Способ получения сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант

И 9) (И),Е Н ООй)Оде ром и тдци: Нг - ОН1СН бОолей с кислота с я тем, что ило и их аддитивны тличающ оединение формуНН 1 н,)ян=ж: и О К ( инегде и = б ил где В - водо А " ради илиод илиал фор1 У)О тил; ы (1 А имеетМ - катыделяютвиде илслотой. гд бод оли ино отл использу2. Способ по п. ийс я тем, чт нение Формулы У,ичаюют соеалоген,Х водород водород бензами по край радикал или хлоили 2,ная гру ей мере в В и р с(11),вог СОЮЗ СОВЕТСНИХсссисисссссиссиисРЕСПУБЛИН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ ОПИСАНИЕН ПАТЕНТУ(72) Ваги Оле 1 одтфредсен (Данияи Велф Фон Даене (ФРГ)(56) 1. Выложенная заявка ФРГМ 2716172,кл. С 07 П 499/36, опулик. 1977(57) 1. Способ пэФиров б-амидинолот общей Формулы ОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИСОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (ЕГО олучения сложныхпенициллановых кис(59 С 07 Р 499/80 / А 61 К 3 1 с,ис и)сИЯгде и и В имеют укаэанные знач Х - отщепляемая группа,подвергают взаимодействию с со нием формулыА-Муказанные значения;,он,елевой продукт в свв виде аддитивной 3. Способ по и,щийс я тем, чтонение формулы (1),водород, А - радикагде В, и В г - водорЗаказ 3238/53 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж( Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 чают целевое соединение в виде бес"цветной пены,В ЯМР-спектре (З 0) установленоналичие следующих сигналов: при81(48 (5, ЗН, 2-СН), 1,51 (5( ЗН)2-СН 3), 1,62 (5, ЗН; 2-СН), 1,68(СНу)4 ), 3 47-3 75 (уп( 4 ну (Сну) й) (4 71 (9 1 ну З-Н), 4,76 (5( 1 Ну З-Н),5,46, 5,59, 5(62 и 5,66 (4(у,у:4 Гц,8 Ну 5-Н и 6-Н), 5(93 (Я( 2 Н; ОСН О), 10и 7,97 (5( 1 Н; Н-СН=)у) млн. долей.П р и м е р 12. Гидройлоридб-йодпеницилланоилоксиметиловогоэфира б(гексагидроН-азепин-ил)метиленамино"у-пенициллановой 15кислоты.Следуя описанной в примере 11 ме.тодике, но замещая соответствующийб-бромпеницилланат 6-йодпеницилланатом калия, получают целевое соединение в виде бесцветного порошкаИК-спектр (КВ(-) обнаруживает наличие сильных полос при 1780 и1680 см.П р и м е р 13. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметиловогоэфира б- )(гексагидроН-азепин-ил)метиленаминоу-пенициллановойкислоты,А. б-аминопеницилланат тетрабутиламмония.ЗОК перемешиваемой охлаждаемойльдом смеси бР-амино-пенициллановойкислоты (4,32 г, 20 ммоль), кислогосульфата тетрабутиламмония (6,8 Г,20 ммоль), дихлорметана (50 мл) и 35воды (20 мл) медленно добавляютраствор 1,60 г (40 ммоль) гидроокиси натрия в 3,5 мл воды. Отделяюторганический слой и водный слойэкстрагируют дихлорметаном (225 мл) 4 ООбъединенные органические слои сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в вице вязкого масла.В ИК-спектре (СНС 1 ) обнаружено 45наличие сильных полос при 1760 и1610 см-". Б. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира б-аминопенициллановой кислоты.К раствору 5,1 г (11 ммоль) 6)у-аминопеницилланата тетрабутиламмония в 25 мл этилацетата добавляютраствор 3,73 г (10 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксопенициллановойкислоты в 25 мл этилацетата. Послеперемешивания в течение 15 мин прикомнатной температуре отфильтровывают осадок и Фильтрат выпаривают ввакууме. Остаток очищают на хроматографической колонне на Сефадексе(торговая марка) Н 20, используя вкачестве элюирующего растворителясмесь хлороформа и гексана (65:35).Очищенный продукт растворяют в 25 млэтилацетата, добавляют 25 мл воды ирегулируют рН смеси до 2,0, добавляя двунормальную соляную кислоту,Водную фазу отделяют и подвергают сушке вымораживанием. В результате получают целевое соединение ввиде бесцветного порошка.В ЯМР-спектре обнаружено наличиеследующих сигналов: при д = 1,52)=4 Гц, 1 Н; 6-Н), 5,78 (с 3(= 4 Гц,1 Н( 5-Н) и 6,08 (Ь 5( 2 Ну ОСНО ) млн.долей. В качестве внешнего стандартаприменяют тетраметилсилан,В. 1,1-диоксспеницилланоилоксиметиловый эфир б-аминопенициллановойкислоты,Гидрохлорид, полученный в (Б),растворяют в воде и охлаждают на ледяной бане. Добавляют этилацетат ипри перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натриядо рН водной фазы, примерно 7, Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде желтого масла.бром или йодЭ бн, - окО -4. Способ получения сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот общей формулыйн,)к- бн-кННнО -О- Н-АО ЖФ где п6 или 7В - водород или метил 1А " радикал формулы (11), (111)или (1 У) где В - водород или, хлор 1В - водород или 2,6-диметокси"хбензамидная группа,причем по крайней мере один иэ радикалов Р и В - водород,1 Изобретение относится к. способу. получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных .веществ в медицине и в ветеринарной практике, а также к его варианту. Известен способ получения бис" эФиров 6"амидино-пенициллановых кис лот и 1, 1-диолов, а именно 1, 1-бис, 6- (полиметиленимино)метиленамино) -пеницилланоилокси)алканов или их аддитивных солей с кислотами взаимо действием 1-галоид-(нли 1-я-толуолсульфонилокси-)-алкилового эфира 6-Г(полиметиленимино)метиленаряно 3 или их аддитивных солей с кислотами,отличающийс я тем, чтосоединение формулы У 11А-СН-Х1Огде А и В имеют укаэанные значенияХ - отщепляемая группа,подвергают взаимодействию с соедине-.нием ФормулыЧ где и имеет указанные значенияМ - катион,и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивнойсоли с кислотой.5. Способ по п. 4, о т л и ч а ю, щ и й с я тем, что используют соединение формулы (У 11)где Х - галоген.6. Способ по и. 4, о т л и ч а ющ и й с я тем, что получают соеди"некие Формулы (1), где и = 6, В -водород и А - радикал формулы (11),где Ви В - водород. Приоритет по признакам: 13.02,79 при А - радикал формулы 11,где Ви В " водороди = 6 или 7 уН - водород или метил.19.06.79. прн.й - радикал Формулы 11,где В - водород и й,2- 2,6-диметоксибензамидная группа или к хлор и В - водород, или А - радикал Формулы 111 или 1 У;п ф: 6 или 7;В - атом водорода или метил."пенициллановой кислоты со щелочной солью б-Д-полиметиленимино)-метиленамино 3-пенициллановой кислоты в среде растворителя с последующим выделе нием целевого продукта в свободномвиде или в виде кислотно-аддитивной соли Г 13,Эти соединения оказывают действие на многие. грамм отрицательные бактерии и могут применяться как парентерально, так и перорально. В клинической практике лечениябактериальных инфекций серьезную/ОР 1О -ей с кислотами,или их которы динени аддитивных солзаключается вФормулы (У) что соебз1 Н- О - Н - ХПО Х 0 проблему, однако, представляет все возрастающее появление бактерий, выделяющих (о -лактамаэу, которые инактивируют большинство ( -лактамных антибиотиков. Поэтому является актуальным выявление соединениЯ,5 обладающих одновременно антибактериальной активностью и способностью ингибировать ( -лактамаэу.Цель изобретения - расширение арсенала антибиотиков пенициллиново го ряда, обладающих одновременно ингибирующими-лактамазу свойствамиПоставленная цель достигается согласно основанному на известной 15 реакции получения сложных эфиров способу получения сложных эфиров б-амидинопенициллановых кислот фор- мулы Ии)ю-й-и, ". б-о-Сн-А1О К Ю 25 гдеп=били 7; В - водород или метил; А - радикал формулы (11), (111) или (1 У)О ОЗ Н " (Н рЪбНзО ч где В - водород или хлор; В - водород или 2,б-диметоксибензамидная грЬфлпа .и по меньшей мере один из радикаловр и В - водород,о -юН и (01 . 35 где и и й имеют указанные значенияХ - отщепляемая группа,подвергают взаимодействию с соединением ФормулыА - М (У 1)где А имеет указанные значения,М - катион,и выделяют целевой продукт в свобод- .ном виде или в виде аддитивиой солис кислотой,Кроме того, соединение Формулы(У 11)А-СН-Хягде А, В и Х имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с соединенйем формулы (У 111) где и и М имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в свобод" ном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.Согласно предлагаемому способу предпочтительно используют соединение формулы (У) или соединение формулы (У 11) соответственно, (где Хгалоген) .В соответствии с предлагаемым способом в основном получают соединение формулы (1), где и б, В - водород, и А - радикал формулы (11), где Ви к - водород.В соединениях формулы (У 1) и (У 111) М может означать катион нат" рия или калия, аммония или тетраалкиламмония, например тетрабутнламмония.Реакцию взаимодействия соединений формул (У) и (У 1) или формул (У 11) и (У 111) осуществляют в под-. ходящем растворителе, например диметилформамиде, этилацетате, дихлорметане, ацетоне или триамиде гексаметилфосфорной кислоты, в течение достаточного времени и при подходящих температурах, значения которых определяются требусмой степенью конверсии, и заключены в пределах от 0 до 60 С.Соединения формулы (1) предназначены для энтерального применения и обладают сильной антибактериальной. активностью 1 п ч 1 чо, Эти соединения оказывают положительный эффект против бактерий, выделяющих бет. -лактамаэу, поскольку в одной и той же их молекуле содержится как группа б-амидинопеницчллановой кислоты, которая обладает высокой антибактериальной активностью, так и группа сильного ингибитора бета-лактамазы.Однако для реализации этих свойств новых соединений, требуется выполнение следующих двух условий. Они должны впитываться в желудочно-кишечном тракте и при или после поглощения должны подвергаться гидролизу с выделением амидинопенициллановой кислоты и ингибитора бета-лактамазы.Оказывается, что оба эти условия вы" полняются, и, следовательно, настоящее соединение являетсяценным .,ле карственным препаратом, которому ,.присущи свойства как амидинопени- циллиновых кислот, так и ингибиторов бета-лактамазы.Исследования, проведенные на жи 15 вотных и добровольцах, показали, что новые соединения легко всасываются в желудочно-кишечном тракте.При или после всасывания эти соединения гидролизуются с выделением эквимолярных количеств двух указанных соединений, таких, как б-амидинопенициллановая кислота и ингиби,тор бета-лактамазы, что ведет к одновременному росту содержания обоих компонентов как в крови, так и в тканях. Вследствие этого 6-амидинопе;нициллановые кислоты наиболее эфФективным образом защищены от инактивации бета-лактамазами.Эффективное поглощение и гидролиз1 л чиччо предлагаемых соединенийиллюстрируется экспериментами, проведенными на добровольцах, которымперорально давали одно из новых соединений, а именно гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилсвогоэфира 6" )(гексагидроН-азепин"ил)метиленамино 1-пенициллановойкислоты, в дальнейшем именуемый сокращенно 70-1825,Для сравнения такой же группедобровольцев также давали эквимолярные количества перорально активных пивалоилоксиметилового сложногоэфира мециллинама (мециллинам - травиальное название б- Г(гексагидроН-аэепин"1-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты), гидрохлорида пив.мециллинама и калийпеницилланат,1-диоксида соответственноДанные этих экспериментов приведены в табл. 1 и 2,111еМ 1сЮ 11.111 Г 11141111 11 1111111 1 Ю11 Ю л Ю Ю с Ю ч Х О ч ч хей иХ Фц аО РдаООЗ Цдха 1ЗЮФЮООф нФс дФООд оЦОд ФО на ео ац 2дцаО СОлндоДСО ф1 аЩ хВ ЛОРецОБОдОЧ дФес ЮЕ,д нЯ Ц сеер Фщ ЕфндйЮ СО СО СО Ю Ю м е 1 ЮеО 1 ЬР ФЮ Юс сЮ Ю Ю 5 Ой 1111111111111ЙФ611 ре1ео1 а11 що1х61;111 О1 а1 ЕО1 ДоЯ1 Х1 дО 3р дОфе6йО1ц дзхо6 Охц "О 1 фх 1:О1;ФХ1 6 йФ но1" ,нО Ф ф1 К Е1 ц1л с1 с 11л111 и1 СО.1 л1 р1 ее1 Ф111 ж1 щ11 61111а11 д1111Таблица 2Выделение с мочой в течение О-б ч 1,1-диоксида пенициллановой кислоты у здорового пациента при пероральном введении 60 мг калийпеницилланат- -1,1-диоксида (соответствует 52 мг 1,1-диоксида пенициллановой кислоты) в водных растворах (А) и 128 мг гидрохлорида ЧР(соответствует 49,0 мг 1,1-диоксида пенициллановой кислоты) в водных растворах (Б) 10 Пациент Выделение с мочой (% дозы)А ) Б 2,4 783,2 8 б7,7 705,2 792,9 83Среднее4,3 77 МК 20 1.А 25 Из табл. 1 следует, что пероральное введение ЧРведет к повыше нию содержания мециллинамав сыно ротке до того же уровня, что и при введении эквимолярной дозы пивмециллинама. Из данных этой же таблицы следует, что выделение мециллинама с мочой при введении ЧРсравни мо с тем, которое достигается при введении пивмециллинама.Как следует из табл.2, лишь 4,3 1,1-диоксида пенициллановой кислоты выделяется с мочой после пероральноговведения соответствующей соли калия. В противоположность этому введение эквимолярного количества ЧРсопровождается 77%-ным выделением 1,1-диоксида пенициллановой кислоты с мочой, Тем самым иллюстрируется эффективность всасывания ЧР.Соединения могут применяться в фармацевтических композициях, которые пригодны для лечения инфекционных заболеваний у человек-. и у животных, и допускают энтеральное, парентеральное или местное лечение,Такие композиции включают в качестве активного соединения по край ней мере одно соединение из группы, содержащей соединения формулы (1) или их соли вместе с твердыми или жидкими Фармацевтическими носителями и/или разбавителями. б 0В указанных композициях соотношение терапевтически активного вещества к носителю может меняться в пределах от 1 до 95 вес.Ъ, Композиции могут изготавливаться в виде различ ных фармацевтических форм, например в виде таблеток, пилюль, драже, свечей, капсул, длительно выделяющих таблеток, суспензий, и в подобных формах, содержащих соединения формулы (1) или их нетоксичные соли, в смеси с носителями и/или разбавителями.Для изготовления композиций могут применяться Фармацевтически приемлемые, нетоксичные, органические или неорганические, твердые или жидкие носители и/или разбавители. Для этих целей пригодны желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные или животные жиры и масла, смола, полиалкиленгликоль, буфферы или другие известные носители, вспомогательные компоненты и/или разбавители для медицинских препаратов.Кроме того, композиции могут содержать другие терапевтически активные компоненты, которые целесообразно вводить вместе с предлагаемыми соединениями при лечении инфекцион-. ных заболеваний, такие как противомикробные препараты, противокашлевые, обезболивающие лекарства, пробенецид и подобные препараты. В частности, желательно использовать противомикробные препараты, такие как пенициллины или цефалоспорины, которые обладают синергетическим эффектом в смеси с одним или обеими активными компонентами, которые образуются при гидролизе 1 п ч 1 чо предлагаемых соединений.Соединения формулы (1) могут применяться либо как таковые, либо в виде солей. Соединения как таковые только незначительно растворимы в воде, в то время как многие соли, например гидрохлориды (хлоргидраты), легко растворимы в воде.Пригодные для перорального введения фармацевтические составы могут представлять собой суспензию одного из предлагаемых соединений, причем составы содержат 10 - 100 мг активного компонента на 1 мл носителя.Описываемые соединения вводятсяв таких дозах; что требуемая активность достигается без сопутствующих вторичных реакций. В терапевтической практике предлагаемые соединения применяют в виде дозированных форм, содержащих 50 - 2500 мг, предпочтительно 100 - 1000 мг соединения формулы (1) или его соли, причем количество последней рассчитывается как эквивалентное соединение соединению (1).Под выражением дозированная Форма подразумевается единичная разовая доза, которая может вводиться пациенту и легко формоваься иупаковываться, давая физически стабильную единичную дозу, которая содержит либо активные материалы кактаковые, либо их смесь с твердымиили жидкими Фармацевтическими разбавителями, носителями, растворителями и/ или вспомогательными веществами.Соединения в дозированных формахмогут вводиться пациенту один илинесколько раз в день через соответствующие интервалы, которые зависятот состояния пациента и соответствуют предписанию врача.Так, суточная доза предпочтительно будет включать от 0,25 до 15 г )5соединения. Формулы (1) или эквивалентное количество его соли, какопределено выше, и эту суточную дозу.целесообразно разбивать на несколькоразовых доз.При длительном лечении пациентов,страдающих от инфекционных заболеваний, удобными фармацевтическимиформами являются таблетки или капсулы, и при необходимости, медленнорастворяющиеся составы,В ветеринарной практике возможнотакже применение указанных выше Фармацевтических композиций, предпочтительно в дозированных формах, которые содержат 50 - 25 г соединенияформулы (1) или соответствующее ко.личество его соли.При лечении заболеваний молочныхжелез, особенно мастита, противомнкробные препараты могут вводиться 35внутрь железы в виде жидкости илив полужидкой форме, такой как мазь,или вместе с существенно водонерастворимым илн нерастворимым в маслесвязующим агентом в Форме гранул, 40Соединения Формулы (1) обычновводят.в количествах 3-200 мг/кгвеса пациента в день, что для взрослого пациента соответствует 0,2515 г в день, или эквивалентное ко- . 45личество соединения Формулы (1),соответствующее данному выше определению.П р и м е р 1. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметиловогоэфира б-(гексагидроН-азепин-ил)50-метиленайино 1-пенициллановой кислоты.К раствору 1,87 г (5 ммоль) хлорметилового эфира б(гексагидроН-аэепин-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,36 г (5 ммоль)1,1-диоксопеницилланата калия исмесь перемешивают при комнатной,температуре в течение 48 ч, Добавляют 75 мп этилацетата, и смесьпромывают водой (425 мл) для удале-ния диметилформамида. Оставшуюсяорганическую Фазу сушат и обесцвечивают, перемешивая с углем. после то го, как уголь отфильтровывают и концентрируют Фильтрат примерно до30 мл, добавляют 25 мл воды и рНсмеси регулируют до 2,6 добавлением4 н. соляной кислоты при перемешивании, Водную Фазу отделяют и сушатвымбраживанием. В результате получают целевое соединение в виде аморфного порошка.ЯИР-спектр (и О): при д=1,48и 1,55 (2 9, 6 Н; С (СН) ); 1,60 и1,72 (2 В, 6 Н; С .(СН, 1,68(Ьу8 Н; СНСНСН), 65 (е, 6 Н; СН МСН,р6 Н;Н н бф-Н), 4,68 (5 1 Н) 3-Н 1 р4,75 (5, 1 Нф З-Н), 5,08. (ИВ)14 НХ, у=2 НХ,1 Н; 5-Н), 5,56 (Ы,3=4, НХ, 1 Ну6-Н), 5, 68 (д,4 НХ, 1 Н; 5-Н),6,02 (Б, 2 Н, СОН О) и 8,03 (5, 1 Нй-СН=Й) ррм. млн. долей,В качестве внешнего стандартаприменяют тетраметилсилан.К раствору 0,5 г полученного продукта в 1,5 мл метанола добавляютизопропанол до помутнения раствора,и кристаллизацию вызывают путем внесения затравки. После выдержки вхолодильнике в течение 24 ч кристаллы отфильтровывают, промывают иэопропиловым спиртом и сушат в вакууме.В результате получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического продукта, не имеющего определенной точки плавления (медленноеразложение при температуре, выше120 С),ИК-спектр (КВг) свидетельствуето наличии полос М 1690 и 1790 см "-(,(гексагидроН-азепин-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты,К раствору 1,63 г .(5 ммоль) б - (гексагидро-азепин-ил)-метил-.енамино 3-пенициллановой кислоты и0,7 мл (5 ммоль) триэтиламина в25 мл диметилформамида добавляют1,41 г (5 ммоль) хлорметиловогоэфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной тЯмпературе в течение 16 ч.После разбавления 75 мл этилацетатасмесь промывают водой (4 20 мл). иоставшуюся органическую фазу сушати обесцвечивают углем. Уголь отфильт"ровывают и к фильтрату добавляют35 мл воды, рН смеси регулируют до2,8 добавлением 2 н, соляной кислоты при перемешивании. Водную фазуотделяют и сушат вымораживанием. ВВ результате получают аморфное .соединение, идентичное полученному впримере 1.П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид 1,1 - иоксопеницилланоилоксиметил-б(гексагидро(2 Н)-азоцин-ил)-метиленамино 3 -пеницилланата, 1015830(СН ) ), 3,2-,3,8 (в, 6 Н; (СН ) уу,6 К-Н и бВ-Н), 4,48 (5, 1 Н; 3-Н);4,63 (Б, 1 Ну З-Н), 4,93 (оч, 1 Н 5-Н),5,53 (5,14 Гц, 1 Н б-н), 5,63 (3,1=4 Гц,1 Н,5-Н),5,97 ( ,2 Н,ОСН О) иУ8,18 (Б, 1 ну й-Сн=й) ч/млн.Ы 10П р и м е р 4 . Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид клавулиноилоксиметил-б- (гексагидроН-азепин-ил)метиленамино -пеницилланата.ЯМР-спектр (СЭСРЭ, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта показал сигналы при: д 1,49 (В,ЗН; 2-СНз) 165 (5 р ЗНу 2-СНЗ)1,4-2,0 (и, 8 Н; (СН )4, 3,11 (с 1,5 17 Гц, 1 Йу бР-Н), 348 Ид,3=17 Гц,20-метиленамино)-пенициллановой кислоты,К охлажденной смеси 5,85 г(18 ммоль) б- у(гексагидроН-аэепин- -1-ил)метиленамино) -пениц.;ллановой кислоты и 6,12 г (18 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония в 35 мл дихлорметана и 35 мл воды добавляют 18;,л 2 н, водной гидроокиси натрия 55 при перемешивании. Органический слой отделяют, водную фазу повторно экстрагируют 15 мл дихлорметана, и объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом магния и выпари вают в вакууме. Получаемое бесцветное масло растворяют в 100 мл этилацетата и полученный раствор концентрируют примерно до половины при пониженном давлении. К концентрату 65 добавляют одну порцию раствора йодометилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты (5,6 г, 15 ммоль) исмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Выделившийся в осадок йодид тетрабутиламмония отфильтровывают, к фильтратудобавляют 75 мл воды и рН перемешиваемой смеси регулируют до 3,0 доу"бавлением 1 н. соляной кислоты при5 СВоцную Фазу отделяют и под слоемэтилацетата (50 мл) регулируют рНдо 7,2 добавлением 0,5 М водногобикарбоната натрия при перемешивании, После отделения органическогослоя добавляют 50 мл воды и рН перемешиваемой смеси. доводят до 3,01 н. соляной кислотой. Водную фазуотделяют и сушат вымораживанием. Врезультате получают целевое соединение в виде бесцветного аморфногопорошка,Раствор 5 г указанного продуктав 15 мл этилового спирта разбавляютпримерно 20 мл иэопропилового спиртадо помутнения раствора и к смеси,цобавляют затравку. После перемешивания при комнатной температуре втечение примерно 1 ч образуетсяплотный кристаллический осадок. Смесьпостепенно разбавляют 40 мл иэопропилового спирта и выдерживают при5 С в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом, азатем серным эфиром и сушат в вакууме. В результате получают целевойпродукт в виде бесцветных кристаллов с неопределенной точкой плавления (медленное разложение выше 120 С)идентичный продукту, описанному впримере 1.П р и м е р 7. Гидрохлорид 1,1,циоксопеницилланоилоксиметиловогоэфира б- гексагидро(2 Н)-азоцин-ил)метиленамино)-пенициллановойкислоты.Следуя методике примера 6 и используя вместо б- (гексагидроН-азепин-ил)метиленамино-пенициллановой кислоты б(гексагидров (2 Н) -азоцин-ил)метиленамино) -пенициллановую кислоту, получают целевое соединение в виде бесцветногопорошка, высушенного вымораживанием.ЯМР-спектр (СРзОР, ТМС в качествевнутреннего стандарта): при б,46" Г(гексагидроН-азепин 1-ил)метиленамино 3-пеницилланата тетрабутил-.аммония в 40 мл этилацетата добавляют раствор 1-йодоэтилового эфира1,1-диоксопенициллановой кислоты(8,13 г, 38 чистоты, что соответствует 3,09 г или 8 ммоль) в 25 мл 1 Оэтилацетата. После перемешивания втечение 5 мин при комнатной темпе ратуре отделившийся йодид тетрабутиламмония отфильтровывают и промывают этилацетатом. Из фильтрата целевое соединение переводят в воднуюФазу (40 мл) с соляной кислотой (рН3,0 5 ОС) и из водной фазы в органическую фазу (этилацетат, 40 мл) сводным бикарбонатом натрия (рН 20о7,0 5 С) . Органическую фазу промывают водой, и целевое соединениевновь экстрагируют в водную фазу,как это описано выше. Путем вымораживания водной фазы получают целевое соединение в виде бесцветноготвердого вещества.В ЯМР-спектре Щ О) обнаруженыследующие пики: при Юд 1,50 (5);1,56 (5); 1,61 (5)1,66 (д, 3= 7),1,73 (5); 1,5 2 0 (в), 3,20 385 ,30-пеницилланоилоксиметилового эфираб- ),(гексагидроН-азепин-ил)метиленамино )-пенициллановой кислоты.К охлажденному льдом, раствору1,11 г ,(2 ммоль) йодметиловогоэфира 1,1-диоксо-б-(2,б-диметоксибенэамидо)-пеницилланввой кислотыв 10 мл диметилформамида добавляют0,7 г (2 ммоль) б-гексагидроН-азепин-ил)метиленамино-пеницил 45ланата натрия. После перемешиванияв течение получаса при комнатнойтемпературе смесь разбавляют 40 млэтилацстата и промывают водой ( 4 к"10 мл),Органическую фазу перемешиваютс водой и одновременно добавляютсоляную кислоту до рН 3. Водную фазусушат вымораживанием, в результатечего получают целевое соединениев виде бесцветного порошка.55ЯМР-спектр (СЗ ОЗ) имеет следующие сигналы; при б=1,47 (5, ЗН;2-СНз), 1,58 (3, 6 Н; 2-СН), 1 р 76(СН )4 ), 3, 5-4, О (в 1, 4 Н; (СН 1)1 й), 603,83 (5, бн; ОСНОВ), 4,67 (5, 1 Н;З-Н), 4,70 (5, 1 Н; З-Н), 529 (д3 4 Гц, 1 Н; 5-Н), 5,5-5,8 (е, 2 Н;5-Н, б-н),р брОЗ (е, 2 Н; ОСНОВ О),6,26 (д, 3 = 4 Гц, 1 Н; 6-Н), 6,71 65 Я, 2 Н; ароматический 3-Н и 5-Н),7,41 Й, 1 Н; ароматический 4-Н) и8,21 (5 1 Н М-СН-й) млн. долей.В качестве внутреннего стандартаприменяют тетраметилсилан,П р и м е р 10. Клавуланоилоксиметиловый эфир б- (.(гексагидроН-.-азепин-ил)-метиленамино 3 -пеийциллановой кислоты.К раствору 0,23 г (0,5 ммоль)йодметилового эфира б- (гексагидроН-азепин-ил)метиленамино 3-пенициллановой кислоты в 3 мл триамидагексаметиленфосфорной кислоты,добавляют 0,1 г (0,5 ммоль) клавуланаталития. После перемешивания в течение 90 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 20 мл этилацетата и промывают водой (410 мл),Органическую фазу перемешивают сводой (20 мл), добавляя при этомсоляную кислоту до рн 3. Водную фазуотделяют и перемешивают с 10 млэтилацетата, одновременно добавляютводный бикарбонат натрия до рН 7,Органическую фазу сушат и выпаривают,получая масло, которое подвергаютхроматографической очистке на Сефадекс/ Н(8 г) . Целевой продуктвыделяют в виде бесцветного масла.В ЯМР-спектре (СЭССЮ, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта найдены следующие сигналы:при б=1,49 (5, ЗН; 2-СНз), 1,65 (9,ЗН, 2-СН), 1,4-2,0 (ю, 8 Н; (Сй )4 )3,11 (д, 3-17 Гц, 1 ну 6)-Н)у 3,48( го, 2 Н у 0-СН 0) и 7, 60 (5, 1 Н уй-СН=И) млн, долей.П р и м е р 11. ГидроХлоридб-бромпеницилланолиоксиметиловогоэфира б- ).(гексагидроН-азепин-ил)-метиленамино)-пенициллановойкислоты. К раствору 6, 52 мг (1, 4 0 ммоль) йодметилового. эфира б- (гексагидро- -1 Н-азепин-ил)метиленамино 3 -пенициллановой кислоты в 15 мл диметилформамида добавляют 535 мг(1,68 ммоль) 6)-бромпеницилланата калия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 60 мл зтилацетата и промывают водой (4 15 мл)Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме примерно до 20 мл. К концентрату добавляют 15 мл воды и рН перемешиваемой смеси регулируют до 3 добавлением 0,5 н, соляной кислоты. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В результате полу