Способ получения 4-3-4-

334704 ОПИСДНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республикисимый от патента М 1. Кл. С 070 93/12С 07 с 1 63/18 С 07 с 1 51/70 аявлено 27,Х 11,1968 (М 1293026/23-4 Приоритет 29.ХП.1967,18387/6ШвейцарияОпубликовано ЗОЛ 1,1972, Бюллете митет по делам изобретении и открытии при Совете Министров СССРаявит посоБ получения 4-(3-4-(2-оксизтил) пипеРАзинилП РОП ИЛ) -6-ТР И Ф ТОРЯ ЕТ ИЛН-ТИ ЕНО,3-Ь 1,4 БЕНЗОТИАЗИНА1Изобретение относится к новому способу получения производных тиенобензотиазинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения 6-трифторметил-(3-- (2-оксиэтил) пиперазинилпропил- 4 Н-тиено,3-Ь 1,4-бензотиазина. Способ заключается в том, что 6-трифторметилН- тиено,3-Ь 1,4 -бензотиазин обрабатывают 3-1-(2-оксиэтил) пиперазил- 1-хлорпропаном в присутствии гидроокиси натрия в среде толуола с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.С целью повышения качества получаемого продукта и удешевления способа, предлагается 6-трифторметил-(3- 4-(2 - оксиэтил) пиперазинилпропил) -4 Н-тиено,3-Ь 1,4 - бензотиазин синтезировать путем взаимодействия 1-ацетил-(3-хлорпропил)пиперазина с 6-трифторметилН - тиено,3-Ь 1,4 - бензотиазином в присутствии щелочного агента, например гидроокиси калия, в среде инертного растворителя, например толуола. При этом получают 4-3-(4-ацетилпиперазинил - 1) пропил-трифторметилН - тиено,3-Ь 1,4- бензотиазин, который подвергают щелочному гидролизу известным способом и получают 4-3-(пиперазинил) пропил -6-трифторметил Н-тиено,3-Ь 1,4 - бензотиазин, который обрабатывают этиленоксидом в среде инертного органического растворителя, например этанола, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.При этом было неожиданно обнаружено, что на первой стадии процесса (при взаимодействии производного тиенобецзотиазина с 1- ацетилпиперазином) ацетильная группа почти полностью сохраняется, в то время как ца второй стадии, проходящей в тех же условиях, что и первая, она почти полностью омыляется.П р и м е р. 4-(3-4-(2-Оксцэтил) пнперазинилпропил) - 6 - трцфторметпл - 4 Н - тпепо,3-Ь 1,4 -бензотцазин.А. Смесь 633 г 6-трифторметилН-тпено,3-Ь 1,4-бензотиазина (т. пл. 162 - 164 С), 148 г мелко раздробленной гидроокисп натрия и 4200 лл толуола нагревают 1 час при перемешивании в присутствии водоотнпмающего средства с обратным холодильником, Затем в течение 0,5 час прибавляют по каплям раствор 562 г 1-ацетнл-(3-хлорпропцл) ппперазина, изготовленного из чистого гидрохлорида, в 700 мл толуола и нагревают еще 15 час с обратным холодильником. После охлажде.334704 10 15 20 Предмет изобретения 30 35 40 45 Составитель С, Полякова Текрсд Е, Борисова Редактор О. Кузнецова Корректор Н, Шевченко Заказ 1048/16 Изд.496 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 3ния смесь промывают 2 раза 700 яя воды и затем экстрагируют раствором 370 г винной кислоты в 2000 мл воды. Экстракт винной кислоты промывают 700 лл толуола, доводят до щелочной реакции 600 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют 2700 мл толуола. Раствор толуола промывают 2 раза раствором по 16 г винной кислоты в 1500 мг воды, потом 600 мл воды и концентрируют, Получаемый в виде остатка при выпаривании сырой 4-3-(4-ацетилпиперазинил - 1) пропил-трифтор метилН - тиено,3-Ь 1,4 -бензотиазин обрабатывают дальше. Выход 80%.Б, Для омыления нагревают 805 г 4-3-(4- ацетилпиперазинил) пропил - 6 -трифторметил - 4 Н - тиено - 2,3-Ь 1,4) - бензотиазина, 290 г гидроокиси калия и 2200 лел этанола в течение 5,5 час при перемешивании с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают наполовину и прибавляют к ней 2900 мл толуола и 3000 мл воды. После встряхивания отделяют слой толуола и экстрагируют его раствором 600 г винной кислоты в 3400 лил воды. Экстракт винной кислоты доводят до щелочной реакции 1200 мл концентрированной гидроокиси натрия и экстрагируют 2900 лл толуола. Раствор толуола промывают 2 раза по 1000 лл воды и выпаривают, 693 г остатка после выпаривания растворяют в горячем состоянии в 500 лил абсолютного этанола, к нему быстро приливают теплый раствор 425 г малеиновой кислоты в 1400 лл абсолютного этанола, потом разбавляют 2500 лл абсолютного этанола, охлаждают до 5 С, отфильтровывают и сушат. Таким образом получают сырой 4-З- (пиперазинил)пропил-трифторметилН-тиено,3-Ь 1,4 - бензотиазин дималеат, т. пл. 141 - 143 С. Выход 90%.В. В раствор 544 г 4-3-(пиперазинил) пропил) -6-трифторметил - 4 Н - тиено - 2,З-Ь 1,4 -бензотиазина в 2200 мл этанола при внутренней температуре 40 С в течение 5 час прибавляют этиленоксид. Затем реакционную смесь конденсируют в вакууме, остаток после выпаривания растворяют в 4900 мл абсолютного этанола, В этот раствор при перемешивании быстро вливают горячий раствор 400 г малеиновой кислоты в 1400 л 1 л абсолютного этанола. Содержимое после охлаждения отфильтровывают и сушат. Таким образом получают сырой 4- (3- 4- (2 - оксиэтил) пипер азинил) - пропил).-6-трифторметил - 4 Н - тиено,3-Ь) 1,4 -бензотиазин дималеат, т. пл.163 - 165 С. Выход 86%.Употребляемый как исходный1-ацетил- (3-хлорпропил) пиперазинизготовлять следующим образом.К смеси 512 г 1-ацетилпиперазина (т. пл.52 С), 600 г карбоната калия и 2000 мл ацетона в течение 1 час прибавляют по каплям 880 г 1-бром-З-хлорпропана, причем путем охлаждения поддерживают внутреннюю температуру 35 С, При этой температуре массу перемешивают еще 16 час, затем отфильтровывают, фильтрат разбавляют 1000 ил ацетона и гидрохлорид осаждают путем введения газообразного хлористого водорода, Полученный таким образом 1-ацетил-(3-хлорпропил) пиперазин гидрохлорид плавится при 167 - 169 С, Выход 95%. Способ получения 4-13-4-(2-оксиэтил) пиперазинил - 1 пропил) - 6 - трифторметил - 4 Н- тиено,3 Ь) 1,4 -бензотиазина, отличающийся тем, что, с целью повышения качества получаемого продукта и удешевления способа, 6-трифторметилН-тиено - 2,3 Ь 1,4 - бензотиазин подвергают взаимодействию с 1-ацетил- (3-хлорпропил) пиперазином в присутствии щелочного агента, например гидроокиси калия, в среде инертного растворителя, например толуола, полученный при этом 4-3-(4- ацетилпиперазинил - 1) пропил - 6 - трифторметилН-тиено,З-Ь 1,4-бензотиазин подвергают щелочному гидролизу известным способом и получают 4-пиперазинил) пропил-трифторметилН-тиено - 2,3-Ь 1,4) - бензотиазин, который обрабатывают этиленоксидом в среде инертного органического растворителя, например этанола, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.