Способ получения имидазо 1, 2 пиримидинов или их аддитивных солей с кислотами

СОЮЗ СОВЕТСНИСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИК АЗ ИЯъг АТЕНТУ(54) СПОСОБ ПОЛУЧПИРИМИДИНОВ ИЛИС КИСЛОТАМИ(57) Изобретениеных гемидазопириности общей форму енкасается з инов, в ча В - Х - .С=Я - С 3 В -С=СЯ 1-Б Н=СХ ые ил ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ САНИЕ ИЗО или Б, К 1 и К - одиназные Н, н алкил-С-С ,,ЯО 12877 г 5 ц 4 С 07 0 487/04//А 61 к 31/505 31/415 н-алкенил-С -С-, циклоалкил-С -С2 5 з б -низший алкил, бензил, или К+ К 2 - -алкилен-С -С, в , Кз-низший алкил, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают фармакологическими свойствами и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у замещенных имидазопиримидинов были получены новые 1. Их синтез ведут из соответствующего хиназолинамина с галогенфенилпропан,2-дионом в среде растворителя с последующей циклизацией полученного продукта в среде растворителя при кипячении, Выделение 1 ведут либо в виде основания, либо в виде аддитивной соли после обработки соответствующей кислотой. Испытания 1 показывают, что они проявляют биохимическую активность к рецепторам бензодиазепинам, подавляя на 507 специфическую связь флюнитразепама препаратов мембран из передних мозгов крыс. Кроме того, соединения 1 проявляют успокоительное действие в отношении беспокойства. 6 табл.СОо оО О 1 О4 Тв а сс еСсОслл см с 1287752Продолжение табл6 50 50 68 56 50 50 500 50 300 59 60 50 62 1 О 63 50 64 50 Корректор В.Бутяга Редактор М.Келемеш Техред И.Попович Заказ 7732/61 Тираж 371 ПодписноеЕНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам иэобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4Изобретение относится к способуполучения новых имидазо(1,2- а,) пиримидинов или их солей.Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, позволяющими использовать их в медицине,П р и м е р 1. 5-Метокси,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,2- а)хиназолин-ил/фенилметанон,Ю При комнатной температуре перемешивают в течение ночи раствор 20 г 4-метокси,6,7,8-тетрагидро-хиназолинамина и 28 6 г 3-бром-феУз . нилпропан,2-диона в 400 см этилового эфира, Отфильтровывают осадившийся бромид 4-метокси-(3-фенил- -2,3-диоксопропил)-5,6,7,8-тетра- гидро-хиназолинимином, промывают его эфиром, вводят в суспензию в метаноле и нагревают 2 ч с обратным 20 холодильником.Полученный раствор упаривают досу 25. ха под уменьшенным давлением, забирают остаток смесью хлороформа и водного раствора карбоната калия. Промывают органический слой, сушат его и упаривают досуха под уменьшенным давлением.Остаток растирают в метаноле, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и получают 18 г целевого про - дукта, Т.пл. 234 С.П р и м е р 2-48. Аналогично при меру 1, но исходя из соответствующих соединений формулы 11, где К, К , К и Х имеют значения, указан- ные в табл.1, были приготовлены новые продукты. Спектрометрические анали зы, выходы и температуры плавления полученных соединений также даны в табл,1, Микроанализ дан в табл.2.П р и м е р 49, 6-Этил-метил- -7-(метилтио)имидазо(1,2- й)пирими дин-ил)фенилметанон.Вводят в суспензию 4,5 г 5-этил- -4-метил-(метилтио)-2-пиримидинамина 28 см этилового эфира, а затем прибавляют 5,5 г 3- бромо-фенилпро пан,2-диона.Через 2 дня при комнатной температуре и при перемешивании отфильтровывают образовавшуюся соль пиримидиниминиума, промывают ее в этаноле 55 с обратным холодильником, Упаривают раствор под уменьшенным давлением и забирают остатки в смесь хлороформа и водного раствора карбонатакалия.Промывают органический слой, сушат его и выпаривают досуха подуменьшенным давлением, растирают остаток в этаноле, отсасывают кристаллы, перекристаллизуют их в метанолеи получают 4, 1 г целевого продукта.П р и м е р ы 50-53, Аналогичнопримеру 49, но употребляя в качестве исходных соответствующие соединения формулы 11, где К, К К и Химеют указанные в табл.3 значения,были получены соединения примеров50-53. Спектрометрические анализывыходы, и точки плавления этих соединений также даны в табл.3. Результаты микроанализа паны в табл.4.П р и м е р 50. 5-Метил-(метилтио)-6- н -пропилимидазо(1,2- а)пиримидин-ил/фенилметанон,П р и м е р 51. 6-Аллил-метил-(метилтио)имидазо(1,2- о.)пиримидин-ил)фенилметанон,П р и м е р 52,5,6-Диэтил-(метилтио)имидазо(1,2- а )пиримидин-ил/фенилметанон.П р и м е р 53, 5-Этил-(метилтио) -6- й -пропилимидазо(1,2- а ) пиримидин-ил/фенилметанон.П р и м е р 54, 6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- а)пиримидин-ил/-4-метоксифенил/метанон,Этиловый эфир 6-этил-метокси-метилимидазо(1,2- о.) пиримидин-карбоновой кислоты.При комнатной температуре перемешивают 24 ч раствор 50, 1 г 5-этил-метокси-метил-пиримидинаминаи 70,2 г этилового эфира бромпировиноградной кислоты в 300 см этиловогоэфира, отфильтровывают. образовавшийся осадок, промывают его эфиром исушат. Вводят его в суспензию в250 см этанола, а затем нагревают2 ч с обратным холодильником. Охлаждают, упаривают досуха и прибавляютк остаткам смесь хлороформа и 57.-ныйводный раствор бикарбоната натрия,Декантируют, заново экстрагируютхлороформом водный слой, соединяюторганические слои, сушат их и выпаривают растворитель.Получают целевой продукт в видебелых кристаллов, которые очищаютхроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ - этиловый эфир уксусной кисло40 3 12877ты (7-3). Получают 31,4 г продукта, который растирают в смеси этиловый эфир уксусной кислоты - эфир.Затем его фильтруют, сушат и получают целевой продукт с т.пл,151152"С.6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2-о)пиримидин-ил/-метанол.Прибавляют маленькими фракциями в течение часа при перемешивании 1011,55 г боргидрида лития к раствору19,7 г полученного вьппе продукта в300 см безводного тетрагидрофурана.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч уничтожают 15избыток борогидрида прибавкой 300 смнасьпценного раствора хлористого натрия, перемешивают заново 30 мин, азатем декантируют, Экстрагируют хлороформом водный слой, соединяют органические слои, сушат их и выпаривают растворительПолучают 15,4 гцелевого продукта с т,пл, 186-188 С.6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- а )пиримидин-карбоксальдегид,К раствору 15,25 г полученноговыше продукта в 200 см хлороформаприбавляют 40 г активированной двуокиси марганца, Смесь нагревают с 30обратным холодильником в течение18 ч, прибавляют 20 г активированнойдвуокиси марганца, а затем продолжают нагревание с обратным холодильником еще 4 ч. Фильтруют охлажденную 35смесь, упаривают фильтрат и получают 10,9 г целевого продукта. Т,пл.185-186 ОС.Вычислено, 7; С 60,0,Н 6,0;И 19,05,СН 1 зз ОгНайдено, Е: С 60,26; Н 5,98,И 19, 17.6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- о,)пиримидин-ил) -4-метоксифенил/метанол,Приготовляют раствор бромида4-метоксифенилмагния, обрабатывая0,54 г магниевых стружек при помощи4,20 г пара-броманизола в 25 смэ беэ водного тетрагидрофурана. Полученныйраствор прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 1,64 г полученного в стадии о продукта в 100 смэбезводного тетрагидрофурана, Перемешивают при комнатной температурев течение часа, выпивают смесь нанасыщенный водный раствор хлористогоаммония, декантируют, экстрагируют 52 4водныи слой хлороформом, соединяюторганические слои, сушат их и упаривают досухаОстаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хпороформ-этиловый эфир уксусной кислоты(7-3) и получают 2,3 г целевого продукта в виде белых кристаллов,Т.пл. 117-119 С.6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- а )пиримидин-ил(-)4-метоксифенил/метанон.К раствору 2,2 г полученного астадии г продукта в 100 см 3 хлороформа прибавляют 10 г активированнойдвуокиси марганца, а затем перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Фильтруют смесь, выпариваютфильтрат, очищают остаток хроматографически на двуокиси кремния, элюируясмесью хлороформ-метанол (98-2) и получают 1,3 г целевого продукта.Т.пл, 196-197 ОС.П р и м е р 55-76. Аналогичнопримеру 54, но употребляя на исходесоответствующие соединения формулы 11.где к К, К и Х имеют указанныев табл,5 значения, были полученысоединения примеров 55-76.П р и м е р 55,6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- а.)пиримидин-ил 1-4-хлорфенил/метанон.П р и м е р 56, 6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- О.)пиримидин-ил 1-4-метилфенил/метанон,П р и м е р 57, 1 6-Зтил-метокси-метилимидаэо(1,2- о.)пиримидин-ил 1 -2-хлорфенил/метанон.П р и м е р 58.6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2-о)пиридимидин-ил 1-3-метоксифенил/метанон,П р и м е р 59. 6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- а)пиримидин-ил 1-4-метилтиофенил/метанон.П р и м е р 60,6- Зтил-метокси-метилимидазо(1,2- О.)пиримидин-ил 1(2-тиенип)метанон,П р и м е р 61, 1 6-Зтил-метокси-метилимидаэо(1,2- а)пиримидин-ил 1 (2-пиридинил)метанон.П р и м е р 62, 16-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- О.)пиримидин-ил 1(4-фторфенил)метанон.П р и м е р 63, 6-Этил-метокси-метилимидазо(1,2- О,)пиримидин-ил 1(3-трифторметил)фенил/метанон.П р и м е р 64. 1-/6-3 тил-меток-.си-метилимидазо(1,2- О )пиримидин-ил/этанон.Значения, указанные в табл.б,являются наномолекулярными концентрациями изучаемого продукта, которые подавляют в 502-ном отношенииспецифическую связь 0,6 наномолей(ЗН) флюнитразепама препаратов мембран из передних мозгов крыс (С 1 )в наномолях,Фармакологическая активность.Изучение активности успокоениямучительного беспокойства соединениябыло проведено по известному способу (измененному),50 55 П р и м е р 65. 1-16-Этил-метокси в 5 в метилими(1,2- а)пиримидин-ил пропанон,П р и м е р 66. 1- 6-Этилв метокси-метилимидазо(1,2-й )пиримидин-2-ил 1-3-метилбутанон,Спектрометрические анализы, выходы, точки плавления и микроанализсоединений также даны в табл,5,Биохимическая активность.Аффинитет соединений к рецепторам бензодиазепинов бып оценен,применяя радиолиган (ЗН) флунитразепам и известный способ (измененный).45Значения, данные в табл.б, являются эффективными минимальными дозами, при которых замечено увеличение шоков по отношению к контролям (ДЕМ мг/кг ро), Формула изобретенияСпособ получения имидазо(1,2- Ь) - пиримидинов общей формулы ц - х , Г СОРвК 1 где Х - сера или кислород; Ки К - одинаковые или различные атом водорода, прямолинейный радикал С - С -алкил прямолинейный радикал С -С -алкенил;радикал (циклоалкил) С -С-низший алкил, бензил, или К и К - вместе прямолинейный радикал С -С-алкилен,К, - низший алкил, или их аддитивных солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение общей формулы В;Х ЪН,М гВ где Х, К, - К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулыУ - СН 2 - СО - СО - РЬ, Ю где У - галоген, в среде растворителя, и полученное соединение общей формулы Я-Х Нг О ЫО+ 9 ц = 2Всн - со - со - Рь где К Кд- имеют указанные значения, подвергают циклизации при кипячении реакционной массы в среде растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в ниде аддитивной соли кислоты.-СН СН -2 2 18 СН Б н-пекся 19 РЬ СН3 20 СН -СНСН , СНЗО Приоритет по признакам;27.08.82 - при Х - кислород или сера, К, и Кг - одинаковые или различные, атом водорода,прямолинейный радикал С -С -алкил, К низший алкил;09,02,83 - при Х - кислород или сера, К, и Кг"одинаковые или раз1287752 23 СН О 25 РЬ СН 26 СН,О 27 28 84 РЬ СНЗО 29 РЬ 31 3 1 Ч 30 РЬ С,Н,31 32 33 СН О 34 РЬ 30 С,Н,РЬ СН О 26 31 30, 16 35 36 РЬ 20 158-9 37 РЬ 40 38 39 РЬ 14 122-4 3120, 1640 40 РЬ 89 41 48 42 32 43 39 44 РЬ 46 РЬ 19 47 РЬ 48 РЬ 17 РЬ СН, Н РЬ СН, СН- РЬ СН) РЬ С Н СНРЬ С Н С.Н С СНО С 4 Н,СН О э 7 1 у СН ОН С,Н,СН4 9 3СН ОН САНТ СНОН СН,Н СНЗ На Н а 11 у 1 СНО СН О Ч дт СН,О с СН,О