. Вейганд-Хильгстаг. Методы эксперимв органической химии. М., Химия, 1с, 343. Карандашова Корректоры: А, Степанова и Л. Орлова