334705

334705 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентас 1 9946 Х.1969 ( 136706723 аявле иоритет 28.1 Х,196870572/68, Япон Комитет по делам аобретений и открытийК 547.86.07 (О 88,8) бликовано 30.111,1972. Бюллетеньвате Министров СССР ата опубликования описания 9.1.197 Авторыизобретени Инос имото, Хироаки Номура и ТОсихиранцыТакеси ф ро Исигуро пония) ная фирма Индастриз опия) ихатиро Маэд ир аявител митед ОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ 6-АЦИЛАМИ НО П Е ЛЛИНОВ инакс 1 ым производным,м кислоты, ангидгидридом кислоты м продукта извем виде соли. Присоединения разми на оптические СНЗ СООН"г- СО-МН ше вести в присутнеорганического но в количестве лирующего агента 30 Изобретение относится к области получения ноевых б-ациламинопеницилдинов, которые обладают противобактериальной активностью и могут найти применение в,качествепитательных добавок в корм скоту, для лечения инфекционных заболеваний животных иптиц, вызванных гр ам-положительными играм-отрицательными бактериями.Известно много б-ациламинопенициллинов,эффективных при лечении инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, Однакоэти соединения, как правило, не стойки кводным кислотам, и пенициллазе, образуемой рядом бактерий, а также малоэффективны по отношению к инфекциям РзепйотпопсЬ, стойким штаммам бактерий типаЯар 1 зуососпз дпгепз,Предлагаемый способ основан на известной реакции ацилирования б-аминопенициллановой кислоты и позволяет получать соединения с улучшенными свойствами.Способ получония 6-ациламинопенициллинов общей формулы 1: где Й 1водородциклоаларалкилщенныйнафтил,быть нигалоид,жащиевместегруппуся в томили еекарбоно и К - од овые или,различныеалкил - 12 атомами углерода, кил с 3 - 12 атомами утлерода,с 7 - 10 атомами утлерода, незамеили замещенный фенил, пиридил, тиенил, причем заместителями могут тро-, сульфо- или карбоксигруппа, низший алкил либо алкоксил, содер - 6 атомов углерода, или К 1 и К 2 представляют собой;полиметиновую с 4 - 6 атомами углерода, заключает, что 6-амийопенициллановую кислоту силильное производное ацилируют вой кислотой общей формулы 11:К СООНСйЯО Н или ее реакционноспособн например галогенангидридо ридом либо смешанным ан с последующим выделение стным способом в свободно необходимости полученные деляют известными приема изомеры.Указанный, процесс луч ствии органического или основания преимуществен 1 - 3 моль на 1 моль ацив среде растворителя при температуре ниже 50 С.В примерах инфракрасный спектр поглощения выражен в единицах 1 к, см - , ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) - в единицах в РгО 60 мги. Буквы 5, д, 1, ц, т означают, что полосы соответственно являются синглетными, дублетными, триплетными, квартетными и мультиплетными.П р и м е,р 1. В суспензию 1,08 вес. ч.6-аминопенициллановой кислоты в 8 об. ч, воды вводят 1,48 ч, бикарбоната натрия. К 1 полученному раствору постепенно прибавляют раствор 1,18 вес. ч. а-сульфофенилацетилхлорида в 10 об. ч, диэтиловото эфира. Смесь перемешивают при температуре около 0 С 1 час. Водный слой промывают дважды 10 об. ч. эфира и рН доводят до 1,2 катионообменной смолой типа полистиролсульфокислоты при постоянном охлаждении. Далее раствор промывают дважды этилацетатом по 15 об, ч после чего экстрагируют дважды по 15 об. ч, н бутанолом. Экстракты объединяют, дважды промывают эфиром и сушат лиофильной сушкой. Получают 1,2 вес. ч. натриевой соли асульфобензилпенициллина. После перекристаллизации из смеси вода - ацетон соединение имеет следующие показатели.Вычислено, оо: С 37,5; Н 4,29; 1 х 15,48; 812,5.С 1 зН 1 з 1 Х 1 г 073 гХаг ЗНгО.Найдено, %: С 37,49; Н 4,15; Х 5,58;5 12,25,ИК-спектр: 3000 (фенил СН сильный), 1770 (лактам, с=О), 1675 ( - С 01 х 1 Н - ), 1615 ( - СОО-), 1530, 1405, 1325, 1210, 1050 (50 зН), 700.ЯМР: 1,60 (6 Н, 1); 4,32 (1 Н,с 1); 5,16(1 Н,5);5,64 (2 Н, д); 7,56 (5 Н, диффузн. Я).6 вес, ч, оптически выделенной Р-а-сульфофенилуксусной кислоты (а Р=23,9) обрабатывают, как описано выше, и получают 6,2 вес. ч. Р-а-сульфобензилпенициллина.аР=+1146,0 (с=1,0, НгО),Пример 2. К суспензии 3,01 вес. ч.6-аминопенициллановой кислоты в 25 об. ч. сухого хлороформа добавляют 2,24 вес. ч. гексаметилдисилазана. После нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 час на водяной бане при 78 С растворитель отгоняют от прозрачной реакционной смеси при пониженном давлении и температуре 40 С и получают триметилсилил-Х-триметилсилил -6- аминопеницилланат, Этот остаток растворяют в 50,вес. ч. хлороформа, предварительно очищенного перегонкой в присутствии пятиокиси фосфора, и добавляют 1,2 вес, ч, триэтиламина при 3 С. Затем в раствор по каплям вводят 2,6 вес. ч. а-сульфонилацетилхлорида при перемешивании и температуре минус 3 С в течение 20 мин. Перемешива 1 ние продолжают еще 20 мин при 0 С.Далее реакционную смесь промывают холодной водой и органический слой экстраги 5 До20 25 30 35 55 60 65 40 45 50 4руют водным раствором бикарбоната натрия (рН 6,5). Экстракт промы 1 вают эфиром, сушат лиофильной сушкой и получают а-сульфобензилпенициллин, который идентифицируют, как в примере 1.Примеры 3 - 16. Из 6-аминопенициллановой кислоты с помощью соответствующего галоида 1 нгидрида получают следующие пенициллины по примеру 1 (в дальнейшем способ А) или по примеру 2 (1 способ Б):3-а-Сульфо-п-нитробензилпенициллин д - Ю 02 - Я)- ; Йз - Н) Способ А, ИК-спектр: 3000 (фенил-, - СН - ,5), 1700 (с=О), 1675 ( - СО - 1 х 1 Н - ), 1530, 1350 ( - ХОг), 1050 (80 з - ) .ЯМР; 1,60 (6 Н, 1); 4,25 (1 Н, широкий Я);5,12 (1 Н, Я); 5,65 (2 Н, д); 7,84 (2 Н, д); 8,27 (2 Н, ц).4-а -Сульфо-о - карбоксибензилпенициллин СОО Н3347105 Составитель С. Полякова Техред Е. Борисова Корректор Т. Бабакина Редактор Л. Ильина Заказ 4241/19 Изд,818 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова. 2 известным способом в свободном виде или в виде соли.2, Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органичесКого или неорганического основания,8 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что5 процесс ведут при температуре ниже 50 С.