Способ получения 16а-изобутил-д5-прегненол-зр-она-20

ЗЮ 904 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимое от авт. свидетельстваЗаявлено 13.17.1970 (Фв 1427485/23-4)с присоединением заявки-ПриоритетОпубликовано 09. т 11.1971. Бюллетень Ло 24Дата опубликования описания 7.Х,1971 МПК С 07 с 169/26 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547.689.6 (088.8) Авторыизобретения А, А. Ахрем, И, С. Левина и Ю, А. Титов Институт органической химии им. Н, Д. ЗелинскогоЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 ба-ИЗОБУТИЛ-Лз-ПРЕГНЕНОЛЗД-О НАИзобретение относится к способу получения новых 16 а-алкилпрегнанов, обладающих физиологической активностью.Известен способ введения алкильных заместителей в положение 16 стероидного соединения сопряженным присоединением реактивов Гриньяра к Лте-кетостероидам. Однако при использовании разветвленных алкилгалогенидов выходы 16-алкилстероидов сравнительно низки.Предлагается одностадийный способ получения 16 а-изобутенил-Л 5-прегненола-Зр-онаи на его основе соответствующего 16-изобутилпроизводного. Впервые проведена новая конденсация Лтв-кетостероидов с алкиленами.Предлагаемый способ получения 16 а-алкилпрегна нов заключается во взаимодействии ацетата 16-дегидропрегненолона с изобутиленом в присутствии катализатора, например АВг в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена СН 2 С 2, с последующими щелочным омылением полученного при этом ацетата 16 а-изобутенил-Л 5 - прегненола-Зр - она, каталитическим гидрированием образующегося 16 а-изобутенил-Лз-прегненола-Зр-онаи выделением целевого продукта известными приемами.Применение катализатора (А 1 Вг,) позволяет вести процесс при комнатной температуре. При конденсации ацетата дегидропрегненолона с изобутиленом целевой продукт получают с выходом 38%. Кроме того, из реакционной смеси выделяют более полярное соединение, содержащее свободную гидроксильную груп пу. Приписанное ему строение подтверждается данными элементарного и физико-химического анализов (ИК-спектр, масс-спектры и спектр ПМР). Дегидратация этого соединения над КНЯО, приводит к изобутенильному про изводному, что окончательно подтверждаетего структуру и позволяет повысить суммарный выход изобутенильного производного.Следует отметить, что ацетат дегидропрегненолона не вступает в термическую еновую 15 конденсацию с пропиленом и изобутиленом ине конденсируется с 1-алкенами (бутен, гексен, гептен) даже в присутствии катализаторов.Щелочное омыление полученного соедине ния приводит к 36-оксипроизводному, каталитическое гидрирование которого позволило получить 16 а-изобутил-Лз-прегненол-Зр-он.Для подтверждения строения это соединение также получают встречным синтезом из 25 ацетата дегидропрегненолона путем сопряженного присоединения к последнему бромпстого изобутилмагння.П р и м е р 1. Смесь 6 г ацетата дегидропрегненолона, 10 ял свежеперегнанного изобу тилена, 0,7 г безводного АВгз и 35 итл СНаС 1 а310904 50 55 60 Р 1 зд Чв 1116 Тирыж 473 Подисно,Лак;з 2 об 5717 Сапуовв, 2 Типограф ня,пр. выдерживают в запаянной стеклянной ампуле в течение 6 суток при встряхивании. Затем ампулу вскрывают, дают избыточному изобутилену испариться, смесь выливают в воду и встряхивают до посветлеция. Органический слой разбавляют хлороформом, промывают водой до нейтральной реакции и сушат МфО. 8,30 г красного полукристаллическоо масла, полученного после удаления растворителей, хроматографируют на колонке с ЯО (150 меш). При элюировании смесью гексацэфир (95:5) выделяют 2,52 г (38%) кристаллического ацетата 16 я-изобутенил-Л-прегценол-Зр она(т. пл. 132 - 135 С из метанола). й 0,56 (гексан-эфир 3:2). Тоцкослойную хроматографию проводили ца микропластиных 7,6 К 2,5 см в закрепленном слое силикагеля Фо 1 а, элюирование смесями гексац-эфир, проявление парами йода.ИК-спектр (КВг): 1250, 1700 и 1730 см Спектр ПМР (СРС 1 з): б 0,63 м, д. (ЗН); б 0,99 м. д. (ЗН); бе= ссн, 1,63 м, д. (уширенный синглет; ЗН); б 1,99 м, д. (ЗН); б 2,05 м. д.; бс= сн, 4,61 м. д, (уширенный сцнглет; 2 Н),Найдено, %: С 78 78; Н 9 74.С Н Оз,Вычислено, %: С 78,59; Н 9,77.При дальнейшем элюировании смесью гексан-эфир (60:40) выделяют 1,70 г (выход 24 о/о ) ацетата 16 а- (Зр-оксиизобутил) -Лз-прегнедол-Зр-она(т. пл. 163 - 165,5 С из водного метанола). Яг 0,45 (гексан-эфир 1: 4). ИК-спектр (КВг): 1250, 1700 и 3540 см-, Спектр ПМР (СРС 1 з); б 0,65 м. д. (ЗН), б 0,01 м. д. (ЗН); бсме. ,1,16 м, д. (синглет;6 Н); бле., С-сц,1,79 м. д. (уширенцый синглет; ЗН); б 2,05 м, д, (ЗН); б 2,13 м. д. (ЗН),К раствору 0,5 г ацетата 16 я-(ЗД-оксиизобутил) -Лв-прегненол-Зр-онав 15 мл бензола добавляют 0,05 г растертого в порошок КН 504 и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения бепзольный раствор промывают разбавленным раствором 1 ЧаНСОз, водой до нейтральной реакции и сушат Мд 504. Кристаллический остаток, полученный после удаления бензола, хроматографируют ца препаративных пластинках в незакрепленном слое 810 в (КСК, 250 меш, элюирование в системе петролейный эфир. эфир 85:15). При этом получаот 0,15 г ыцетата 16 а-изобутенил-Л-прсгненол.31 з-она, це дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образцом.П р и м е р 2. 2,4 г ацетата 16 я-изобутенил- Л"-прегненол-ЗД-она, 1,5 г КОН, 15 мл воды и 200 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают льдом и подкисляют до рН 5 холодной разбавленной НС 1 (1:1), Вьшавшие белые хлопья отсасывают, промываюта фильтре водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат ца воздухе. Получают 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2,0 г (выход 93% ) 16 а-изобутецил-Лв-прегненол-Зр-она(т. пл, 148,5 в 1,5 С из метанола). Я 0,5 (гексан-эфир 1:1). ИК-спектр (КВг): 1700 см и размытая полосы в облас и 3380 - 3450 смНайдено, %. С 81,10; 11 10,24.СввНзвОвВычислено, %: С 81,03; Н 10,34.200 мг 16 а - изобутенил - Л - прееол-ЗД- онагидрируют в этацоле ныл 5%-цым Рс)/СаСОз до прекращения поглощения водорода. Выход 16 я-изобутил-Лз-прегнеолзоцаколичественный; т. пл. 162 - 164"С (из водного метанолы). ИК-спектр (КВг): 1700 сми полоса в области 3300- в 34 смНайдено, %: С 80,66; 11 10,73.-в 5 Н 4002.Вычислено, %, С 80 5 о Н 10 82Пример 3: В 4-орлуо колбу цы 350 мл помещают 2 г Мд, 100 мл абсо;потного эфира, кристаллик йода и прибавляют 1 мл бромистого изобутила, Когда эфир помутнеет, прикапывают при иненсиве 1 ом гсремешивыни 8 мл бромистого изобутила, По окончании црикапывания реакционная смесь перемешивается еще 30 мин, после чего и ней добавляют 0,35 г однохлористой меди в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ), Затем при энергичном перемешивании в колбу по каплям добавляют раствор 3 г ацетата дегидропрегненолона в 130 мл абсолютного ТГФ и кипятят с обратным холодильником в течение 5 час, Реакционную смесь охлаждают льдом и разлагают холодным насыщенным раствором г 11,С 1. Водный слой отделяют и экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки соединяют с органическим слоем, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над МАЗО и упаривают растворители. 3,3 г маслообразного остатка хроматографируот на колонке с ЫО.: (100 - 150 меш), При элюировании смесью гексан-эфир (85:15) выделяют 0,86 г (выход 28%) продукта реакции - 16 я-изобу гил.Лв. регненол-Зр-она, не даюцего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образом, полученным в примере 2. Предмет изобетея Способ получения 16 я-изобутил-Лз-прегцеол-Зр-оа, отличаюииисч тем, что ацетат 16-дегидропрегненолоца подергаот взыимодейстио с изобутиленом в присутствии катализатора, например Л 1 Вгз, в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, с последующими щелочным омылением полученного прц этом ацетата 16 а-изобутенил-Лз-прегненос-ЗД-онаи каталитическим гидрированием образуюддегося 16 я-изобутенил-Лв-прегненог-Зр-онас выделением целевого продукта известными прие. мами,