Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты)

ОЮЗ СОВЕТСК ОЦИАЛИСТИЧЕ Я 01736 РЕСПУ(51)5 С 07 Р 501/18 СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМИ ГННТ СССР ПОПРОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНК ПАТЕНТУ для указанного назначедут, обработкой а) .1 э 1 ринового рядания. Синтез всоединения ф-л 6) 2,Сай-Сд -СИ;а-Са)-С,в 1,1этане 1,15 экв. йодт последующим добавлен ения Ф-лы(и 3Г Ч Р 19 Сквибб Компатрихлортрифто иетилснлана с сначала соед Р.Брод-, Кун Иао(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТКРИСТАЛЛР 1 ЕСКОР ФОРИЫ ЦЕФ.ринов и,.в частноустойчивой кристщей ф-лы Хд И т 1 сти р пол аллическо-к-сЬМде Х - НС 1 ил ны; иПе У ьюяет уппаРЖСНдц 10 Щ ьзуется дновые антибдействия. Цойчивых сол ма .соли исполв цефалоспорикого спектра ние новых уст(71) Бристольейени (ЦБ) кл. 42-246 .н- СН 1-К(СНДа - 0-СНа 11 ) а затем метанола (для удаления силильных групп) и дйтее превращением в соль обработкой НС 1 или НЛ-кислоОффВО 11 той, б) обработкой 1 экв. соединения ЛЛОСПОРИНОВ ф-лы 11 сначала (1,4 экв.) соединением 111 или 1 Ч, а затем 1,8 экв. йодцефалоспо- трииетилсилана, Далее удаляют сиучения их лильные группы с помощью метанола с й формы об- последующим подкислением НС 1 или Н,7 кислотой для превращения продукта в ф)-0 (11) соответствие соли. В этом случае целевой продукт практически не содержит прииеси Д 2-изомера, и с его помощ возможно упростить процесс получени цефалоспориновых антибиотиков за сч1 Эта фор- .исключения стадий деблокирования ка ,сон вер сии боксильных групп. 2 с.п. ф-лы, фотики широ табл. ель - создай цефалоспо1736341 20 8,1:1,0. Выход по активности для конверсии 7-ЛЦЕ в -амина-(1-метилпирролидиний)-метилцефем-ем-карбоксилат составляет 43,5 Е (как этоопределяют количественным жидкостнымхроматографическим анализом соли свысокой разрешающей способностью против сравнительного стандарта целевого Д -изомера)Результаты некоторых экспериментовв примерах 4 и 5 сведены в таблицу,Соединения примеров 4 и 5 выделяют после прекращения реакции добавлением в метаноловый шпам водного ЗН .раствора йодистоводородной кислоты.3 результате дальнейшей сушки в вакуумепри комнатной температуре до постоян-ного веса получают 10,27 г (66 Х-ныйвыход) (6 К,К)-7-амина-(1-метил пирролидиний-метнлцеф"3-ем-карбоксилатмоногидройодида. Данные Н-ЯМРспектрального анализа при 360 МГцэтого сырого материала (0 О) показывают соотношение между количествамиЬ - и Д -изомеров, равное 5,4:1,0.Данные жидкостного хроматографического анализа соли с высокой разрешающей способностью показывают, что со-.отношение между Д э- и Д -изомерамипо процентной доли зон составляет Степень чистоты 7, по зоне Ь, жидкостный хроматографический ана- лиз Выход,Соотношение А//А р жидко с тн ыйхромотографический анализСоединение примера. 97/О Свыше 95/О Свыше 95 41 ч Приведенные данные представляют собой площадь в процентах для каждого изомера на жидкостных хроматограммах с высокой разрешающей способностью выделенной гидройодидной соли. Соединения Формулы (1) можно легко подвергать конверсии в антнпиотики М. 1 ИОКН Я Н 50пирокого спектра действия нх апилиро- КцЛ йг 5 . Я йн 1 1 ванием кислотой с приемлемой боковой с р 11 г 35 цепью. Например, соединение формулы 1000(Х - гидрохлорид или гидройодид) под- МН й, вергаат конверсии в 7-/ь-/2-аминотиазол-ил/-Мт/-/2/метоксииминоацетамиЭту реакцию легко проводят либо вдо/-3-//1-мет -1-пирролидино/-мел/" ар присутствии Б Б-диметиланилина в и-цефем-карбоксилат И-ацилированием метило мами е п и к аметил ормамиде при комнатной темпера-бенз триазолил-/2/-2-/2-аминотиа- туре в ече ие 10-20 бтуре в течение - 0 ч либо растворезол-ил/-2-метоксииминоацетатным нием соединения (1) в воде и диметилэфиром.формамиде и добавлением бикарбоната ХЩ( 345 натРия с охглаениемльдом, а затемреакцией при. комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до Я" 5 ч либо. растворением соединения (1)в воде, охлаждением раствора до 5- 50 15 С, добавлением по каплям растворагидроокиси натрия.до рН 5,5-6,0, доИ й бавлением тетрагидрофурана, вновь ра- И створа ИаОН с доведением рН да 6,7- 6,9 добавлением активного эфирного Нг%реагента и реакцией в течение 1-5/ при комнатной температуре.Следующие примеры 7-10 показывают ОСН использование соединений формулы (1)в качестве промежуточных соединенийдля синтеза цефалоспориновых антибиотиковП р и и е р 7. Конверсия соединения 1 (Х - НС 1) в соединение Ч 111,21,72 г (0,0612 иоль) образца соединения 1 (Х - гидрохлорид) растворят в 190 ил воды при 250 С с перемешиванием. Затем смесь охлаждают доо8.-10 С и величину ее рН доводят до 2,5 - 5,8 (в пределах 5,7 - 5,9) добавлением по капляи 30,5 ил (0,061 моль, 1,0 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Общий . объем составляет 214 мл.Затем в видетрех порций добавляют 555 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Температура смеси после каждого такого добавления .поднимается до 12-13 С,о поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10 С. В общей сложности время добавления составляет 10 иин, рН смеси доводят до 5,8-6,1. Далее рН смеси доводят до 6,8 (в интервале 6,7-6,9) добавлением.по каплям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидроокиси натрия.В течение 45 мин в реакционную смесь в виде пяти равных порций добавляют образец (29,5 г, 0,0927 моль; ) 1-бензотриазол-/2/-2-/2-аминотиазол-ил/-2-метоксииминоацетатного активного эфира. После добавления первой порции активного сложного эфира охлаждающую баню удаляют, Величину рН реакционной смеси вновь доводят до 6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 5-ф 10 иин после завершения каждой операции добавления активного сложного эфира путем введения по каплям 2 н. . раствора гидроокиси натрия.Прозрачную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при 25 С. в течение 2-3 ч. В первые 30 мин ве-личину рН доводят вновь до 6,5 (интервал .6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. В остальное время реакции величину рН доводят до 6,5 каждые 15 мин (в общей сложности усбавляют 29,5 мл 2 н. раствора гидро- окиси натрия, 0,059 моль, 0,97 .эквивалента), 0 завершении реакции судят по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью.Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удаляют фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды. Фильтрат,подвергают экстракционной обработке метилизобутилкетоном (ИИБК, 790 мл) и отделяютводный слой. Органическую фазу промы 5вают 64 ил воды и водные Фазы объеди-,няют с последующим перемешиваниеисовместно с 3,1 г продукта "Дикалит"в течение 10 мин. Затеи твердые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по,5 ил воды314 мл образовавшегося прозрачногооранжевого раствора подкисляют прихорошем перемешивании до рН 3,7 (винтервале 3,5-4,0) добавлением покаплям 1.4,5 мл 4 н, соляной кислоты.В этой точке смесь становится мутной,.поскольку началась кристаллизациякислого аддукта серной кислоты (Ч 111).Кристаллизации позволяют продолжаться в течение 10-15 мин, после чего величину рН доводят до 3,0.(в ин- .тервале 2,9-3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. серной кислоты. Далееосмесь охлаждают до 0 - 5 С и в течение 20-30 мин добавляют остальные.63,5 ил 4 н. серной кислоты, в результате чего величина рН достигает1,3-1,5. После завершения операциидобавления серной кислоты шлам пере 30 мешивают в течение 1 ч при. 0-50 С.Нелый кристаллический продукт удаляют вакуумнью фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты.Твердый материал частично высушиваютс откачиванием атмосферы в течение15 иин, а затем йромывают двумя порциями по;100 мл ацетона. Твердый продукт вновьчастично высушивают с откачиваниеи атмосферы в течение 10 мин,40.после чего его суспендируют в течение1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиваниеи. Твердый продукт удаляютвакуумным фильтрованием, промываютдвумя порциями по 100 ил ацетона и5 высушивают в вакууме (под остаточнымдавлением 10-15 мм рт.ст.) при 3540 С до постоянного веса в течение 36 ч.28,79 г (выход 81,4 Е) продукта,50 кислого аддукта серной кислоты (Ч 111),выделяют в виде слегка подверженноговоздействию электростатического заря-да белого кристаллического твердоговещества,П р и м е р 8. Конверсия соединения (1) (Х - НЛ) в соединение (Ч 111) ..Общую процедуру примера 7 повторяют полностью, за исключением того,что в данном случае исходный материал(соединение (1), Х -. НС 1) заменяют эквимолярным количеством соединения (1) (Х - Н,1), в результате чего получают соединение (Ч 111).П р и и е р 9 7-М-аминотиазол"4-ил)-с(-И/"метоксииминоацетамидо/-3//1-метил-пирролидиний/-метил/- 3-цефем"4-карбоксилатВ общем 12,76 г (30 ммоль) (6 К,УВ)- . 7-амино-(1-метил-пирролидиний)- метилцеф-ем-карбоксилатмоногидройодида (полученного по примеру 4) . суспендируют в 87 мл воды с хорошим перемешнванием при 20-25 С. Илам охлаждают до 8-10 С и рН повьппают до 5,80 при 7 С добавлением по каплям 13,0 мл (26 ммоль, 0,87 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия в течение 35 мин. После этого добавляют 555 мл тетрагидрофурана и рН приготовленного раствора повьппают до 6,8 при 10 С добавлением по каплям 1,9 мл (3,8 ммоль, 0,13 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Охлаждающую"баню удаляют и в виде двух равных порций по 7,38 г каждая в течение 30 мин добавляют 14,75 г (92,7 ммоль, 1,5 эквивалента) ГОБТ-активного сложного эфира син"(2-аминотиазол-ил)- 2-метоксииминоуксусной кислоты.После завершения каждой операции такого добавления рН вновь доводят до 6,5 каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидрооки" си натрия. В оставшееся реакционное время рН вновь доводят до 6,5 добавлением по каплям 2 нраствора гидро- окиси натрия каждые 15 мин (в общейсложности, используют 28,6 мл 2 н, раствора гидроокиси натрия,57,2 ммоль, 1,91 эквивалента). О завершении этой реакции узнают по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью.5-3, 64 (м,Н, -8 СН-) По.истечении 1,75 ч темный растворвыпивают в 365 мл метилизобутилкетонаи нижнюю водную фазу отделяют, Органическую фазу подвергают обратнойэкстракционной обработке 30 мл воды.Объединенные водные фазы перемешиваютв течение 10 мин при 20-25 С совместоно с 2,35 г диатомовой земли. Нерастворимый материал удаляют вакуумнымфильтрованием и фильтровальный "пирог" промывают 5 мл воды, Водную фазу янтарного цвета подвергают окончательному фильтрованию через пятимикронный миллипоровый фильтр.При17 С рН раствора составляет 6,40,При хорошем перемешивании добавля"ют по каплям в общем 6,7 мл 4 н. раствора серной кислоты, получая мутный раствор с рН 3,82 при 18 С. Кристаллизацию продукта прй хорошем перемешивании проводят в течение 5 мин.Затем добавляют дополнительно 3,5 мл4 н. раствора серной кислоты, получая шпам с рй 3,09 при 20 С. Этотшлам охлаждают до 0-5 Си в течениео20 мин по каплям добавляют в общем30 мл 4 н, раствора серной кислоты.Приготовленный шпам перемешивают втечение 1 ч .при 0"5 С. Осадок отоЗО фильтровывают и промывают 30 мл0,5 н, раствора серной кислоты. Филтровальный "пирог" частично высушивают с откачиванием атмосферы в те;чение 15 мин. По истечении этого вре мени "пирог" промывают двумя порциямипо 50 мл ацетона и вновь подвергаютчастичной сушке с откачиваннем атмосферы в.течение 1.5 мин. Этот "пирог"вновь суспендируют в 200 ил ацетона.ц 1 при 20-25 С в течение 1.ч. Соль отфильтровывают, промывают двумя порциями по 50 мл ацетона и частично высушивают с откачиванием воздуха в течение 15 мин. В результате дальнейшейсушки .в.вакууме .при 40 С до постоянно.ого веса получают 12,41 г (727-ный выход) кристаллического, несколько несовсем белого соединения в виде его.26 1736341 112% СОгидрохлорид илгруппа гидройодид гд о и+45ко 3 рая практически-изоиера,й с я теи, что соед 3.ц и 55 е подвергаентами йод- эквивалент в 1, ют о трим 1-трихлортрифторэтанаботке 1,15 эквивалилсилана на кажцый 3,95 (д, 1 Н, 17 Гц, -БСН -); 4,04, Найдено, Ж: С 39,43, Н 4,53,И 14,53, 8 16,63.с 1 н 21 Т 608 геггяОФВычислено, Х: С 39,40, Р 4,47,20Б 14,39, 8 16,60,П р и и е р 10 7--/2-аминотиазол-ил/-д(-/2/-метоксииминоацетами,до/-3-//4-метил-иорфолиний/-метил/3-цейем-карбоксилат 25 Указанное соединение получают из54,0 г (122 ммоль) (6 К,7 К)-7-амино 3-/4-метил-морфолиний/-метилцефеи-,4-карбоксилатмоногидройодида (полученного согласно примера 5) и59,0 (184 ммоль, 1,5 эквивалента)син-/2-аминотиазол-ил/-2-метоксииииноуксусной кислоты в виде ГОБТ-активного сложного эйира в соответствиис примером 9. По этой процедуре полу"чают 60,1 .г (842-ный выход) кристаллического белого соединения в видеего сульфатнбй соли,1 НПЕР-спектрограммй (360 ПГц,Вой 1 гаЭСО) 83,30 (с, ЗН, АСН)-ЯСН-)1 4,05 (д, 1 Н 16 Гц, -ЯСЕ 1-)14 10 (с, ЗН-ОСБИ), 4,1 (м, 4 Н,4(СН)СЕЕСНОСНСН); 4,21 (д, 1 Н.,14 Гц, - ЯЯ 0); 4,95 (д, 1 Н,сн 1.,14 Гц, - СКМ О); 5,47 (д, 1 Н,Н 5 Гц, С-б бета-лактам), 5,96 (д, 1 Н,5 Гц, Сбета-лактам), 7,10 (с, 1 Н, Стиазол).Вычислено Х: С 38,37, Н 4,41, И 14,13, Б 16,18.СН 41 ТОЯ НАДБО.Найдено: С 38,16, Н 4,32, Ег 14,08, 8 16,14.Таким образом, соединения формулы Т при использовании их в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспориновых антибиотиков позволяют упростить процесс йолучения по-следних вследствие исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. Формула изобретения 1. Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов формулы3где Х - гидрохлорид или гидройоднд, М+ группа клк-И 1,1,1-трит вэаимоде ортрифторэтане подвергатвию с соединением форулы ца - СО-изомера, я тем, что свободна от пр о тлич аюсоединение фор с получением СНфНХ 0Д (1) ОН),фтор этан е (фреоне ботке 1,4 эквиваформулысн-я с с 1, 1, 2-.трихлортр ТР) подвергают об лентами соединения затеи 1,8 эквивалентами йосилана на каждый эквиваленния формулы (11) с последботкой метанолом для удаленых групп и подкислением сойодистоводородной кислотойнием гидрохлоридной или гидсоли формулы (1). Составитель Н.Капитанова едактор П.Пулла Техред А,Кравчук Корректор И.ЭрдейиЗаказ 1825 Тираж ПодписноеВНИИПИ Гасударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС113035, 11 осква, Ж, Раущская наб., д. 4/5 льский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,10.Проиэводственногде К имеет указанные значения, которое обрабатывают в 1,1,1-трихлортрифторэтане метанолом для удаления силильных групп, с последующим подкислением соляной нли йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной нли гидройодидной соли формулы (1).2. Способ получения устойчивой кристаллической Ьормы цефалоспоринов формулы дтриметилт соединеующей обрания силильляной или с. получе- ройодидной3 1736341 у - гидр охлорид гидройодид Б 11 - гРУп+г -- Юг,.г СНОС й)цсн подвергают обработтами йодтриметил силвивалент соединенилученное соединени е 1,15 эквиваленана на каждый экФормулы (11), поформулы 1)1 Й-НК цсо,й(сн,ь -" в 1,1 ют вэ СК -рмуль.Изобретение относится к способу получения (его варианту) новой устойчивой кристаллической Формы цефало-. споринов, конкретно гидрохлоридной или гидройодидной соли Формулы сй, сн, которая практически свободна от примеси Ь 2-изомера, и используется в качестве промежуточного продукта для конверсии в цефалоспориновые антибио. тики широкого спектра действия.Цель изобретения - получение новых устойчивых кристаллических солей цефалоспоринового ряда, которые используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефапоспориновых антибиотиков и позволяют упростить последний.Согласно способу получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов Формулы (1), которая практически свободна от-.изомера, соединение формулы трихлортрибторэтане подверга одействию с соединением форс получением соединен где Б имеет указанные значения, которое обрабатывают в 1,1,1-трихлортрифторэтане метанолом для удалениясилильных групп с последующим подкислением соляной или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной нли гидройодидной сопи формулы (1) или его вариантом, который. заключается в том, что соединение формулы (11) в 1,1,2-трихлортрифторэтане(Фреоне ТР) подвергают обработке1,4 эквивалентами соединения Формулы СН-НД вш СН,-Н иза 1,8 эквивалентами йодтриметилсилана на каждый эквивалент соедине 2 ния Формулы (11) с последующей обработкой метанолом для удаления силильных .групп и подкислением соляной илийодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной,соли формулы (1)П р и м е р 1. (6 Е,УВ.)-7-амино(1-метил-пирролидиний)-метил-цеф 3-ем-карбоксилатгидрохлорид или-гидройодид в соответствии с реакционной схемой с "одним сосудом".З 5 Представлено резюме экспериментови наблюдений, полученных в ходе проведения нескольких повторных реакций сиспользованием тех же самых количеств .реагентов, при тех же самых темпера 40 турах и т.пСтадия1, 50,0 г (0,184 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) добавляют в 350 мл СС 1 РСС 1 Р (Фреона ТР) втоке. азота (примечание 1).45 2, В перемениваеиую суспензию этих .материалов в виде одной порции добавляют 46,5 мл (О,22 моль, 1,2 эквивалента) гексаметнлдисилазапа (ПЩС),3. В виде одной порции с помощью50 шприца (примечание 2) добавляют0,78 мл (6,0 ммоль, 0,03 эквивалента)йодтриметилсилана (ТИСИ).4, Образовавшуюся смесь нагреваюти кипятят с обратным холодильником втечение 7-10 ч (примечания 3 и 4). Заходом реакции наблюдают посредствомЛР-спектрального анализа (примечание 5),5 175. Смесь реакции силилирования ох- латдают до коинатной температуры, дополнительно разбавляют 150 мл фреона . ТГ и в токе азота охлаждают до 5 С.6. При хоронем перемешивании в течение 10 иин добавляют 26,83 мл (0,25 моль, 1,4 эквивалента) Б-иетилпирролидина, поддерживая реакционную температуру ниже 10 С (примечание 6).7. В виде слабого тока в течение 10-15 иин с помощью шприца в хорошо переиешиваеиую смесь со стадии 6 при 5 С добавляют 47,1 ил (0,33 моль, 1,8 эквивалента) ТИСП. В процессе до" бавления ТИСИ наблюдают небольшой эк" зотериический рост температуры. Геако ционний нлаи перемешивают при 5 С в течение 30 иин в токе сухого азота.8. Образовавшийся шлам осторожно. нагревают и перемешивают при 35-36 С.о в течение 1 ч. За ходом реакции заме-. щения наблюдают посредством жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью 3 (прииечание 7).9 Постоянно контролируют какобъем реакционной смеси, так и скорость ее переиешивания, По мере необходииости добавляют дополнительно 100 ил фреона ТГ,(примечание 8).10. После завершения реакции (ме-.нее чем 2 Е-ная область 7-ЛЦК соглас" но данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешаюцей способностью ) нлам охлаждают вотокеазота до 5 С и по каплям в тече.о ние восьмиминутного периода при 5 С добавляют 25 ил (0,615 .иоль) метанола (прииечание 9).11 11 лам подвергают существенному разжинению, после добавления метанола его дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 5-10 С.12. Охлаждающую баню далее удаляют и в течение 2 мин при хорошем перемешиваниидобавляют 125 мл 3 н. раствора соляной кислоты (приготовленного добавлением 250 мл концентрированного раствора соляной кислоты в 756 ил воды). Реакционная температуо: ра поднииается до 12-15 С.13. Гидролиэную смесь насколько можно быстро нагревают до 20-25 Со (не превышая 25 оС), после чего ее дополнительно перемешивают в течение 15 иин при 20-25 С.14. Оазы разделяют и органическую Фазу (нижний слой) подвергают обратной экстракционной обработке 50 мл 36341 6водыЭту водйую Лазу используют вкачестве промывной жидкости во время,окончательного фильтрования обогащенного водного раствора.15. Г обогащенную водную фазу состадии 14 добавляют 2,5 г диатомовойэеили и затеи ее профильтровывают че-рез слой из 7,5 г предварительно 10уложенной диатоиовой земли. Фильтровальный "пирогч из диатомовой зе цгипромывают водным раствором со стадии14 (обратнаа экстракция), а затем25 ил деионизираванной воды.16. Объединенные обогащенный водный раствор и промывную жидкость (вобъеме примерно 270 ил, красноватокоричневой окраски) перемешивают втечение 30 мин при 21-236 С совместно 20с 10 г обесцвечивающего угля. В смесьдобавляют 2,5 г диатомовой земли ипереиенивание продолжают в течение5 мин.17, Угол удаляют фильтрованием через Фильтр иэ 7,5 г уложенной слоемдиатомовой земли, Угольный "пирог"проиывают 75 мл воды и подвергают вдальнеишеи сушке с откачиванием атиосферы в течение 5 мин.18, При необходимости от водной 30 фазы отделяют дополнительные количества фреона ТР, содержащегося в ния- ней части обогащенного водного раствора.19. В прозрачный водный раствор,окраненный в оранжевый цвет (в объеме примерно 350 мл с,рН О,9-1,15), покапляи до точкипомутненйя добавляют.изопропиловый спирт (примечание 10).20. После прекращения добавления 40 иэопропилового спирта при 21-23 С втечение 15 иин позволяют протекатьпроцессу кристаллизации.21. По истечении указанного времени в илам в течение 45 - 60 мин добавляют дополнительно изопропиловогоспирта (в общей сложности добавляют1,2 л изопропилового спирта), а затеи нлаи перемешивают, охлаждая до0-5 С, в течение 60 мин22. Продукт собирают фильтрованием, а "пирог" промывают двумя порцияии по 100 мл (примечание 11) холоднойо(О"5 С) смеси изопропилового спирта сводой в соотношении 9:1 и 100 мл ацетона. Продукт (лрииечание 12) высушивают с .откачиваниеи атмосферы в течение дополнительных 15 мин, Далее продукт высушивают в вакууме до постоянного веса, получая 46-51 г (75-8377 1736341ный выход) сырой смеси гидрохлоридныхи гидройодидных солей указанного .вецества (соединение (1 в виде кристаллического твердого материала от несовсем белого до белого цвета, Выходпо активности составляет 60-63,4 Е.23. По данным Н 1 Р-спектральногоанализа степень чистоты продукта составляет свыше 95 Е. Потенция по даннымжидкостного хроматографического.ана"лиза с высокой разрешающей способнос-тью составляет 750-800 мкг/мг аналитического образца ц -Формы соединения (1) в виде гидрохлорида. Зоначистоты составляет свыше 957.,5Примечание 1. 7-ЛЦК представляетсобой крайне пыльное твердое вещество. Его следует взвешивать в вытяжномшкафу или в другом месте, в которомобеспечивается надежная вентиляция,В качестве зацитных средств от 7-ЛЦКследует носить респиратор и все другие имеюциеся детали внешней одежды, б2. Все операции с Т 1 СИ необходимопроводить с созданием насколько воз вможно безводных условий. (3. Время реакции является величиной переменной и зависит от присутствия в качестве катализатора ТИСИ (илиего реакционноспособного эквивалента). 30 в.Если реакционная смесь оказываетсявязкой, дополнительное количество .ТИСИ позволяет ускорить завершение 1реакции,г4. Важно поддерживать интенсивноенкипячение с обратным холодильником,поскольку удаление образующегося аммиака является основной движущей силойэтой реакции.р5 При взятии из реакционной сме 40 лси проб важно соблюдать безводные ус.ловия окружаюцей среды. То же самоеправило распространяется на все реакции указанной последовательности.6. Повышение температуры до уровня, превышаюцего 10 С, во время доообавления Н 1 Ш приводит к увеличениюколичества нежелательного Д -изоме-.ра относительно нормального соотношения изоиеров 1:26. 7. Пробы необходимо анализировать с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью каждые 4-6 ч. В ходе проведения данной реакции решающее значение имеют тем-, пература реакции, время, концентрация и количество эквивалентов ТИСИ, а также основность среды. 8. Когда плам становится оченьгустым с целью упрощения его перемешивания требуется добавить для егоразбавления некоторое количествоСС 1 ГСС 1 Р9. Перед добавлением метанола шламоказывается настолько густым, что настенки реакционного сосуданалипаюткомки материала, что затрудняет полноту смедения с метанолом. Качествои полноту смешения по всему объемуреакционного сосуда следует определять визуальным наблюдением.10. Обычно это требует добавления0,5 - 1,0 объема изопропанола.11. Такую промывную жидкость гото-вят смешением 90 мл изопропанола с0 мл воды и охлаждением смеси до 05 С в базе из воды со льдом.12. В ходе проведения отдельногоксперимента продукт выделяют в видечистой гидройодидной соли путем обраотки сцтама со стадии 11 125 мл 3 н,аствора йодистоводородной кислотыместо 125 мл 3 н. соляной кислотыкак на стадии 12). В результате обаботки водной Фазы аналогично (стаии 13-24) получают 44,3 белой крисаллической гидройодидной соли. Приеденная потенция по жидкостному хроатографическому анализу с высокойазреиаюцей способностью составляет053 против аналитической стандартнойидрохлоридной соли. Выход по активости в пересчете на -ЛЦК составляет7 еП р и м е р 2. Перекристаллиэаия (6 К,7 К)-7-амино-(1-метил-пиролидиний)-метилцеЬ-ем-карбоксиатмоногидрохлорида (гидрохлоридаармулы (1Стадия.1. 15,0 г (0,045 моль) сырого гидохлорида формулы 1 добавляют в видедной порции в 125 мл (3,5 моль,,50 эквивалента) 1 н. раствора соляой кислоты с хорошим перемешиванием.Г)Образовавшуюся смесь при коматной температуре перемешивают в те 50 чение 5 мин.3. В виде одной порции, продолжаяхорошее перемешивание, добавляют вобцем 8,0 г обесцвечивающего угля.Шлам перемешивают в течение дополни 55тельных 45 мин,4. Угольный шлам отфильтровываютпосредством вакуума через слой из8,0 г диатомовой земли. Этот слойпромывают 35 мл воды и высушивают с736341ры в течение 15 мин. В результате дополнительной сушки в вакууме (откачивая с помощью парового инжектора) втечение 15 ч при 40 С получают 7,87 г(52 Е-ньп 1 выход) снеио-белого, подверженного действию электростатического заряда, кристаллического гидро-.хлорида Формулы (1),примечание 5.10 Примечание.1. Число молей израсходован. ного гидрохлорида формулы Т данов пересчете на 102-ную степень чистоты,2. 11 ормальный раствор соляной кислоты готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в920 ил дистиллированной воды.3. Общин объем изопропиловогоспирта, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в3,5 раза превышает объем окончательно проФильтрованного водой Фильтратасо стадии 5. 4. Промывные смеси изопропанола сводой состоят из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной водЪ, причем эти смеси охлаждают до 0-5 С на.оледяной бане.5.:Приведены . данные элементногоанализа, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом формулы (1).11 айдено, . Приведено для7 КГ, Х 46,77 46,02 46,71 6,10 углерод Водород Азот Сера КР (вода) 6,04 6,17 12,49 12,59 12,31 9,50 9,61 9,64. 1,47 Ос тальн ое.По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,57 против стандартной жидкостной хромато графической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида фор- . . мулы (1). Числопо Клетту равно 3 (100,0 мг образца, разбавленных до 10 ил в объемометрическбй колбе Ме 11. 55 водой, профильтрованных через образец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Иайлекса, голубовато 91 откаиванием.атмосферы в течение 5 мин.5. Слегка замутненный фипьтрат подвергают окончательному Фильтрованию пропусканием через пятимикронный миллипоровьп Фильтр, получая соверпенно прозрачный, схожий по внешнему виду с водой фильтрат (общий объем 170 мл).6. По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемешиванием добавляют 125 мл изопропилового спирта, В указанной точке добавление изопропанбла прекращают. Блам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем за это время образуется хороший затравочный слой кристаллов.7, При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл (примечание .3) изопропилового спирта.8, Образовавшийся шлам.перемешивают с охлапдением на базе из воды с льдом в течение 1 ч.9. Йпам профильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порциями по 120 ил (примечание 4) холодной (ОС) смеси изопропанола с водой в соотношении 9: 1 и 120 мл ацетона.10. Фильтровальйый "пирог" частично высушивают с откачиванием атмосфеЛнализируемьп Вычислено,элемент светлой окраски, линия длиной примерно 1,2 си).Я.Р-спектр (ПО, 360 МГц, подавление ПО:НО) О : 2,14-2,32 (огибающая, 4 Н, -И(СН )(СНСН-); 3,00 (с,ЗН, 1 тсН); 3,46-3,67 (м, 5 Н,1736341 12ниеи соляной кислоты в конечнуюсиесь, содержит некоторое количествогидройодида формулы (1), полученного.из-за присутствия йода в предшествую 5щемпромежуточном продукте. Таким образом, хотя он характеризуется высокой антибактериальной степенью чисто-ты, обычно с целью удаления гидро-.йодида формулы (1) указанный продуктследует перекристаллизовать указан- .ныи образом. 11.Т,пл. 251 С (разл.).Данные диффракциирентгеновскихлучей в порошке для соединения (1): н,к" СО СН 1(1/26-НС 1) Относительная интенсивность34100Еак установлено, "сырой" гидро формулы (1), полученный добав рид 7,76 7,31 7, 13 6,75 6,15 5,82 5,75 5,43.5,27 5,12 4,92 4,82 4,62 4,23 4,07 3,97 3,70 3,64 3,60 3,53 3,37 3,16 3,11 3,07 3,01 2,97 Первоначально кристаллизованный гидройодид формУлы (1), полученный. добавлением йодистоводородной кислоты в конечную реакционную смесь, свободен от гидрохлорида формулы (1). Та-. кии образом, гидройодид соединения (1) обычно получают с высокой степе" нью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации.П р и м е р 3. (62,7 К)-триметилсилил-(триметилсилил)-амико-ацетоксиметилцеф-еи-карбоксилат Высушенные в печи колбу и холодильник фридриха охлажцают до комнатной температуры в токе сухого азота. За,д тем в колбу загружают 10,0 г(36,7 ммоль) 7-ЛЦК (степени чистоты 97,2 Е) и 70 мл сухого 1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона ТР, высушенного над молекулярными ситами). В образоуо вавшийся шлам с помощью. шприца прихорошем переиешивании ис защитной от проникновения влаги добавляют 9,3 мл (44, 1 ммоль;. 1,2 эквивалента) 982-ного 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (ГИДС).и О, 16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТИСИ, Этот шлам ,быстро нагревают и выдерживают и теипературе интенсиВного кипения обратным холодильником в течениеС 02 ТИ 8Нф и и-Г00 Он 13 1710 ч, пропуская через систему слабыйток азота. Далее реакционную смесьохлаждают до комнатной температуры втоке сухого азота и разбавляют 30 млсвежего Фреона ТР. Данные Н-ЯИР 4спектрального анализа аликвоты слегка замутненной реакционной смеси показывают более чем 952-ную конверсиюв указанньи 1 продукт.П 1 Р-спектр (СВС 1, 360 НГц) 30,23 (с, 9 НМ-Я 1(СН; 0,38 (с,9 Н, -СООБ 1(СН; 1,51 (д, 1 Н,13,6 Гц, БН-); 2,09 (с, ЗН, -СОСН);3,4 1 (д, 111, 18,3 Гц, -БСН-); 3,61(соединение 11 ) В слегка замутненный раствор (6 К, 7 К)-триметилсилил-(триметилсилил)-амино-ацетоксиметилцеф-ем-карбоксилата в Фреоне ТР (приготов- .ленный в соответствии с примером 3) при 0-5 С в токе сухого азота по каплям в течение 1-2 мин при.хорошем перемешиванин добавляют 5,35 мл (51,4 ммоль, 1,4 эквивалента) сухого 977-ного Ы-метилпирролидина (высушенного над молекулярными ситами), Далее с помощью шприца в течение приблизительно 5 мин добавляют, продолжая хорошее перемешивание, 9,40 мл(66,1 ммоль, .1,8 эквивалента) ТМСИ.В процессе такого добавления реакционнуи температуру поддерживают ниже10 С. Образовавшийся шлам перемешиваоют при, 0-5 С в течение еще 30 мин. Поистечении этого времени шлам помещаютв масляную баню, температуру которой 36341 14 тщательно регулируют в интервале 3536 С. За ходом реакции следят с помо.щью жидкостного хроматографическогоанализа с высокой разрешающей способностью, По истечении 45-48 ч реакциюзавершают (менее чем 2 Е-ная эона7-АЦЕ) и смесь охлаждают до 0-5 С втоке сухого азота. При хорошем перемешивании добавляют по каплям в общем 5,0 мл (123 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола. Реакционную температуру в процессе добавления поддержиовают на уровне менее 10 С. Образовавнийся нлам перемешивают при 0-5 ОС втечение еще 15 мин. Затем в виде одной порции в смесь добавляют 25 мл(75 ммоль, 2,0 эквивалента) 3 н,водного раствора йодистоводороднойкислоты. После завершения этой операции добавления охлаждающую баню удаляют и двухфазную смесь быстро нагревают до 20-25 С. Интенсивное перемеошивание продолжают в течение 15 мин.Фазы разделяют и органическую Фазуподвергают обратной экстракционнойобработке 10 мл воды. Эту обратнуюпромывную жидкость сохраняют для дальнейыего применения.Основную водную фазу перемешиваютпри 20-25 ОС в течение 10 мин совместно с 0,5 г диатомовой земли. Иламфильтруют через слой 1,5 г диатомовой земли (предварительно промытой50 мл воды). Этот слой промывают затем обратной промывной водной жидкостью с предыдущей стадии, а затем 5 млводы. "Пирог" частично высушивают соткачиванием атмосферы в течение5 мин. Добавляют в общем 2,0 г обесцвечивающего угля и шлам перемешиваютпри 20-25 С в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют 0,5 гдиатомовой земли и перемешивание продолжают в течение дополнительных 45 5 мин. 11 пам фильтруют через слой из1,5 г диатомовои земли (предварительно промытой 50 мл воды), затем этотслой промывают 5 мл воды. Слой диатомовой земли частично высушивают с от- .5 О качиванием атмосферы в течение 5 мин.Фильтрат окончательно Фильтруют черезпятимикронный миллипоровый Фильтр,Продукт высаживают добавлением покаплям 3,5 объемов изопропанола впрозрачную водную Фазу янтарного цвеота при 20-25 С. Образовавшийся шпамохлаждают до 0-5 ОС и дают ему постоять в течение 1 ч. Нлам фильтруюти промывают двумя порциями по 20 мл-СОСНСН 8-).Вычислено,Б 9 э 88 й 8 7154СЦ ЕЕ, НЗ ,Найдено, 7:И 9,83, Б 7,19Дополнительсоединения 2.пл 222 оСДифракция рпорошке для со-); 4,73 (д, 1 Н, 5 1 (д, 1 Н,4,74,Жй С 31,7НЛ.,С 36,477 К)-7-аминой 5-метилцеф- идройодид и м е р 5, (б етил-морфолин арбоксилатмоног Н 3 еь ристики для ные хара(разл.).ентгеновс х лучеи нения 5холодной (0-5 С) смеси изопропанола с водой в объемном соотношении 4:1 и двумя порциями по 20 мл ацетона."Пирог" частично сушМ с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. В результате дальнейшей сушки в вакууме при 20-25 С до постоянного веса полуочают 8,94 г (57,-ный выход) белого кристаллического (6 К,7 Р)-7-амино-З- (1-метил-пирролидиний)-метилцеф- ем-карбоксилатмоногидройодида. Дан" ные жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью показывают, что для соли зона. чисто ы составляет 973,ПЕР-спектр (О О, 360 ЕЕГц, подавление ВО:ЕЕО) Л : 2,14-2,32 (огибаю- .(1/26-НУ Относит ельн ая ин тенсивность9912 Указанное сРаствора в фретил силил- (триацетоксиметилц(с расходом 50примеру 4, за ивместо Б-метилпслучае использ1,4 эквивалента оединение получают из оне ТР (6 К, 7 К) -тримеметилсилил) -амино- еф-ем-карбоксилата 0 г 7-ЛЦК) аналогично сключением того, что ирролидина в данном уют 28,3 мл (257 ммоль,18 7363411,2 эквивалента) П 1 ДС. Непосредственно после этого в виде одной порции с помощью ыприца добавляют 0,16 мл (1, 1 ммопь, 0,03 эквивалента) ТЯСИ.Конечный шлам подвергают выдержке при температуре бурноГо кипения с обратным холодильником с хорошим перемешиванием в условиях защиты от проникновения влаги в течение 6,0 ч. Исследование аликвоты с помощью ЛИР-спектрального анализа (СРС 1) показывает более, чем 95%-ную конверсию в целевой триметилсилил"7-(триметилсилил) - амино-ацетоксиметилцеф-ем-карбоксилат.Смесь силилирования с предыдущейстадии охлаждают до комнатной температуры. Далее с помощью шприца в ви. де слабого тока в течение 2-3 мин до-.бавляют 6,0 мл (42,2 ммоль, 1,15 эквивалента) ТИСИ. Образовавшийся шламперемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 чПо истечении этого промежутка времени изучение аликвоты посредством 51 Р-спектрограммы показывает более,. чем 95%-ную конверсию в целевой З-йодметилцефем, По истечении 1,25 ч шпам охлаждают до 0 о5 С и выдерживают при этой температу- ЗО ре в течение 15 мин. Этот шламфильтруют под избыточным давлением азота через воронку Иленка в приемную колбу, охлаждаемую смесью воды со -.- льдом. Собранный твердый продукт промывают 17 мл свежего 1,1,1-трихлортрифторэтана.В фильтрат, содержащий триметилси"лил-(триметилсилил)-амино-йодометилцеф-З-ем-карбоксилат, при 0- 5 С в инертной атмосфере сухого азота по каплям с помощью шприца добавляют 3,82 мл (36,7 ммоль, 1,0 эквивалент) 97%-ного Б-метилпирролидина (высушенного над молекулярными ситами) с такой скоростью, которая позволяет поддерживать реакционную температуру на .уровне ниже 10 С. Образовавшийся шпамоперемешивают в течение дополнительных 15 мин при 0-5 С. По истечении этого промежутка времени по каплям добавляют 5,0 мл (123 имоль, 3,35 эквивалента) метанола, поддерживая реакционную температуру на уровне ниже "10 С. Образовавшийся жидкий шлам перемешивают в течение 15 мин при 0- 5 ОС. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, промывают 100 мл фреона ТГ и частично высушивают с откачива 1 Н, 10 Гц,2 4,25 (д, 1 Н, 14 Г 5, 3 О (д, 1 Н, 5 Гц, С" 6 бе та-лак ам),5,53 (д, 1 Н, 5 Гц, Сбета-лактам),ИК-спектр (бромид калия): 3460, 01795 и 1600 см .Вычислено, %: С 35,40, Н 4,34,Б 9,53.С 15 Н, И, (Б- НДНайдено, %: С 34,99, Н 4,38,8,35.П р и и е р 6. (6 В.,УК)"7-амино 3-(1-метил-пирролидиний)-метилцефЗ-ем-карбоксилатмоногидройодид.Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают.до комнатной температуры в токе сухого азотапод избыточным давлением. Затеи в. колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль)7-АЦК и 80 мл 1,1,1-трихлортрифтор 55этапа (высушенного над.молекулярнымиситами) . При хорошем перемешивании спомощью шприпа в виде одной порциидобавляют в общем 9,3 мл (44,1 ммоль,т 17лина (высушенного над молекулярными ситами). За ходом реакции наблюдают с помощью жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающец способностью, установлено, что она завершилась по истечении 7-8 ч при 35-36 С. Реакционную смесь обрабатыовают далее аналогично примеру 4 (вследствие увеличения количества . реагентов расход материалов возрастает в пять,раз), получая 36,0 г (41%- ный выход) несколько не совсем белого кристаллического(6 К,7 К)-7-амино-З- (4-метилморфолиний)-метилцеф-ем- карбоксилатмоногидройодида. По данным жидкостного хроматографического анализа зона чистоты .превышает 95%,.Н-Я 1 Р-спектр (360 ИГц, 00) о: 3,30 (с ЗН, + М-СН); 3,60 (м, 4 Н,10 Гц, -БСН-); 4,04 (д