Способ получения 3-аминозале1ценных ркфамицинов

О П И СА Н И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Сооз Советских Социалистических РесптблнкАТЕНТУ висимый от патентавлено 25.Х.1967 ( 1192946/23-4) Л 1. Кл Ус 87(0 Приоритет 25,Х,1966,15537/66, Швейцари Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРанцыВильгельм Кумп я фирма йги АГария) Ханс Бике Австрц ВСЕСОЮЗНАЯ1 ДцЯ- ф ЦЩ явител ОДУЧЕНИЯ 3-АМИНОЗАМЕЩЕННЪ РИФАМИЦИНОВ ПО пособу получения обладающих ан ме еч 10 25 Изобретение относится к спроизводных рифамццицов,тибиотическим действием.Известным способом взаимодействия хиноца с амином удалось получить новые, не описанные в литературе соединения, обладающие физиологическимм дсйствисм.Предлагаемый способ получения 3-амцнозащецпых рифамицицов и их солей заключася в том, что рифамицинили рпфамицин-О обрабатывают амином общей формулы ХНА, где К - остаток карбоциклического нли гетероароматического соединения, которое в ортоположециях по отношению к атому углерода, соединенному с ИНз-группо 1, имеет, максимум, по одному заместителю, отличному от свободной первичной аминогруппы, свободной окси- цли меркаптогруппы, а также их солей, и полученное 3-амицозамсщсшое производное рифамццццаили рифамццина-Я выделяют или переводят хицоц в гидрохицоц или наоборот до или после выделения и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли или соли четвертичного аммония, Окисление гидрохинонов в соответствующие хиноны проводят с помощью перекиси водорода, персульфата аммония цлц феррцциацида калия, а восстановление хццонов в гидрохццоцы - с помощью аскорбиновой кислоты или ее соли, Реакцию проводят предпочтительно в растворителе, не содержащем гцдроксцльных групп.При мер 1. Раствор 2,5 г рифамцццняв 5 11,1 яннлцня Выдержцвя 10 т нескОлькО дцсй при комнатной температуре, разбавляют большим количеством эфира ц экстрагцруют избыток аццлцца лимонной кцслотой. Эфирный рас ВОР СУШЯТ, ВЫПЯРЦВЯ 10 Т, РЯСТВОРЯЮТ ОСТЯТОК в водном метаноле, прибавляют аскорбиновуюю кислоту и немного аскорбцновокцслого натрия и выдерживают некоторое время, Затем прибавляют раствор поваренной соли и экстрагцруОт несколько раз хлороформом. Остаток, полученный после выпаривания хлорогрорха, хроматографцруют на сцлцкагеле, используя в качсстьс элюента хлороформ с градиентом ацетона Чисто-желтые фракции сооцряют, корцчнеВыс ц красцОВятые ВВ 10 рясывают. После крцстахшзаццц цз хетацола ц из смеси ацетон - Вода получают 1,8 г 3-ацилцпорифамиццна-Я 1, т. пл. 165 - 166 С.П р ц м е р 2. 14 г рцфамцццнац б г 4-амццопцрцдцца в 100 л,г дцоксана нагревают 15 лгин на водяной бане, к затвердевшей смеси прибавляют хлороформ ц размешивают 1 час с избытком раствора феррцццаццда калия. Затем отделяют хлороформцую фазу, разбавляют ее большим количеством эфира ц многократно экстрагцруют Зооо-ным раствором лимонной кислоты. Обьедццеццыс экстракты352457 Предмет изобретения Составитель Л. Голубовская Редактор Т. Шарганова Текред Л. Евдонов Корректор Л. БадыламаЗаказ 3224/11 Изд,1330 Тираж 406 ПодписноеЦг 1 ИИПИ Комитета по дслам изобретсшш и огкрытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типографи, пр. Сапунова, 2 подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом, Хлороформную вытяжку, содержащую 3-1(4-пиридил) -амнно-рпфамицин, выпаривают, растворяют остаток в 90%-ном метаноле и восстанавливают аскорбиновой кислотой. Гидрохно быстро выпадает в виде кристаллов. После перекристаллизации из метанола получают более 10 г 3-(4- пиридил)-амино-рифамнцина-ЬЧ в виде желтых кристаллов, постепенно обугливающихся при нагревании и не имеощих четкой токи плавления.При мер 3. Раствор 20 г рифамицнна-О в 40 ял анилина нагревают 1 час на кипящей водяной бане, наблюдая с помощью тонкослойной хроматографии образование соединения красного цвета, превращающегося постепенно при нагревании в растворе в вещество зеленого цвета. Для отделения вещества, окрашенного в зеленый цвет, выпаривают большую часть избытка анилина в глубоком вакууме, растворяют остаток в хлороформе и ;удаляют остаток анилина многократным взбалтыванием с водным раствором лимонной аслоты., Хлороформную фазу размсшиваот . некоторое время с избытком водного раствора :феррициапида калия, высушивают и выпари"вают".Из остатка отделяют после хроматографирования на нейтральном силикагеле (элоент хлороформ с градиентом ацетона) фракцию, окрашенную в зеленый цвет, При восстановлении аскорбиновой кислотой в водном метаноле зеленая окраска переходит в жел тую. Прибавляют раствор поваренной соли,экстрагируют желтый гидрохинон хлороформом, сушат и выпаривают хлороформный раствор. 3-АнилинорифамицинЪ кристаллизуется нз водного метанола в виде желтых кри сталлов с т. пл. 165 - 166 С. Выход 8,5 г. Способ получения 3-аминозамещенных ри фамицинов, отличающийся тем, что рифамицинили рифамицин-О обрабатывают первичным амином общей формулы ЫНЛ, где К - остаток карбоциклического или гетероароматического соединения, который в орто положениях по отношению к атому углерода,соедппенпому с 1112 грт ппой замещен) мак симум, каждый одной группой, не являющейся первичной амногруппои, окси- или меркаптогрупной или их солями, полученные продукты 25 выделяют или переводят хинон в гидрохинонили наоборот до или после выделения и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли или в соли четвертичного аммония.