Гидрохлорид 1, 3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4 хлорфеноксиацетата, обладающий стримулирующим функционирование головного мозга действием

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 09) П 4 С 07 С 93/187 1 22 й,;дТ 1 ,Ы 1.".; ",. ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ на Эмри венные 1972(54 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(2) Имре Жолнаи Надь, ЖужаШандор Янчо, Иштван Чернуси Янош Балинт (НП)) ЩЦРОХЛОРИД 1,3-БИС-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-ПРОПИЛ.-ХЛОРФЕНОКСИАЦЕТАТА, ОБЛАДАЮЩИЙ СТИМУЛИРУ 11 ЩИМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается производных аминокислот, в частносТи гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2- пропил-хпорфеноксиацетата (ГФУК), который проявляет стимулирующее функционирование головного мозга, и поэтому может быть использован в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ГФУК ведут из хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 1,3-бис(диметиламино)-2-пропанола в средеобензола при 0-10 С с последующим нагреванием до кипения. После отгонки растворителя полученный продукт растворяют в эфире и ацетоне (10:1) и обрабатывают газом НС 1. Выход 85,47, т.пл. 210-212 С. Испытания, ГФУК показывают, что он малотоксичен (1.П =700 мг/кг) и оказывает действие на мембранную текучесть и на ЙБЯ-синтез, причем эффект для ГФУК лучше, чем у известного Р -(диметиламино)этилового эфира 4-хлорфеноксиуксусной кислоты.Изобретение относится к новому соединению - гидрохлориду 1,3-бис(диметиламино)-2-пропил-хлорфеноксиацетата общей формулы1015Указанное соединение обладаетстимулирующим функционирование головного мозга действием.Цель изобретения - получение новых соединений в ряду диметиламиноалкиловых эфиров 4-хлорфеноксиуксусной кислоты, обладающих повышеннойспособностью против процессов старения клеток, т.е. стимулирующим функционирование головного мозга действием,Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1. 13,0 г (0,063 моль)30хлораигидрида 4-хлорфеиоксиуксуснойкислоты растворяли в 140 мл бензола.Приготовленный раствор охлаждали доатемпературы 0 С, после чего при перемешивании к нему прибавляли по кап.лям 18,52 г (0,126 моль) 1,3-бис(диметиламнно)"2-пропанола, причемтемпература реакционной смеси не под"нималась выше 10 С. Реакционную смесьнагревали в течение 3 ч с обратным 40холодильником при температуре ее кипения. Затем производили отгонкурастворителя в вакууме. Полученныйв виде остатка 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-хлорфеноксиацетат45растворяли в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфираи ацетона, после чего посредствомпропускания в раствор газообразногохлористого водорода продукта осаждали в форме его гидрохлорида. Неочищенный продукт отфильтровывали,промывали эфиром и перекристаллизовывали из изонропилового спирта. Врезультате получали 21,0 г (85,4 ) 55продукта, т,пл. 210-212 С,(Мол.вес387,7) рассчитано, Ж:Рассчитано,: С 46,46; Н 6,50;Н 7,22 р С 1 27,4 Э. С, Н С 1 Н О 2 НСНайдено,%: С 45,42; Н 6,56;М 7,70; С 1 28,26,Вм (в метиловом спирте): 276 нм,1 дЕ : 1, 51 04 .ИК-спектр (КВг); 2580 (сольамина), 1765 (сложноэфирный карбонил) 1215, 1080 (арилалкиловыйэфир), 820 (ароматическая группа ви-положении) смН-ЯМР (ЛМСО)ф 8 7,23-7,17 (ш,ароматический), 5,71 (Б, СН), 5,20(Б, СН ).П р и м е р 2. 6,5 г (0,032 моль)хлорангидрида 4-хлорфеыоксиуксуснойкислоты растворяли в 120 мл толуола.Приготовленный раствор охлаждали до60 С, после чего при температуре нижео10 С его смешивали по каплям с 9,4 г(0,064 моль) 1,3-бис-(диметиламино)2-пропанола. Затем реакционнуюсмесь нагревали в течение 3 ч притемпературе, лежащей в интервале между 80 и 82 С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры,после чего 1,3-бис-(диметиламино)2-пропил-хлорфеноксиацетат осаждали в виде дигидрохлорида посредствомпропускания в раствор газообразногохлористого водорода, Неочищенный продукт отфильтровывали промывали изопропиловым спиртом, а затем перекристаллизовывали из изопропиловогоспирта. В результате получали 10,1 г(822 ) продукта т. пл. 209-211 С.Остальные физические константы согласовывались с соответствующими характеристиками продукта, полученногов соответствии с примером 1. П р и м е р 3, 6,0 г (0,017 моль) ангидрида (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 70 мл бензола. Приготовленный раствор при т. 5-10 С при перемешивании смешивали с 5,6 г (0,019 моль) 1,3-бис-(диметиламино)- 2-пропанола. Реакционную смесь в течение 3 ч нагревали с обратным холодильником при температуре ее кипения, после чего в вакууме. отгоняли растворитель. Остаток растворяли в приго" товленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, а затем осаждали гидрохлорид посредством про" пускания в раствор газообразного хлористого водорода. Продукт отфильтровы вали и перекристаллизовывали из изо 32657240 пропилового спирта. В результате получали 5,7 г (87,027) продукта, т. пл. 209-211 С, параметры продукта совпадали с полученным в соответствии с примером 1.5П ри ме р 4.5,0 г (0,085 моль) нитрила (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 80 мл 1толуола. При температуре, лежащей в интервале между 5 и 1 ОС, к раствору 10 прибавляли 14,7 г (0,1 моль) 1,3- бис-(диметиламино)-2-пропанола и 2,0 мп 857-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником при 15 температуре ее кипения, затем охлаждали до комнатной температуры, после чего смесь нейтрализовали раствором углекислого натрия. Нейтральную органическую фазу промывали водой, 20 сушили над сернокислым натрием и затем насьпцали газообразным хлористым водородом. Выделившийся в осадок дигидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)- 2-пропил-хлорфеноксиацетата отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали иэ изопропилового спирта. В результате получали 25,67 г (78,2 Е) гидрохлорида, т, пл.208-210 С, параметры продукта иден- ЗО тичны продукту, полученному по примеру 1.П р и м е р 5. 18,66 г (0,1 моль) (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 40 мл изопропилового35 спирта, К приготовленному раствору прибавляли при перемешивании по каплям приготовленный с изопропиловым спиртом раствор 16,70 (О, моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-хлорпропана. Реакционную смесь в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждали, разбавляли 200 мл диэти лового эфира, после чего раствор насьпцали газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид отфильтровывали и промывали эфиром. В результате получали 31,2 г (80,57) продукта, т. пл, 208-210 С, параметры продукта идентичны продукту, полученному- по примеру 1.П р и м е р 6, Способ осуществляли аналогично примеру 5, однако в качестве кислотного компонента применяли 20,86 г (0,1 моль) натриевой соли (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, растворенные в 40 мл диметилформамида. Полученный дигидрохлорид (30,02 г : 857) по своим свойствам идентичен продукту, получаемому по примеру 1. Острую токсичность нового биологически, активного вещества исследовали на самцах белых СР 1,Р-крыс при введении вещества внутрибрюшинно и через рот. Определенные по Лихтфиельду-Вилькоксону ЕР -значения составляли: при введении внутрибрюшинно ЬО =700+42 мг/кг, рег оз ЕВ и =2540+300 мг/кг.Активность соединения общей формулы исследовали также в отношении продолжительности жизни, Пять СРУ- крыс получали .р. в сутки 100 мг биологически активного вещества на килограмм веса, растворенные в физиологическом растворе поваренной соли. Средняя продолжительность жизни этих крыс была приблизительно на 5 мес, больше, чем продолжительность жизни крыс в контрольной группе.Кроме того, изучали действие соединения на биологические мембраны, в частности на клеточные мембраны коры головного мозга. Было установлено, что микровязкость мембран синаптосом, выделенных из коры головного мозга,. с увеличением возраста существенно возрастает (микровяэкость определяли посредством измерения флюоресценции-анизотропии мембран, меченых дифенилгексатриеном).СРУ-крыс, возраст которых составлял 24 мес в течение 20 сут, ежесу-. точно обрабатывали введением 100 мг/кг .р. биологически активно" го вещества, причем в результате обработки указанный параметр улучшался в такой степени, что он был почтиидентичен с параметром, определенным на крысах возрастом один год. Этот результат находится в полном соответствии со средним увеличением продолжительности жизни.Предлагаемое соединение действуеттакже на ВНЯ-синтез клеток головного мозга. Общий ВББ-синтез клеток коры головного мозга у старых крыс (возраст 24 мес) идет приблизительно в два раза медленнее, чем у молодых и растущих крыс. Произведенная в течение 4 недель обработка, заключающаяся во введении ежесуточно 100 мг/кг .р. биологически активного вещества, дала следующий результат. Таксинтез обеих ББ-фракций значительно ускоЗаказ 3244/19 Тираж 371 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 рился и почти достиг значений, которые можно измерить на однолетних крысах.Для сравнения предлагаемого соединения с известным продуктом (Центро феноксин) подобного действия представляются следующие результаты опытов.ВСЕ" 1,3-бис(диметиламино)- 2-пропил-хлорфеноксиацетат (предла О гаемое соединение).СРН - Р (Диметиламино)-этиловый эфир 4-хлорфенокси-уксусной кислоты (известное соединение)а. Действие на мембранную теку честь. Микровязкость липидного слоя может быть измерена на основании (измеренной с маркированным дифенилгексатриеном) флюоресценции синафтозом, выделенного из коры головного 20 мозга. Микровязкость мембран синафтозом увеличивается в процессе старения (молодые животные:2,33-2,34 П, взрослые животные 2,37-2,40 П, старые животные более 2,60 П). В реэул тате обработки СРН и ВСЕможно снизить микровязкость.Как показывают результаты опытов, ВСЕснижает микровязкость синаптозом быстрее и эффективнее, чем30 СРН, В случае обработанных ВСЕстарых животных микровязкость уже в течение 20 дней снизилась до значения 2,44-2,45 П (приблизилась к значению вязкости взрослых животных), 35 72 6в то время как через 60 дней послобработки СРН можно было измерить2,46-2,47 П,б. Действие на ВНБ-синтез.В дейст"вии, оказываемом на скорость синтеза ВНБ, обоих веществ 1 п тчо существует существенное различие.Соединение ВСЕв клеткахголовного мозга крыс значительнолучше стимулирует образование ВЯБ,Через 60 дней после обработки старых животных ВСЕскорость синтеза шИЧБ составила 113,5 Ж, скорость -молодых животных составила 1007, вто время как такая же обработка СРНни разу не дала уровня 1007. Формула изобретения Гидрохлорид 1, 3-бис- (диметиламино)-2-пропил-хлорфеноксиацетата формулы обладающий стимулирующим функционирование головного мозга действием.