Способ получения замещенных п-галоген-фенил-2 пирролидинонов или их цис-и транс-диастереоизомеров

(33) ВеликобританияОпубликовано 30,07.75, Бюллетень28 Государственныи комитет ооета Министров СССР по делам изобретений и открытий(088,8) опубликования описания 28.04.76 72) Лвторы изобретени Иност еф Стрюбе и(71) Заявит СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ П-ГАЛО ИЛ-ПИРРОЛИДИНОНОВ ИЛИ ИХ ЦИСИ ТРАНС-ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ(54) СП щей тиров го ме кисло амин лы (1 лы (1) получают в водной среде, в присутствии ри температуреил-пирролидино Изобретение новых произво рые могут най ской промышлИзвестен сп лидонацикл Однако в ли о получении з пирролидиноно, подвергая диазо нитритом щелочно галоидводородно между 0 и 5 С и н общей форму тся к области получения -пирролидинонов, котоенение в фармацевтичеотносдныхти приенностособизациетератамещев обц форму анию галла ты п о-фен 1) ния 1-фенил-пирроламинокислот.сутствуют сведения и-галоген-фенил- рмулы (1) получ й ари уре о нных ей ф На содержащий алкильныи радикауглеродных атомов;ом водорода или алий от 1 до 5 углероом водорода, алкильот 1 до 7 углеродиклоалкила;том галогена,их высокой биолог радикал, омов; 2икал, сомов, или кильныи дных ат ный рад ных ато ческой активно о настоящему изобретению замегалоген-фенил-пирролидиноны обгде К -от 1 до 5 К, - ат содержащ Ез - ат держащий радикал ц На 1 - а обладающ тью,Согласи шенные ив которой К, Кз и Кз имеют вышеуказанное значение,и подвергая полученную соль диазония нагреванию в присутствии галоидной меди или меди в порошке.Пара-галоген-фенил-пирролидиноны часто получаются в форме смесей цис- и транс-диастереоизомеров. Эти смеси могут фракционироваться на свои цис- и транс-компоненты обычными методами, например, дробной кристалли. зацией или хроматографией на колонне, Кроме того, получаемые продукты образованы рацемическими смесями оптически активных изомеров д и 1. Смеси могут также разлагаться47929 3 Предмет изобретения Ка 30 50 где Кь Рз и Кз имеют вышеуказанное значет следу- ние,55 с последующим нагреванием образовавшейидинон; ся соли диазония в присутствии галоидной ме рт, ст,), ди или меди в порошке и выделением целеве -изомер, го продукта в свободном виде или разделенидробной ем полученной смеси диастереоизомеров на60 цис- и транс-изомеры известными приемами. Составитель И. БочароваТехред Е. Подурушина Корректор А. Галахова Редактор Н. Спиридонова Заказ 321/13ь 1 зд.1722 Тираж 529 Подписное Типография, пр. Сапунова, 2 на оптически активные изомеры известными приемами.Изобретение включает также получение циси транс-диастереоизомеров и оптически активных (Й и 1) и рацемических форм (д, 1) замещенных пара-галогенфенил-пирролидинонов, соответствующих общей формуле (1).П р и м е р, 4-и-бромфенил-метил-пирролидинон.13 г (0,0684 моль) 4-и-аминофенил-метил-пирролидинона в 40 мл (0,2236 моль) бромистоводородной кислоты 10% -ной охлаждают до 0 С. Диазотируют, добавляя при 0 - 5 С небольшими порциями раствор из 6,1 г нитрита натрия в 20 мл воды. Затем добавляют с осторожностью 1 г электролитической меди и нагревают содержимое при 80 С в течение 30 мин. После охлаждения экстрагируют реакционную смесь толуолом, сушат фазу толуола и выпаривают ее досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуола - гексана в соотношении 1: 1,Получают 5 г 4-и-бромфенил-метил-пирролидинона, т. пл. 127 - 130 С,4-п-аминофенил-З-метил-пирролидинон, используемый как исходное вещество, получают следующим образом.Смесь из 116 г 3-метил-фенил-пирролидпнона в 330 г концентрированной серной кислоты охлаждают до температуры -0 - 5 С, затем, добавляя постепенно смесь из 62 г дымящей азотной кислоты и 62 г концентрированной серной кислоты, производят нитрование. Перемешивают реакционную смесь 3 час, наливают ее в смесь 4 кг воды и льда, перемешивают еще 30 мин, затем фильтруют осадок и промывают его несколько раз водой. Выделенный продукт перекристаллизовывают два раза из кипящего абсолютного этилового спирта.Получают 60 г 3-метил-и-нитрофенил- пирролидинона, т, пл. 236 в С,45 г полученного 3-метил-а-нит 1 рофенил- пирролидинона растворяют в 3 л абсолютного этилового спирта и гидрируют при 100 С водородом под давлением 90 кг/см в присутствии 5 г никеля Ренея в качестве катализатора, Когда абсорбция водорода заканчивается, фильтруют катализатор и выпаривают фильтрат досуха, Остаток перекристаллизовывают два раза из этилового спирта.Получают 30 г 4-и-аминофенил-метил- пирролидинона, т, пл. 190 в 1 С.По предлагаемому способу получаюющие вещества.4-и-хлорфенил-метил - 2 - пиррол точка кипения 165 - 175 С (0,5 ммточка плавления 149 в 1 С - цис 129 в 1 С - транс-изомер, выделеныкристаллизацией из толуола; 4-и-хл ор ф енил -3-этил -2- пир р олидинон: точкакипения 160 С (0,2 мм рт. ст.), точка плавле.ния 132 - 134 С - цис-изомер, 86 - 90 С - трансизомер (цристаллизованные из толуола - гек сана);4-и-хлорфенил -3,3-диметил - 2-пирролидинон: точка плавления 130 в 1 С (толуол - гексан);4-п-фторфенил-метил - 2 - пирролидинон: 10 точка кипения 175 - 185 С (0,001 мм рт. ст.),точка плавления 90 - 118 С (толуол - гексан);4-и-хлорфенил-метил-пирролидинон: точка кипения 172 - 178 С (0,1 мм рт. ст,), точка плавления 114 - 120 С (толуол: гексан=1: 1);15 4-и-хлорфенил,5-диметил- пирролидинон:точка кипения 175 - 185 С (0,001 мм рт. ст.), точка плавления 151 в 1 С (этил - ацетат);4-и-хлорфенилч-метил-метил- пирролидинон: точка кипения 140 С (0,1 мм рт. ст.).20 1. Способ получения замещенных а-галогенфенил-пирролидинонов общей формулы (1) 25 где К 1 - алкильный радикал, содержащийот 1 до 5 углеродных атомов;К, - атом водорода или алкильный радикал.содержащий от 1 до 5 углеродных атомов;35 Кз - атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или радикал циклоалкила;На 1 - атом галогена,или их цис- и транс-диастереоизомеры, от л и ч а ю щ и й с я тем, что подвергают диазотированию в водной среде нитритом щелочного металла, в присутствии галоидводородной кислоты при температуре от 0 до 5 С и-амино-фенил-пирролидинон общей формулы (П) 45