Способ получения 2, 3-дигидробензодиазепинов

Взамен ранее изданного щ 44385 б Сова СоветскихСоциалистическихРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВетдЕТЕЛЬСТВУ 61) Дополнительное к авт(23) Приорит Государственный коми Совета Министрав СС па делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Фритц Бар и Хельм(ГДР) Иностранное пр феб Арцнаймиттельвт Ренерт Заявител приятиек Дрезден 54) СПОСОБ П НИЯ 2,3-ДИГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИ единений общей лекулярной циклизациейформулы (11): сн,сн О где й, и Е 2 имеют указанные выше значе ния,и полифосфорной дпочитзюг эфир, этанота н фос ботке их эфирапоследних преиз абсолютногогидрида.проводят прн поенмущественноененпс некоторь, ацетонитрил).1 В 14 мч (024ого спирта добаиванпи и охланидрида (0,148 мпрп 90 - 100 С.пр полифосфорг (0,025 моль)илиденамино) -эпрп 90 С. Послеавляют 100 мл при вора кислоты. Из 1 полученный форного ан Реакцщо ратурах, пр мо:.;но прнь 20 (хлорофор Пример ного этилов при перемеш форного анг 2; смесь 1,5 ч этиловый эф бавляют 6,9 я фенпл,)енз шивают 3 ч ЗО реванпя добвышенных темпе - 100" С. Воз- растворителей логен,одород, низш алкил впутримо Изобретение относится к новому способу получения 2,3-дигидробензодиазепинов, являющихся ценными лекарственными средствами,Известен способ получения 2,3-дигидробензодиазепинов циклизацией производных Х-фенил-М-бензоил (этилендиамина) под действием хлорокиси фосфора или смеси хлор- окиси фосфора с пятиокисью фосфора, которые создают при разбавлении водой или даже льдом реакционной смеси трудно контролируемые экзотермичеокие реакции,Целью изобретения - упрощение технологии процесса.Для этого 2,3-дигидробензодиазепины получают из легко доступных промежуточных соединений с небольшим числом стадий, хо.рошим выходом и высокой чистотой.Предлагается способ получения 2,3-дигидробензодиазепинов общей формулы (1): моль) аосолютвляют постепенно денни 21 г фосоль) и нагреваютВ полученный ной кислоты до- (2-амино-хлор-анола и перемепрекращения наг- нзо-пропплового443856 25 30 где К, - га,Я, - во отличающ ння технолог лы=авен.,стп.; 40 ые значени сфорной кис ющийся тем, иры полифосгруппами, соода.ющийся тем, пшенной темпе С. Составитель Г. Коннова Тскред Н. Рыбкина Корректоры: О. Тюрина и Е. Хмелеваьков едакто Изд, М 270 ПО Государственного по делам 113035, МосквТираж 563комитета Совета Министров Сизобретений и открытийа, Ж, Раушская наб., д. 4/5 аказ 816 Подписное ОТ, За рский филиа 3спирта и расплав при перемешивании растворяют, Красный раствор выливают в смесь 300 мл воды и 40 мл концентрированного водного раствора аммиака, после чего 4-хлор- дигидро-фенилН,4-бензодиазепин осаждается в виде желтого кристаллического осадка. Выход 5,8 г (90% от теоретического), т, пл. 158 - 163 С,Перекристаллизовывают из циклогексана или изо-пропилового спирта (т, пл. 169 - 172 С). Использованный в качестве исходного вещества 2- (2-амико-хлор-а-фенилбензилиденамино) -этанол получают следующим образом,120 г 2-амино-хлорбензофвнона нагревают с 400 мл технического 2-аминоэтанола 4 ч с обратным холодильником (температура раствора 180 С), После охлаждения выливают в 1,2 л воды, декантируют водный слой и растворяют затвердевший сырой продукт в 1600 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывают водой и растворитель выпаривают, Кристаллический остаток кипятят еще раз с гексаном и перекристаллизовывают нерастворенный продукт из 400 мл изо-пропанола, Выход желтоватых кристаллов (т. пл.121 - 125 С) 62% от теоретического.Пример 2. К 14 мл (0,24 моль) абсолютного этилового спирта прибавляют при перемешивании и охлаждении по порциям 21 г (0,148 моль) фосфорного ангидрида, а затем нагревают смесь 1,5 ч при 90 - 100 С. Добавляют 7,25 г (0,025 моль) 2-(2-метиламино- хлор-а-фенилбензилиденамино) -этанола и перемешивают 3 ч при 90 - 100 С. Далее расплав разлагают 100 мл воды и образующийся густокрасный раствор осветляют на фритте. При добавлении концентрированного водного раствора аммиака (40 мл) осаждается 7-хлор,3-дигидро-метил-фенилН,4-бвнзодиазепин, Выход 6,0 г (88% от теоретического), Т. пл. 91 - 96 С. После перекристаллизации из изо-пропанола т. пл. кристаллов 99,5 - 102 С. Исходный 2- (2-метиламино-хлор-афенилбензилиденамино) -этанол получают следующим образом,80 г 2-метиленамино-хлорбензофенона кипятят с 400 мл технического 2-аминоэтанола в присутствии 20 мл ледяной уксусной кис. лоты 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют между 500 мл хлороформа и 1,5 л воды. Органическую фазу выпаривают после многократной промывки водой. К темному вязкому 4остатку добавляют 100 мл бензина и кристал.лизуют продукт реакции, Выход желтых крнсталлов 80 г (85% от теоретического), точка текучести 70 - 76 С, После перекристаллиза ции из бензола выход составляет 65% от теоретического, т. пл. 81 - 87 С.Пример 3. Процесс ведут по примеру 1или 2, однако в качестве циклизующего или дегидратирующего средства применяют мети ловый эфир полифосфорной кислоты (эквивалентные количества по отношению к этиловому эфиру). При этом получают практически одинаковые результаты (выход 5,9 г 87% от теории, т, пл. 90 - 95 С).15 Реакция между фосфорным ангидридом иметанолом является сильно экзотермической и требует хорошего охлаждения и более медленного введения Р 20 з. 20 Формула изобретения 1. Способ получения 2,3-дигидробензодиазепинов общей формулы чоген;дород, низший алкилрадикал, и й с я тем, что, с целью упрощеи процесса, соединения форму 45 где К, и К 2 имеют указан обрабатывают эфирамп полифо лоты. 2, Способ по и. 1, отлича что применяют алкиловые эф 50 форной кислоты с алкильными держащими 1 - 5 атомов углер 3. Способ по и. 1, о тл и ч а что реакцию проводят при повь ратуре, преимущественно 601