Способ получения замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1 ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот

ОП ИКАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскими Социалистических Республик(3) 20675/78 (ЗЗ) ЯпонияОпубликовано 300981.Бюллетень Йо 36Дата опубликования описания ЗОО 981Гоеударетвеииый комитет СССР ио делам кзобретеиий к открытий(72) Автор ИностранцыЕсинобу Ко Ока, Марико Мунекаге и Хе Иностранная фирманоги Энд Ко., ЛТД" (Япония) 71) Заявител(54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ7- ( 5-ОКСО-ФЕНИЛИИИДАЗОЛИДИН-ИЛ-)-3-ХЛОР-ЦЕФЕМ-КАРБОНОНЫХ КИСЛОТ Иэоб получен поринов 7- Ь-ок -3-хлор формулы- -ка о ретение я новых го ряда о-фен 3-цефем СНБО- СОЮЗАсина с ацет лучение ноющих арсеналвой организм ется тем, олучения инение форд ср чт со му СО 3 Щ тносится к способуантибиотиков цефалоса именно замещенныхлимидазолидин-ил) - 54-карбоновых кислот е й - атом водорода или оксигруп 1па;й и й - атом водорода или низшийалкил, при условии, чтой и йз одновременно не могут означать атом водорода,или й и йъ совместно означают тетраметилен, которыемогут найти применение в качестве биологически активных 25веществ, а также полупродуктов в их синтезе.Известен способ получения цефалопоринового антибиотика 7-(2,2"димеил-оксо-фенилимидазолидин-ил) - 30-3-ацетоксиметил-цевой кислоты формулы ьюдействием цефалекЬ 3.ель изобретения - псоединений, расширяств воздействия наказанная цель достив известном способеинений формулы 1 соед/СООНК Вз где й, имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы где Ки й имеют вышеуказанные значения.Количество альдегида или кетона 1 О Ш составляет преимущественно 1 моль или более эквивалентов на 1 моль исходного соединения П.Предпочтительно эту реакцию проводить в среде растворителя, В качестве последнего может быть использован любой растворитель, не влияющий на протекание реакции, Предпочти- отельными растворителями являются спирты, амиды, сульфоксиды, вода или подобные высокополярные промышленные растворители, Если в качестве растворителя используют воду то предпочтительно, чтобы реакционная среда имела нейтральную или слегка щелочную реакцию. Можно использовать 25 большой избыток альдегида или кетона, являющиеся одновременно и реагентами, и растворителями.Эта реакция протекает с достаточно высокой скоростью при комнатной ЗО температуре или при охлаждении, хотя цля,ее ускорения можно использоватьподогрев. Исходное соединение П плохо растворяется в апротонном органическом растворителе или водной нейтральной среде, но оно растворяется помере протекания реакции вплоть до ееокончания. Реакция прекращается, когда исходное соединение полностьюрастворяется.С другой стороны, реакцию можноускорить, удаляя из сферы реакции воду, образующуюся по мере ее протекания,например, с помощью аэеотропной,перегонки, добавления карбоната. кальция, карбоната магния, молекулярных 45сит или карбоната натрия.В водном ацетоне реакция протекает в равновесных условиях в нейтральной или основной среде, что положительно сказывается на образовании целевого соединения 1.Таким образом, полученные соединения 1 можно выделить путем осаждения,например, метанолом, этанолом, смесьюпетролейный эфир-гексан или бензолом, 55экстракцией ограническим растворителем, перекристаллизацией. Эти методымогут быть использованы в отдельности или в сочетании друг с другом. Соединение формулы 1 может нахо диться в равновесном состоянии с соединением формулы 1 У. Для тогочтобы соединение 1 у зациклизовалось с образованием требуемого соединения 1, необходимо соответствующим образом изменить рН, полярность, температуруреакции и другие условия реакции. С соединениями формулы 1 легчеработать, чем с соединениями формулы 11, так как их кристаллы больше, легко очищаются и более стабильны.Данные по стабильности формулы 1(й. = К= СН ) представлены в табл.1.Соединения 1 могут быть переведены в исходное соединение И с помощью гидролиза.Все соединения формулы 1 являютсявеществами, которые обладают сильным антицактериальным действией и могут быть использованы как лекарства, ветеринарные препараты и дезинфицирующие средства. Например, они обычно вводятся в организм человека или животных орально парэнтерально в ежедневной дозе до 0,05- до 200 мг/кг веса тела. Они являются ценными антибиотиками, облацающими такой же активностью, как исходные соединения, относительно грамположительных и -отрицательных бактерий, и используемыми в качестве лекарственных веществ для лечения людей и животных.Они могут быть использованы для лечения или предупреждения инфекций, вызванных грамположительными бакте- риями, например 5 сарЬу 1 ососсцз ацгеця, зйарЬу 1 ососсця руояепев, Ва. с 11.1 ць зцЬ 111 з, Вас 111 цз сегець, ьгер 1 ососсць рпепаоп 1 и, или грамотрицательными бактериями, например ЕьсЬег 1 сЬ 1 а соЬ 1, КеЬ 51 е 11 а рпецщов 1 а 1,Ргоець а 1 гаЬ 1.11 ь,Ргойець,Чц 19 а.- г 1 ь НасщорЬ 111 з 1 п 11 цепга,Эти соединения могут быть также использованы как дезинфицирующие вещества для предупреждения гниения скоропортящихся пищевых добавок или для предупреждения роста бактерий в гигиенических материалах, Кроме того, соединения ффбрмулы 1 являются также ценными промежуточными соединениями при получении аитибиотиков и могут быть использованы в виде широкого ряда дозированных форм для орального и парэнтерального введения как таковые или в смесях с другими действующими веществами. Фармацевтические композиции мбгут представлять собой смеси 0,01- 99 соединения формулы 1 с фармацевти. ческим носителем, который может представлять собой твердый или жидкий материал, в котором активнодействующее соединение растворяется, диспергируется или суспендируется. Они могут быть в Виде единичных дозированных форм, Твердые композиции могут быть в виде таблеток, порошков, сухих сиропов, шариков, гранул, капсул, пилюль, суппозиториев и т.п. твердых препаратов. Жидкие композиции могут быть приготовлены в виде растворов для инъекций, мазей, дисперсий, состазов для вдыхания, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Они могут быть ароматнэированы, подкрашены, а таблетки, гранулы и капсулы - покрыты.Соединения Формулы 1 растворимы 20 в воде и обычно используются в виде растворов для внутривенных, внутриьыаечных или подкожных вливаний согласно известным методам, Соединения могут быть растворены в водных или масляных растворителях или инъекций для получения растворов в ампулах, но, как правило, можно делать выпускные Формы для более длительного хранения, например приготовлением пробирочных препаратов, содержащих кристаллы, порошок, микрокристаллы или лиофилизированное соединение формулы 1, растворяемых или суспензируемых перед использованием в укаэанном растворителе для вливаний. Предпочтительно, чтобы такой препарат содержал указанный консервант. Пробирочные препараты или инъекции даются пациенту в дневной дозе от 5 до 50 мг/кг веса тела в зависи мости от вида бактерий, вызвавших заболевание, состояния больного и промежутков между приемами лекаоства. Кроме того соединения формулы 1 югут быть использованы в качестве суппозиториев, мазей для локального или глазного применения, порошков цля локального применения и т,д.препаратов. В состав препарата может входить от 0,01 до 99% соединения Формулы 1 и необходимое количество фармацевтического носителя, и при необходимости - небольшое количество поверхностно-активного вещества. На пораженный участок можно наносить необходимое для этого количество препарата, например от 1 мкг до 100 мгСоединения формулы 1 могут абсорбироваться органами пищеварения и могут вводиться в организм человека или животных в виде порошков, таб леток, гранул, капсул, сухого сиропа, эмульсий растворов, суспензий и т.п. форм для орального введения, Они могут представлять собой чистые активнодействующие соединения или композицин, содержащие соединения формулы1 и фармацевтический носитель. Препараты можно готовить известными мето-.дами и вводить их в организм больногоэ дневной дозе от 10 до 50 мг/кг ве"са тела в зависимости от состоянияпациент и типа заболевания.Температуры плавления определяютпо кривым дифференциального термического анализа.Когда каждый из радикалов Ви ВЗимеют различные значения, то продукт1 представляет собой смесь стереоиэомеров при асимметрическом атоме углерода в положении П имидазолидиновогокольца.П р и м е р 1. Суспензию 4 г7 ф-(-О-фенилглицил)-амино-хлор-цефем-карбоновой кислоты в Зоомлацетона 2 ч нагревают в колбе с дефлегматором, упаривают до 100 мл,вновьнагревают 1 ч при температуре кипения, а затем концентрируют для удаления ацетона, Остаток смешивают с Зомл метанола и перемешивают при комнатной температуре:. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 3,8 г 7-(2,2-диметил-оксо-фенилимидазолидин-ил)-3-хлор- -3-цефем-карбоновой кислоты (выход 87,0). Т. пл. 194 С (разложение).Га,ф+ 19 С (0,1 Я-НСИК-спектр;13400 широкая, 1789, 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, 1124 см СО ЪОсоЯр)4+4,.Д,н 1,375 ЗН, 1,435 ЗН,(3,64+3,88) АБ 9 ( 18 Гц) 2 Нр 4 ф 70 гн(5,о 7+5,30) два(4 гц); 7,60-7,25 широкая 7,95 м.К раствору 0,15 г 7-(-О-фенилглицил)амино-хлор-цефем-карбоновой кислоты в 30 мл воды добавляют 30 мл 01 Н раствора ацетатного буфера и 30 мл ацетона, н смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч. Тонкослойная хроматограмма на целлюлозном порошке, проявленная с помощью растворителя тетрагидрофуранвода (1:5), показывает пятна примерно равных количеств 75-(2,2-диметил- -5-оксо-фенилимидазолидин-ил)-3-хлор-цефем-карбоновой кислоты и исходного соединения.П р и м е р 2. Суспензию 1,76 г 75-(А-О-фенилглицил)-амино-хлор- -цефем-карбоновой кислоты в 200 мл метилэтилкетона нагревают 1 ч в колбе с дефлегматором, отгоняя образующуюся воду с помощью молекулярных сит 4 А в водном сепараторе Дина-Старка, образующийся прозрачный раствор упаривают до объема примерно 5 мл, смешивают с 10 мл метанола и выдерживают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом, в результате чего получают 7 в (2-этил-метил- -оксо-феннлимидазолидин-ил)-3- -хлор-цефем-карбоновую кислотч.Т, пл. 188-189,5 С (разложение).ИК-спектрй, 1788, 1766(уз), 1710, 1595(шир)см-".ЯМР:"Д; 1,О 0(-Гц) ЗН, 1,60- 2,05 щ 2 Н, 3,57+3,93 АВЯ(18 Гц) 2 Н, 4,85 ь, 5,28 з 2 Н, 7,57 ь 5 Н (внутрен- ний стандарт: Д 55).Продукт Выдерживают в целях полу чения 7 р-(4,-О-Фенкл-д,-(2-бутклденамкно)ацетамидо 3 -3-хлор-цефем- -карбонояой кислоты, так как имеет место следующая реакцкяф СН- С 0 МН - С" ("н-с 0 хх71 В И1 а)45 Как показано в табл. 2, в результате реакции карбонкльного соединения с исходным соединением П образуется соединение 1 апаже если н ка честве растворителя используют воду.Например, кз соединения П можно получить соединение 1 а по следующей методике.К суспензкк 184 мг (0,5 ммоля) 79-(З.-О-Фенклглкцкл) амико-хлор- -3-цефем-карбоновой кислоты П в 2 мл воды добавляют 42 мл (0,5 ммоля) кислого карбоната натрия, смесь перемешивают прк комнатной температуре 30 мкн, добавляют 0,75 мп метклэткл- вО кетона., вновь перемешивают прк комнатной температуре 6,5 ч, доводят рН до 1,5-2,0 с помощью 0,5 мл 1 Н со. ляной кислоты и экстрагкруют 5 мл этилацетата. Водный слой отделяют,насыщают хлористым натрием и повторно экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные этилацетатные Фракции промывают насыщенным рассолом, осушают и выпаривают, в результате чего получают 167,6 мг остатка в виде бледно-желтого порошка. Часть вышеуказанного остатка-(2-метил-этил-оксо-Фенилимидазолидин-ил)-3-хлор-цефем-карбоновой кислоты 1 а.Физические свойства продуктов 1 а,полученных в предлагаемых в табл. 2условиях, представлены в табл. 3.П р и м е р 4. К суспензии 190 мг7 р-(И,-О-п-оксифенилглицил) -амино-хлор-цефем-карбоновой кислотыв 25 мл ацетона добавляют 10 мг Моногкдрата о-толуолсульфоновой кислотыи смесь 2 ч кипятят в колбе с дефлегматором. После охлаждения смесьотфильтровывают, и Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остатоксмешивают с ацетоном и нерастворившкеся в нем материалы отфильтровывают, в результате чего получают 110 мг7-(2,2-днметил-оксо-п-оксифенилнмидазолкдин-ил)-3-хлор-цефем-карбоновой кислоты в виде аморфногопорошка.ИК-спектр:3200 широкая,178, 1692, 1610, 1515, 1270, 1240,1178 см 1ЯМР:о 138 ЬЗНю 1,43 вЗН(5,18+5,40) АВ 9 (4 Гц)2 Н, ь,75-7,4 н,4 Н,ТСХ: В = 0,15 (предварительнопокрытая пластина) 501 ЕОАс:АсОН:8:1:1П р и м е р 5. К раствору 1 г цеФаклора в 210 мл метанола добавляют 70 г дкэтилкетона и 1 мл раствора 2-этилгексаноата калия ("20 мг/мл), полученную смесь перемешивают до получения прозрачного раствора и выпаривают прк пониженном давлении, Остаток смешивают с этилацетатом, перемешивают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный в результате осадок собирают Фильтрацией и сушат с образованием 71 ъ в (2,2-диэтил-оксо. -4-Фенил-имидазолидкн-ил)-3-хлор- -3-цефем-карбоновой кислоты. Т.пл.180 С (разложение).ИК-спектр:4 йф 3420, 1778, 1700 1603, 1554, 1410 см "ТСХ (силккагель)(этилацетат-ацетонктркл-уксусная кислота-вода) 10: :5;2:2, Ву0,54.869560 10 ю 3 Соединение Цвет при относительнойвлажности 9037 аС, 2 недели Светло-красно- Бесцветный Легкая желтизна ватый Светло-желтый Слегка жел- Светло-желтоватыйтоватый Таблица 2 Количест- НОс во соеди- мл нения П, кг/ммоль Выход Соединение П еагент, мг Время,ч мг Ъ 72 184 (0,5) 2 184(0,5) 2 24,2 24,1 184(0,5) 3 7,5 -(СН )4 В+ К 100 46,1 Соединение Таблица 3 П р и м е ч а н и е. Температура комнатная ШЯМР: (величина Гц представляет константу спаривания)+3,88 АВц(18 Нг),4,77 з4,949(бнг), 5,30 з 2 Н,7,58 з 5 Н 2 Обработка хлористым метиленом 1780, 1765 з Ь,1711,1595П р и м е р 6. Проводят реакцию между цефаклором и дипропилкетоном по методике, описанной в примере 5, с образованием 7-(2,2-дипропил- -оксо"фенил-имидазолидинил)-3 МаНСО (42)СНОСНО (80)йаНСО (42)СН СОСН 1 СН(4,5 Нг), 5,32-5,51 а,7,25-7 у 70 Обработка метанолом Изомер А 1,00 с(7 Нг)ЗН, 1,60- 2,05 а 2 Н, 3,57+3,93 АВд (18 Нг)2 Н, 4,85 в, 5,28 ь 2 Н, 7,57 ь 5 Н Изомер В 1,00 с(7 Нг)ЗН, 1,60- 2,05 а 2 Н, 3,57+3,93 АВд (18 Нг)2 Н, 4,85, 5,28 я 2 Н, 7,57 ь 5 Н 1,45-2,15 а 8 Н,3,64+3,87 АВд(18 Нг), 4,65 ю5,22 д(5 Нг)1 Н,5,34 д(5 Нг)1 Н,7,31-7,77 а где й имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдеги," дом или кетоном формулы Формула изобретения1. Способ получения замещенных 7-(5-оксо-фенилимидазолидин-ил)-3-хлор-цефем-карбоновых кислот фор-мулы О%1С= й 1 и й имеют вышеуказанн ЕЗО ения ООНли окси Способ по и с я тем, ч растворител Способ по п с я тем, ч олярный раст Способ по п с я тем, ч ссе воду удал Й утс в тли чльзуют выь,или низший овин, что еменно не мотом водорода, начают тетра- и й с я тем щий сокоп а юся вионной 4,и й роце редыПатент16 Е 61,ублик. 1968 ОООН ВНИИПИ Заказ 8364/88 Тираж 446 Подпи Филиал ППП Патентфф, г.ужгород,ул.Проект ная,4 188-189, 5 1788,1766 ьЬ,де й- атом водорода па) йи й- атом водорода алкил, при ус йи й однов гут означать или йи й совместно о метилен, о т л и ч а ю что соединение формулы2, о о исп орител 1, о то обр яют и