Способ получения цефалоспоринов или их солей и его вариант

.ЯО В 501/36 С 07 Р 501/06; С ОА 61 К 1 45ав щ у 1 ТИ ЕТЕН АТЕНТУ 3-0(57) 1. Способпо нов общей Формулы ия цефалоспор Со О сн; з 3. Способ инов общей Форм чения цеФалоспори Юн СО ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОПИСАНИЕ(72) Есимаса Матида, Исао Сайто,Сейитиро Номото, Сигето Неги,Такео Канаи, Киосуке Китах,Канемаса Кацу, Юкио Охиа и Такесу Нагасу Япония )(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) где Й 1- 1-метилтетразол-ил, 1"карбоксиметилтетразол-ил или5-метил-.1, 3, 4-тиадиазол-ил,Й- водород или оксигруппа,-водород или окси-Гили ацетоксигрупппа,или их солей, о т л и ч аю щ и й с я тем, чтосоединениеобщей Формулы ли его соль подвергают взаимодейст"ию с соединением общей Формулы или с его реакционнослособныцым и процесс ведут в инерворителе при температуре о50 С с последующим выделением целео.вого продукта в свободном виде илив виде соли,2. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что,процесс ведут вприсутствии основногоили силилйрующего агента,0 Элементный анализ дляС Н .С,. 5Вычислено,3: С 5019 Н 3,55й 12,81,НайдеНОО, С 8,2 , Н 3,53й 9,9ИК-спектр см , нуйол : 1780,16651610,ЯИР-спектр ( д, ДИИ)- дь): 2,38(2 Н, м), 6,74 (2 Н, д, 1 - 8 Гц),7,27 (2 Н, с, 1 = 85ц) 7,58 (1 Н,д, 1 = 9 Гц, 8,16 (1 Н д т :9 Гц),9,01 (1 Н, с 9,О (1 Н, д, 1 = 8 Гц) 50 7 1033граО: Ма ипикагеле (проявляющийраство нель; хлороформ метанолмуравьи ая кислота 90:1 О: , погучая26 мг целевого соединения.Тепеоатчра плавления 165-170/примере 10 а, получая 126 мг цепеного соединения (66 Ц. Температураплавгения Около 1 ЯО СО.зло(ение), 40 001 189,45 (1 Н, шир., с), 9,96 (1 Н, д, 1-тиадиазол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновой кислоты.( 98,6 мг,0,2 ммоль/ в 3 мл этилацетата при0 С. Смесь перемешивают в течениеч при 0 ОС и добавляют к ней хлорангидрид кислоты.( 32,5 мг, 0,2 ммоль)описанный в примере 10 а. После перемешивания в течение ч ч при 0 С смесьразбавляют 60 мл этилацетата, промывают последовательно водой (20 мл/0,5 н. соляной кислотой (210 мл ),водой (10 мл ) и насыщенным солевымраствором ( 2 10 мл) высушивают сульфатом магния и выпаривают рвстворитель. После добавления 10 мл ацетонак остатку смесь выдерживают в течение11 ч при 20 С. После удаления раствоорителя остаток растирают в порошокс этиловым эфиром, получая желтыекристаллы ( 98 мг). Часть этих кристаллов (86 мг) очищают препаративнойтонкослойной хроматографией на силикагеле ( проявляющий растворитель:хлороФорм метанол муравьиная кислота 90:10,ч), получая 17 мг целевогосоединения, Температура плавления180-185 С (разложение).Элементный анализ дляЯН 27 1( 02 3Вычисленой: С 50,70, Н 3,ч 88,96,Найдено,: С 967 ф Н 3,60;11 7,73.И(-спектр (см , нуйол ): 1780,1665, 1630, 1615 ЯИР-спектр (ДДИСО-д ): 2,38-3-карбоновую кислоту (206 мг,10 аэтилацетате (20 мл). Все количествоммоль ) обрабатывают тионилхлори- хлорангидрида кислоты, добавляют кдом (0,3 мл, 4,1 ммоль ), получая . охлаждаемой льдом смеси и перемещи"оксихромон-карбонилхлорид. вают при комнатной темпе а0-Бис т им тд -Бис(триметилсилил) ацетамид цение ночи. Реакционную смесь паследо(3 мл ) добавляют к.перемещиваемой 15 вательно промывают ледяной водойсуспензии 7-/3-2-амйно-(4-окси- (15 мл), 0,5 н. соляной кислотой. Фенил)ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол- (15 мл) и водой (15 мл). и высушивают-5-ил) тиометил/-3-цефем-карбоновой сульфатом магния, После удаления расткислоты (157 мг, 0;33 ммоль ) в 20 мл ворителя остаток растворяют в 3 млэтилацетата. Все количество хлорангид этилацетата и добавляют к эт20а и до авляют к этому растрида кислоты добавляют к охлаждаемой ворн 100 мл этилового эфира. Ос дФмл этилового эфира. садокльдом смеси и перемешивают ее при отфильтровывают, получая целевоекомнатной температуре в тецение ночи, соединение (17,2 мг, 8 Ф). ТемператуРеакционную смесь последовательно ра плавления 191-195 фС (разложение).промывают ледяной. водой (15 мл ), Элементный анализ для0,5 н. соляной кислотой (15 мл ) и СЗО Н Н О15 мл воды и высушивают сульфатом . , Вычислено,й: С 50,92," Н 3,56,"магния, После удаления растворителя Л 13,85.остаток растворяют в 3 мл этилацета- Найдено,Ф: С 5,66; Н 3,83,та, к которому добавляют 100 мл эти- И 10,01.лового э ило ого эфира.30 .ИК-спектр (см" , нуйол): 1780,Осадок отфильтровывают, получая 160, 1690 1660 1620.23а3,7 мг целевого соединения (113). ЯМР-спектр (д, ацет -ДТемпература плавления 180-18 оС (раз- (ЗН, с), 3,71 (2 Н с) 3ацетон2 35Элемснтный анализ для З 5 5 Гц)ЪВ а7,, 5.88 (1 Н, д, 1 = 9 Г ), 6,83 (2 Н,ВычисленоЪ: С 50,52; Н 3,48; д 1 = 10 Гц) 7 42 (2 Н10 Гц) 7 1 8 05 (ЗН м) 896, д, 1 = 10 Гц), 50 рабатывают тионилхлоридом (1,73 мл),Л р и м е р 1.4. 7-/3-2-(б-Ацет- получая целевое соединение (3,76 г,оксихромон-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол- . ИК-спектр (см , нуйол): 1785-2-(4-оксифенил)ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновую кислоту (133 мг,0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоть (52,1 мг, 0,25 ммоль)описанным в а, получая 57 мг целевого соединения (35). Температураплавления около 170 С (разложение).оЭлементный анализ дляС,ВНЯ, ОВ ВВычислено,З: С 51,76, Н 3,57,Б 15,09.Найдено/: С 51,69, Н 3,49,"К 1,92,ИК-с-ектр (см , нуйол): 1780,1660, 16 О.яМР-спектр ( СГ ДЙСО): 3,52189 дъ 1 - -8 ц) 37- (д - о18ц), З,о 2 (ЗН, с ), ,21 (1 Н,д, 1 =. 13 Гц), 4,3 б (1 Н д, 1 =:13 Ги:, 5,02 (1 Н, д, 1 = ",5 Гц)5,б 4-58", (2 Н, м), б 73 (2 Е 1, д, 17,1-1-8.1 (ЗН, и) 8 21 (1 Н, д, т.1 = 18 Гц), 9,41 (1 Н, шир с),10,08 ( 1 Н, д, т = 8 Гц).7 /р 2 (630-Диацетоксихромон-карбоксамидо)-2-Фенилацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновая кислота.а )3-2-(6,7-диацетоксихромон"карбоксамидо)-2- фенилуксуснаякислота.Смесь 6,6 г (44 ммоль) р-фенилглицина и 28,4 г гексаметилдисилазана кипятят с обратным холодильникомв течение 10 ч при перемсшивании,40и растворитель удаляют, Остаток растворяют в.дихлорметане (120 мл), кнему добавляют Б, Н-диметиланилин(5,3 г )и 6, 7-диацетоксихромон-карбонилхлорид (13,0 г, 40 ммоль),описанный в примере 5 а, при 0 С приперемешивании. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при ОС и еще дополнительно в течение 3 ч при комнатной температуре, и подкисляют 1 н, соляной кислотой при охлаждении.Осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой и холодным метанолом, и высушивают, получая 13,8 г целевого соединения. Темпераотура плавления 210-212004 22ИК-спектрсм ", нуйол : 1770,1725, 1675, 1615.ЯМР-спектр, 6 ДМСО-дб); 2.33/-3-цефем-карбоновой кислоты,И, К-Диметиланилин (0,665 г) добавляют к перемешиваемому раствору соединения (2,19 г, 5 .моль), описанного в а, в смеси 20 мл дихлорметана и 4 мл диметилформамида при 0 С.Смесь охлаждают до -18 С, и к нейдобавляют раствор этилхлорформиата(0,57 г ) в 5 мл дихлорметана, Смесь перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру между (" 15 ) и (-10 ) С К этому раствору добавляют смесь 7- -амино-(1-метилтетразол-ил )тиометил/-3-цефем-карбоновой кислоты (1,14 г, 5 ммоль ) и Б,О-бис(триметилсилил)ацетамида (5 мл ) в 35 мл ацетонитрила при -30 ОС. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре между (-10) и (-5 ) С, еще в течение 1 ч при 0 С, и дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют, а к остатку добавляют воду ( 40 мл) и затем 1 н. соляную; кислоту, чтобы подкислить смесь, Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Неочищенное твердое вещество очищают методом препаративной .тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель - смесь хлороФорм-метанол-муравьиная кислота 95:5::0,5), получая 1,0 г целевого соединения,Это соединение идентично соединению,описанному в примере 5 б, что подтверждено методами ЯМР, ИК и тонкослойной хроматографии,Следующие соединения синтезированыпо методике, аналогичной описаннойв примерах 1-16.П р и м е р 17 , 7-/р-(6, 7-Триацетоксихромон"карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновая кислота.Выход 924. Температура плавления182-186 С (разложение).ИК-спектр (см, нуйол): 1780,1665, 1610,ЯМР-спектр ( д, ДМСО-д 6): 2,35(2 Н, д, Е= 10 Гц), 9,46 (1 Н, с),9,90 (1 Н, д, Е = 8 Гц).П р и м е р 19 . Натриевая соль7 Р-/Р-(6-окси-натрийоксихромон-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновой кислоты.Выход 68,2. Температура плавления около 240 С (разложение).ИК"спектр (см ", нуйол): 17551655, 1605ЯИР-спектр (К, ДИСО-дЬ): 3,32= 8,5 Гц), 6,96 (1 Н, с), 7,25 (2 Н40 д, 8,5 Гц), Т,36 (1 Н, с), 8,78 (1 Н,с).Полученные в этих примерах соединения испытывали по отношению их кпротивомикробной активности вне организма,ао о о о .о о о В э фУ Ь В й й О щ О Ш Ц М Ю сЧ л лл афЧЭ л ЧЭ Ю Саю- -за л л л аач о 0 Ю оь о а 3 ЛлСЧ 1 Чо а а а о о о о о о У Й // ф Уу ф о В В й Ч/ У чэ аэ со а л л л л сэ о о ф СО а о ъОСО О -б 4л а л ю о - о о СО а СЪСоставитель 3. ЛатыповаРедактор Г. Лушникова Техред А.Бабинец Корректор А. Дзятко Заказ 5432/61 Тираж 418 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,29В таблице представлены величиныингибирующей концентрации мгк/млпричем в примерах 1, 2, 3, 45, 6,1033004 30определяют для соединений натриевых солей, а в остальных примерах - для 8 свободных карбоновых кислот.103300 цили его реакционноспособное производ-.ное подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы СООК СООН Вкционноспособесс ведут в итемпературедующим выделенв свободном или с его реа ным, и проц ворителе пр 0 С, с после го продукта виде соли,м пр эводрастдовоивц виде где Р 1 - 1-метилтетразол-ил, 1-карбоксиметилтетразол-илили 5-метил, 3, 4-тиадиазол"ил,Ря - водород или оксигруппа;1-К - водород или окси- илиацеЬтоксигруппа,или их солей, о т л и ч а ю щ и й " с я тем, что соединение общей фор- мулы Изобретение относится к способу получения новых цефалоспоринов или их солей и к его варианту, которые обладают антимикробной активностьюи могут найти применение в качестве 5 лекарственных средств в медицине.Известен способ получения биоло" гически активных производных 7- о-ами" но-сЯИ -оксифенил -ацетамидо-алканоилоксиметил-цефем-карбоновой 10 кислоты ацилированием 7-амино-алку ноилоксиметил-цеФем-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей д.-амина-й-оксиФенилуксусной кислоты 1 .Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается 2 Оспособом получения цефалоспоринов общей Формулы или с его солью и процесс ведут в инертном растворителе при температуре от 30 - 90 фС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Способ по и, 3 о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс ведут в присутствии основного или силилйрующего агента. где1- 1-метилтетразол-ил, 1 карбоксиметилтетраэол"5-ил или 5"-метил"1, 3, 1-тиадиаэол-ил,Рд - водород или оксигруппа,К, Я,1 и й- водород или окси- илиацетоксигруппа,или их солей, который заключается .в том, что соединение общей формулы или его соль, подвергают взаимодействию с соединением обцей формулы33004 4 10 8 рую спооейзводс 2 1 карбо тглощения 1780, 1765 3Процесс предпочтительно ведутприсутствии основного или силилищего агента,Поставленная цель достигаетсятакже способом получения цефалоринов общей формулы или их солей,который заключается в том, что сдинение общей Формулы В или его реакционноспособное и ное, подвергают взаимодействи соединением общей формулыЕф СООНили с его солью, и процесс ведутв инертном растворителе при температуре от 30 до 90 С, с последующимвыделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Процесс предпочтительно ведутв присутствии основного или силилирующего агентаВ качестве солей получают солипо карбоксигруппе, такие, как натриевая, калиевая или кальциевая,соль дициклогексиламина или прокаинаили другая соль, а в случае, когдаК - оксигруппа может образоватьсясоль , например натриевая, и по этой, группе,Характерными представителями инерных растворителей в обоих способахявляется ацетон, тетрагидрофуран,диметилацетамид, диметилформамид,диоксан, дихлорметан хлроформ,бензол, толуол, этилацетат или ихсмеси.Представителями основных реагентов являются гидроокиси щелочныхметаллов, как, например, гидроокисьнатрия или гидроокись калия, кислыекарбонаты щелочных металлов, такиекак двууглекислый натрий, амины,например, триэтиламин, пиридин, диметиланилин или Й-метилморфолин.Примерами силилирующих реагентовявляются Я,О-бис 1,триметилсилил) 5 10 5 20 25 30 ацетамид, гексаметилдисилазан или М-триметилсилилацетамид.Соединения общей формулы 1 проявля" ют высокую противомикробную активностьявляются эффективными не только против грамположительных бактерий, но также и против грамотрицательных бактерий. В частности соединения отличаются тем, что они обладают эффективностью против таких бактерий как Рвепйопюпаз аегцдпова, Яеггат,1 а пагсевеепз РгоСеиз щогдап и т.п., которые вызывают трудноизлечимые инфекции.Соединения проявляют низкую токсичность пои испытании, Например, величины острой токсичности одля следующих соединений были выше 5 г/кг, натриевая соль 7- 3-2-16 7-диоксихромон-карбоксамидо/-2 гфенилацета мидо/-3-/ 1-метилтетразол-ил)-тиометил/-3-цефем-карбоновой кислоты, натриевая соль 7-/Э-6 7"диокси хромон-карбоксамидо)-2-(4-оксифен л) ацетамидо/.3-/(5-метил, 3, 4-тиадиазол-.ил)тиометил/-3-цефем"4- карбоновой кислоты,и натриевая соль -/3-2-(6, 7-диацетоксихромон- карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/"3-/ 1-метилтетразол-ил тиометил/-3- -цефем-карбоновой кислоты.Пример 1 ., 7-/Э 2 6 7- -Диоксихромон-карбосамидо)-2-Фенилацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-ил) тиометил/-3-цефем-карбоновой кислоты и ее натриевая соль.а) 6, 7-Диоксихромон- нилхлорид.Смесь 6, 7-диоксихромон-карбоновой кислоты 1888 мг, 4 ммоль) итионилхлорида25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и выпаривают хлористый тионил. Последобавления бензола, смесь снова выпаривают досуха, и остаток растираютв порошок с дихлорметаном, получаяцелевое соединение в количестве ,719 мг,Инфракрасный спектр поИК см ", масло нуйоль):(67,3 мг, 0,283 ммоль), описанногов а/ смесь перемешивают в течение4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом ( 150 мл), промывают водой и затем насыщенным солевым раствором,высушивают сульфатом магния и удаляютрастворитель. При растирании остаткас этилацетатом получают целевой 5продукт (88 мг, 443) . Температурапла вления 225-245 С ( разложение),Элементарный анализ дляс 28% " "9Вычислено,й: С 50,52, Н 3,48; 20и 1473 сНайдено 4: С 4754 Н 337и 12.70.ИК ( см , нуйол): 1780, 1710,1665, 1630. Спектр ЯИР (0, ДИСО-д): 253,52 ( 1 Н, дуплет,.1 = 17, Гц), 3,70=8 Гцзв Натриевая соль описанного вб соединения.Описанное в б соединение ( 55 мг,0,083 ммоль) растворяют в смеси 2 млацетона и 1 мл диметиформамида, ккоторой добавляют 0,5 И раствор натрий-этилгексаноата в этилацетате( 0,16 мл ) и затем 10 мл смеси этил"ацетата с этиловым эфиром ( 1:1) . Осадок собирают фильтрацией, промываютсмесью этилацетата и этилового эфира ( 1; 1 ) и вцсушивают, получая 53 мгцелевого соединения (9 Ц ). Темпера"тура плавления около 230 С ( разложение), 50Злементнцй анализ дляС ВН Ь 1 НаОБ,Вычислено: С 4890 Н 322И 14,26.Найдено,3: С 44,45; Н 3,355512.60,Ик ( см , нуйол): 1765, 1660,1610. ЯМР-спектр (ДДМСО-б) 330( 5-метил, 3, 4-тиадиазол/ -2-ил/тиометил/-3-цефем-карбоновая кислота.Согласно способу по примеру 1 у7 Р-Ц-амино-фенилацетамидо)-3-/(5-метил, 3, 4-тиадиазол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновую кис"лоту ( 266 мг, 0,557 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг,0,5 ммоль ( по примеру 1) , получают65 мг целевого соединения ( 44",.),Температура плавления 215-235 С(1 Н, д, 1 = 8 Гц),б Натриевая соль соединения, описанного в а) согласно способу по при-:меру 1 , из соединения по примерув количестве 42 мг, 0,0616 ммольполучают целевое соединение (43 мг,99), Температура плавления около250 С ( разложение).Элементный анализ дляС 9 НКИаОЯВычислено 3: С 4949 1 315Н 9,95Найдено 3: С 47,11; Б 3,61;Н 8,80.-5-ил тиометил/-3-цефем-карбоноваякислота и ее натриевая соль.а) 7-/Э-г-(6, 7-Диоксихромон"карбоксамидо)-2-( 4"оксифенил)ацетамидо/-3-/ 1-метилтетразол-ил)тиометил/"3-цефем/карбоновая кислота.М,О-Бис(триметилсилил) ацетамидЬ 55 мкл) добавляют к перемешиваемойсуспензии 7 Р-/3-амино-( 4-оксифенил-ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол-ил) 25тиометил/-3-цефем-карбоновой кисло-.ты ( 140 мг, 0,293 ммоль в этилацетаоте (6 мл)при 0 С и продолжают перемешивание в течение 20 мин при 0 С.После доба влейия 67, 3 . мг ( О, 263 ммол ь) зОхлорангидрида кислоты по примеру 1смесь перемешивают в течение 2 ч приО С. Реакционную смесь разбавляют150 мл этилацетата, промывают последовательно 0,5 н раствором солянойкислоты (2 раза по 20 мл), водой35(420 мл) и насыщенным раствором соли(2 20 мл), сушат сульфатом магния ивыпаривают растворитель. К остаткудобавляют ацетон и смесь выдерживают440в течение ночи, Растворитель удаляю:,и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 123 мг целевогосоединения (693)Температура плавления около 195220 О С ( разложение),45Элементный анализ дляСДН 2 МООБВычислено, Ф: С 49,33Н 3, 40;14 39.Найдено,3: С 48,41, Н 4,11,5012,37ИК-спектр (,см ., нуйал): 1780,1725, 1660,1610,Спектр ЯМР (б, ДМСО- чь): 3,62(1 Н, с), 9,37 (1 Н, д, 1 = 8 Гц),9,43 (1 Н, шир, с), 10,1 (1 Н, шир. ),10,25 (1 Н, д, 1 = 8 Гц), 10,7 (1 Н,шир. ) .б Натриевая соль соединения, опи"санного в аСоединение (70 мг, 0,103 ммоль),описанное в а,растворяют в смеси ацетона (3 мл) и диметилформамида ( 2 мл),К этому раствору добавляют 0,5 Мраствор натрий-этил-гексансата вэтилацетате ( 0,21 мл) и затем смесьэтилацетата и этилового эфира ( 1: 1,1 О мл ). Осадок собирают фильтрацией,промывают смесью этилацетата и эфира(1:1) и сушат, получая 57 мг целевого соединения ( 793). Температура плавления 200 С ( разложение ).Элементный анализ дляС 2 Н 2 й- йа ОобаВычислено,Ж;. С 47,79 ф Н 3,15 И 13 94.Найдено,й: С 44,52 Н 3,60; М 12,62.ИК-спектр ( см , нуйол : 1760,1660, 1605,ЯМР-спектр ( д , ДМСО : З,ЗЬ-4-карбонову кислоту 274 мг,0,555 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты ( 120 мг, 0,5 ммоль), опи-санным в примере 1 , получая целевое,: мида кипятят.с обратным холодильнило- ком в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры, После добавленияю-гексана ( 300 мл / образовавшийсяосадок собирают получая целевое соединение ( 17,6 г.ИК-спектр ( см -", нуйол: 1780,1755, 1660, 1625.б) 7"/О- 6, 7-Диацетоксихромон 1 О -3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-31,1-метилтетразол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновая кислота.К перемешиваемой.суспензии 7- Э-амино-фенилацетамидо -,3-/ 1-метил 15 тетразол-ил)тиометил/-3-цефем-й-карбоновой кислоты ( 516 мг,1,12 ммоль/ в 5 мл этилацетата при0 С по каплям добавляют 5 мл 1 М раствора Й, 0-бис ( триметилсилил ацетамид в дихломертане. Раствор перемеши"овают в течение 20 мин при 0 С и к немудобавляют хлорвнгидрид кислоты(325 мг, 1 ммоль), ог 1 исанный в а),в дихлорметане ( 5 мл/. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С смесьразбавляют этилацетатом ( 300 мл),промывают 20 мл воды, 0,5 н раствором соляной кислоты (2 раза по20 мл) водой ( 2 20 мл ) и насыщеннымсолевым раствором (,2 20 мл), высушивают сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток растирают впорошок с этиловым эфиром,получаяцелевое соединение ( 575 мг, 774).Температура плавления около 200 М 0 С ( разложение) .Элементный анализ дляС, Н.,И.,ОЬВычислено,3: С 51,26, Н 3,63,Ч 13,084 ОНайдено,: Г 50,99, Н 3,83,М 12,95.ИК-спектрсм , .нуйол : 1780,17601662,1615ЯМР-спектр (д ДМСО- дь): 2,35(1 Н, с), 8,08 (1 Н, с), 9,04 (1 Н, с),0,76 (1 й,Р, 1 =8 ГЦ), 10,13 (1 Н,-, 55в) Натриевая соль соединенияСогласно Способу, описанному впримере 1 8, целевое соединение= 8 Гц ), 10,13 (1 Н, с, 1 = 8 ГЦ ),б 1 Натриевая соль соединения, описанного в С 1Соединение ( 208 мг, 0,272 ммоль),описанное в а), растворяют в смесиацетона (3 мл) и этилацетата ( 3 мл).К этому раствору добавляют 0,55 мл0,5 М раствора натрий-этилгекса"ноата в этилацетате и затем смесь.этилацетата и этилового эфира (1 1;10 мл.) . Осадок собирают, промываютсмесью этилацетата и этилового эфира(355 мг, 66) получают из соединения (525 мг, 0,7 ммоль), описанногов О). Температура плавления около205 С ( разложение),Элементный анализ для 5СН 2 М йа 0115 дВычислено,й: С 4980, Н 3,40; 112,71.Найдено,Ф: С 46,27; Н 345, МИК-спектр ( см, нуйол): 1770,1670, 1620.П р и м е р 6. 7-Ф-(67-Лиацетоксихромон-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-/ 5-метил, 3,. 154-тиадиазол-ил) тиометил/-3-цефем-карбоновая кислота и ее натриеваясоль.а) 7 Р-Ю-(6, 7-Диацетоксихромон-,"3-/ 5-метил, 3, 4-тиадиазол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновая кислота.К перемешиваемой суспензии 7-32: -амино-фенилацетамидо -3-/ 5-метил3, 4-тиадиазол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновой кислоты (239 мг,0,5 ммоль) в этилацетате (.5,5 мл )по каплям добавляют 2,5 мл 1 М раствора Й0-бис (триметилсилил)ацетами-. З 0да в дихлорметане. Раствор перемешивают в течение 20 мин при 0 С и к немудобавляют хлорангидрид кислоты(243 мг, 0,75 ммоль), описанный в примере 5-0. После перемешивания в течение 4 ч при, 0 С смесь разбавляюто35150.мл этилацетата, промывают 20 млводы, 0,5 н. соляной кислотой (2 раза по 20 мл) водой 220 мл) и насыщенным солевым раствором ( 220 мл)40растворитель высушивают сульфатоммагния и выпаривают. Остаток растирают в порошок с эфиром, получая253 мг целевого соединения ( ббпр).Температура плавления 166-178 ОС (раз"ложение) .45Элементный анализ дляС Н. Й 506 ЪВычислено,й: С 51,76, Н 3,55,й 9,15Найдено, ь: С 50,34, Н 3,40,Й 7,75ИК-спектр ( см ", нуйол): 1785,1770, 1725, 1680, 1660, 1615.ЯИР;спектр ( ц, ДИСО-(Зь ): 2,37,ее натриевая соль.а) 7"; -/3-2-(6, 7-Диацетоксихро-фмон-карбоксамидо)-2-(4-оксиФенил)ацетамидо/-3-/( 5-метил, 3, 4-тиадиазол-ил) тиометил/-3-цеФемкарбоновая кислота,33004 14Н , 0-Бис(триметилсилил)ацетамид1 М раствор в дихлорметане, 2,5 мл)по каплям добавляют к перемешиваемойсуспензии 7-П 3-2-амино-( 4-оксиФенил)ацетамидо/-3-/( 5"метил3 4-тиадиазолилтиометил/-3-цеФем-карбоновой кислоты (247 мг,0,5 ммоль ) в этилацетате ( 8 мл ) при0 С, Раствор перемешивают в течениеО 20 мин при 0 С и к нему добавляютраствор хлорангидрида кислоты( 243 мг, 0,75 ммоль , описанного впримере 6 ш . После перемешивания втечение 4 ч и и ОфС смесь разбавляют.15этилацетатом 150 мл), промывают водой (20 мл ), 0,5 н. соляной кислотой ( 220 мл), водой ( 220 мл)и насыщенным солевым раствором20 мл 2 , высушивают сульФатом маг 20ния и растворитель выпаривают. После добавления ацетона к остаткусмесь выдерживают в течение 20 ч прикомнатной температуре. После удаленияацетона остаток растирают в п рошок"с этиловым эФиром, получая21 1 мгцелевого соединения ( 5 М) .Температура плавления 190-205 оС ( разложение).Элементный анализ дляСЯН 1 ИБО 63Вычислено 3: С 070 Н 348;Й8,96.Найдено,4: С 50,84, Н 3,34; Й7,55.ИК-спектр ( см , нуйол : 180,З 5 1720, 1670, 1615,ЯМР-спектр ( СГ, ДМСО- ЙЬ ): 2,35( 140 мг, 88/) получают из соединения ( 155 мг, 0,198 ммоль), описанного в а. Температура плавленияоколо 250 С ( разложение 1.Элементный анализ дляСН 6 Н 5 Я 04 ЬВычислено,4: С 49,31; Н 3,26;1 8,71.,0,5 ммоль) в зтилацетате ( 5 мл) при0 С. Смесь перемещивают в течение1 ч при 0 С и добавляют к ней хлорайгидрид кислоты (162 мг, 0,5 ммоль),описанный в а. После перемещиванияв течение М ч при ОфС, раствор разбавляют 150 мл этилацетата, последовательно промывают водой (2 разапо 20 мл), 0,5 н соляной кислотой220 мл ), водой ( 220 мл) и насыщенным солевым .раствором 2 ф 20 мл),5высущивают сульфатом магния и раст"воритель выпаривают досуха, получаяжелтые кристаллы190 мг). Частькристаллов(111 мг, очищают методомпрепаративной тонкослойной хромато 15Найдено,4: С 16,82, Н 3,19,"И 8,06.ИК-спектр см ", нуйол : 17601785, 1660-1685, 1615.ЯМР-спектр 1, К, ДИМСО- дб): 2,35,в течение 1 ч с обратным холодильником, и удаляют хлористый тионил. После добавления бензола к остаткусмесь выпаривают досуха, и остатокрастирают в порощок с И -гексаном,получая 7,2 г целевого соединения,ИК-спектр (см ", нуйол,): 175,.1660, 1620;б) ф-Л)-2-(7,8-Диоксихромон-карбоксамидо)-.2-( 1-оксифенил)ацета.мидо/-3-/(1"метилтетразол-ил)тиометил/-3-цефем-карбоновзя кислота.Согласно способу, описанному впримере.3 а, р-/3-2-амино-(ч-оксифенил) ацетамидо/-3-/(1-метилтетразол(1 Н, л, 1 = 8 Гц), 10,68 (1 Н, щир.с).П р и м е р 10 . 7-/Ь"2-(7; 8-Диацетоксихромон-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-/(5-метил, 3,1-тиадиазол-ил)тиометил-цефемкарбоновая кислота.а ) 7, 8-Диэцетоксихромон-карбо"нилхлорид.Смесь 7,8-диацетоксихромон-кар"бойовой кислоты (95 г, 31 ммоль,тионилхлорида ( 2,6 мл), диметилфор"мамида (0,1 мл) и бензола (300 млкипятят в течение 1,5 ч После добавления 2,6 мл тионилхлорида и0,1 мл диметилформамида смесь кипятятс обратным холодильником еще 1 ч ивыпаривают досуха. Остаток растираютв порощок с И -гексаном, получая 9,3 г9,3 г целевого соединения.ИК-спектр ( см ", нуйол); 1780.,1770, 1670,. 1620,