Способ получения 10-бром-14-оксо-15окси-е-гомоэбурнана или его с-15 эпимеров

(23) Приоритет - (32) 13.08.79 Гюсудеретвеиивв кемитет СССР ве аеиви изверетеиий ,и еткрытийОпубликовано 30,01.83. Бюллетень М 4 Дата опубликования описания 30,01.83 Иностранцы Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Лайош Тибор Кеве и ференц Дрекслер(72). Авторы изобретения ностранное предприяГедеон Ведьесети Дьякарф тх ов нйствами.ется опи ванным на изванием в каоголята заключаюшимся инолизин бладающих ценйствами иром ежуточения ценных 5 олучения винкамина ения формулыИзобретение относится к способучения новых производных винкаминалкалоидов, .а именно 10-бром-о-15-окси-Е-гомоэбурнана обшей фо НО или его Сэпимеров, о ными фармакологическими сво в то же время являющимися ными соединениями для получ лекарственных веществ.Известен способ и путем обработки соедин сщ- где 1лкок рбонил С 2-С 1, илибамоил, основанием с последующе о- . желании эпнмеризацией 1 1.Ю Цель изобретения - получение 5 производных винкамина, обладающих ными фармакологическими своПоставленная цель достигасываемым способом, осно -) вестном методе с использо О честве основного реагента алк щелочного металла Г 2 , в том, что 9-бромоктагидроиндолх общей .формулыЬг где Р- С - С,1-алкил, обрабатывают алкоголятом щелочного металла и псиученное целевое соединение ( 1 ) выделяютили разделяют на эпимеры посредством3 йИй 1препаративной тонкослойной хроматографии,Соединения (1 ) получают, в хорошоидентифицируемой форме. Их структура .однозначно юказывается положениемполос характерных групп в ИК-спектресигналами ЯМР и значениями массспектрометрии.Изучают действие соединений ( 1,) накровообращение. 10Исследования проводят на наркотиэированных с помощью хлоралоз-уретана собаках.Измеряют артериальное кровяное давление, частоту пульса, кровоток в МгФ 1 аЙещогОЬ 8 и Лг 1 ег 1 асаг 005 е 1 егпа а. 15также сосудистое сопротивление в обоихсосудистых участках (сосудистое сопротивление - кровяное давление: кровоток в .соответствующих сосудистых трактах) .Водный раствор веществ вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг веса тела. На одно вещество осуществляют 56 экспериментов. В качестве стандарта используют Винкамин. Сравнительные опытыпредставлены в следующих таблицах. 25Значение сокращений: МАВ Р - среднееартериальное давление мм рт. ст.; НР -частота пульса, мин СВР - кровоток в,"Айег 1 с сцгоЕО я 1 еглц мл мин.;СЧР - сосудистое сопротивление в облас Зоти АИЕг 16 сцтоЫЬ Метим ммрт.ст мин/млГ ВР - кровоток в АгИ 1 а теюогаД,э,мл мин ; ЕЧР - сосудистое сопротивление в области Мг 1 ег 1 а ЬРоогцЬ 5мм рт. ст. мин/мл- .Э 5В таблице 1 показано действие 10 бром4-оксо-.15-окси-Е-гомоебуриа на(.3 с 17 д) на кровообращение,В табл. 2 йоказано действие Винкамина на кровообращение.40Из данных таблиц види, что 10-бром- -14-оксо 15-окси Е гомоэбурнан (3 о 17 сЦ введенный внутривенно в дозе 1 мг/кг наркотизированным собакам,45 практически не. оказывает влияния на кровяное давление и частоту пульса, т.е, ,его системное действие на круг кровооб.ращения незначительно. В сосудистой области чИег 1 а еагоФ 5 пйегпа соединение вызывает 25%-ное расширение сосудов,50 которое соответствует 21%-ному увеличению кровотока.Однако соединение практически не оказывает никакого другого действия на круг кровообращения.Соединения общей формулы ( 1 ) вследствие своего сосудорасширяющего действия пригодны для применении в медицине. йБиологически активные вещества общей формулы (1) .можно смешивать с обычными в фармацевтике, пригодными для парентерального или кишечного введения, нетоксичными, инертными твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами и формовать в лекарственные препараты.В качестве носителей можно применять, например, воду, желатину, лактозу, молочный сахар, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, растительные .масла (арахисовое масло, оливковое масло и т,д.). Биологически активные вещества можно формовать, например, в виде твердых лекарственных препаратов (круглые или квадратные таблетки, драже, кажсулы например твердые желатиновые пилюли и т.д.) или ввиде жидких лекарственных препаратов (масляные или водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы мягкие желатино-. вые капсулы, вводимые путем инъекции) Количество твердого носителя в разовой дозе может меняться в широких пределах и составляет предпочтительно 0,025-1 г. Препараты могут содержать при известных условиях также обычные в фармацевтике вспомогательные вещества, например консерванты, смачиватели, эмульгаторы, соли для установления осмотического давления, буферы вещества, придающие вкус и запах и т.д, Препараты при известных условиях могут содержать также другие известные соединения с фармацевтическим действием. Препараты формуются предпочтительно в разовых дозах, которые пригодны для требуемого способа применения (введения). Препараты готовят, например, путем просеивания, смешения, гранулирования, прессования или растворения. Препараты могут подвергаться также другим, обычньвю в фармакологической промьпцленности обработкам (например, стерилизация)П р и.м е р 1, 10-бром-оксо- -15-окси-Е-гомоэбурнан (3 17 о.)К суспензии 3,0 г (69 ммоль) 9-бромЫ -этил-окси-(метоксикарбонил) -этил -123,45,6,7,12-октагидро- в с-Н-индол(23-а) -хинолизи на в 200 мл безводного толуола и 28 мл (2,6 г) ацетофенона добавляют 0,30 г (2,7 ммоль) треэ-бутилата калия. Реакционную смесь кипятят с обраъ-, ным холодильником в течение 4-х часов в атмосфере аргоиа и при интенсивном перемешиваиии. Затем смесь охлаждаютРазница, % Обработано Параметр Контроль 132+ 9,8 139 ф 11 74,0+ 13 146+ 6,8 148 ф 16-9,9 -25 3,55+ 0,57 1,78+ 0,29. 2,38 ф 0152 Таблица 2 Обработано Контроль Параметр 13.2+ 6,1165 ф 1540,8+ 8,52,74+ 0,524298+ 7 е 42 е 611 0,53 МАВЯ 131+ 5,2181 ф 1939,21 8,6Зе 35 ф Ое 5635,9 Ф 7,23,651 0,58 СВГ-28 5 МЙЙ 1 до ОфС и встряхивают 4 раза с 30 мл холодной 2,5%-ной водной серной кислоты. Объединенные водные фазы при охлаждении подщелачивают 25%-ным водным аммиаком до рН 10 и затем экстра гируют трижды по 30 мл дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 3.0 мл метанола. Получают 3.,85 г (66,6%) продукта в виде смеси эпимеров. Т.пл, 206-208 оС. Суммарная формула СоНВг М О (мол. вес 403,33).Смесь эпимеров разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматогра- -фии. В качестве адсорбента служит си 24+Э 66мером 20 А 20 К 1,5 мм, в качестве элюирующего средства используется смесь бензола с метанолом, приготовленная в соот 20 ношении 3.4:3. Продукт элюируют с помощью дихлорметана. Эпимер А перекристаллизуют из 5 мл, эпнмер Б - из 10 мл метанола.Из верхнего пятна получают 0,4 г фф эпимера А. Выход 23.,6%. Т. пл. 3.77- 178 С. 6ИК-спектр (КВг), см 3400 ( ОН), 1660 (амид-СО).Масс-щектр (И/е): 404, 403, 402, 401, 376, 360, 358, 347 348, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Из нижнего пятна получают 1,25 гэпимера Б. Выход 67,6%. Т. пл, 214-216 оС. 4 ИК-спектр (КВю), см3400 (-ОН)ф 1685 (амид-СО) е Масс-спектр (И/е): 404, 403, 402, 401 ф 376 ю 374 з 360 е 358 е 347 й 345 ф 332 ю 330303 э 3019 277 ф 275 ь 180 э 1679 3.531 140. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ):б. 0,96 (триплет, ЗН,-СН)о: 7,39 8,24 (мультиплет, ЗН,аромат, Н);С 9 Н=7,51 м.д 4 312,9 02 Гц пара 3С - Н 7,39 м. д.3-И 2 = 8,7 Гц (орто); С-Н-.7 МЗЙ 1 й 8 формула изобретения где- -4 алкилСпособ получения 10-бром-оксо- обрабатывают алкоголятом щелочного -18-окси-Е гомоэбурнана формулы металла и полученное целевое соедииеЗг ние выделяют или разделяют на эпимры. Источникиые во внимани и эксперти чфедосееваактор Н. Кешеля, Т хред . Н дь КорректорО. Билак Заказ,521/7 4/ фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектн В или его Сэпим щ и й с я тем, что долхинолизин общВг принят 10 1. Пате кл. С 070Тираж 4 6 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д 222186,публик. 30.06.77рганической хи-,