Способ получения фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли

(7 с(о)-с МН-С= т к нияна в8 ч) м промежу- агидрофураНС 1, и нафлегмации ч). Целеободном виовой кислоь хинолины 1 полутв кт вои прод виде сол еобходим й кислот де ар ы, Приарбонов ул роок амино-бут де этанолс анолом, либо ла при 0-78 С, НС 1 получают вира. Для получ изином соль а в среновой группы лового иэт жно ыия сл овой к линкарб ира со лоты ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(72) Дейвид Поул Хессон (ПБ)(56) Н,С,РЬ.Вип-На 1 ег а 1 ТЬе РЯг-а 1 п 8 ег геасгт.оп т.п гЬе зупгЬезтз огмпо 11 пе б 1 егт.чаг 1 чез. - 3.0 г 8.СЬепт,1 953, ч.18, р.1209-1224,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ,ИЛИИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМОЙ СОЛИ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения фенилхинолинкарбоновыхкислот формулы 1СК СКСК С С СК т СК СК СК.4 где К- СбН.,У-п-К, -С,Н-п-ОКз, -С Н -и - Б (0) К или -С=СН-СН=СК -Б.б Ф ф 3--3 при К = -СН (СН) СНт СН , С-С,0 -алкил, цпклогексил, -С бН 12 или - СН-Сб Н ИЕ при условии, что если К т - -СН-п- -8 (0) К , то Кдополнительно - С э-С - -алкил; К- Н, С,-С э-алкокси, С т-Сз-алкил; К - С(0)ОН, С(0)ОКт, при К,0= =(СН) .-Б(К,) т где К- С-С-алкил; К , К с, К, и К т (независимо) Н,Р,С 1,Вг,Л,СН, СР, БСН или СНСН,причем по меныцей мере два из К , КК и Кт - Н; К, - -СбН 112 или-СНт-С;Н И 2; Ы,У и Е (независимо) - Н, Р,С 1,Вг, С,-С -алкил, ИО, С,-С -алкокси или ОН; в=0 или 1 при условии,1)4 С 07 П 25/52, 409/04//А 61 К 31 что если К - -С(0)ОН, К 0 фенилили оксифенил, а К, К б и К т Н, тоК не может - Вг; К, К и Кб не могут все = Н; если К 8 - циклогексил,а Кт - Н, К должен - С 1 или Г, ноК и Кт не могут оба = С 1; если К з --С(0)ОСН СН. Б(СН,) , К - СН СН илпКб - С 1, то К с не может = циклогексил, или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, проявляющих противоопухолевую активность.Цель - создание веществ с активностьюне характерной для данного класса,Синтез целевых соединений ведут реакцией замешенного изатина формулы 11 СК где К, К 5, Кб и Кт имеюуказанные значения, с замещеннымтоном формулы 111 К,-С(0)-СН -Кгде К К ., имеют указанные значев присутствии ди- или триэтиламисреде зтанола при 25 - 50 С (2-4с последующим растворениеточного соединения в тетрне, содержащем 25-50 об.Егреванием от 50 С до т,десмеси рас орителей (2-48у выделяют в св аботкои либо окисью или гидкалия или натрия, либо 1Ия 338-351 77 4-и-С 1 а Н.,сн, 78 4-СНСН (Сн)СНСН 79 4-с-СнСН 86 4-СНСН (СН )СНСН 4 88 4-С Н С Н89 4-СНОСН90 4-С Н,БС Н91 4-С НСН 1 СН92 4-(4-РС Н 4) С Н93 4-(4-сн,Ос,н) с,н,95 4-(2-РС Н)СН96 4-(4-С 1 СН, 0)сн97 4-(4-СН,С,Н,) С,Н,98 4- (4-ГСН) СН99 4-С,Н,С,Н,100 4-С Н Я(0)С Н101 4- (3,4-С 1 С н ) СН СН, Н СН Сн Н СН СН Н СН Н СЯ Н СН СН Н СНз СН СН НСНСН Н СН 4 Н С 1 н н Н С 1 На 342-351Яа 332-335Ба 340-345Иа )350На 350На 350На 339-343Ыа 35011 а 350Иа 350Юа 302-306На 350 Ма 170-175 Ма 319-324 Ма 305-315 Иа 350 Иа 360 Ба 360 На 36023452480 Таблица 4 Соединения, полученные по примерам 148-54 Вс С ОВо Ь -СН 3Пример К К Тпл С К,Таблица 5 Противоопухолевое действие фенилхинолинкарбоновых кислот В пробирке НСТ1 Р1210 белокровие(100) 178 Адриамицин Не испытано 0,0 Цисплатин Не испытано 0,66 5-Фторурацил и 0,27 Составитель Н.КапитановаРедактор Р.Киштулинец Текред Л.Сердюкова Корректор И,ЭРдейи Заказ 7095/58 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/51452480 обрабатывают тионил- или оксалилхлоридом в среде бензола при 25-80 С,а затем спиртом К -ОН, где К, имеетукаэанное значение в среде тетрагидрофурана в присутствии пиридина, триИзобретение относится к способуполучения новых биологически активных химических соединений, а именнок способу получения фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров или ихфармацевтически совместимой соли,проявляющих противоопухолевую активность.Цель изобретения - получение новых производных фенилхинолинкарбоновых кислот, проявляющих новое - противоопухолевое действие для соединений данного ряда.П р и м е р 1, 2-(4-Бифенил)-5-хлор-фтор-метил-хинолинкарбоновая кислота.4,0 г (0,02 моль) 4-хлор-фторизатина, 1,46 г (0,02 моль) диэтиламина и 4,4 г (0,021 моль) 4-фенилпропиофенона взвешивают в 100 мл этанола, перемешивая в течение 12 ч. Осадок фильтруют, отмывают холодным этанолом и сушат, получая 2,1 г сырогоаддукта с т.пл.202-206 С,Последний растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и 30 мл концентрированной НС 1 (50 об.7). Полученный раствор нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и разбавляютводой, Тетрагидрофуран упаривают припониженном давлении. Осадок фильтруют, отмывают эфиром и кипятят вместе с метанолом, получая 0,90 г вышеназванной кислоты в виде кристаллического твердого продукта с т.пл,305-308 С.П р и м е р 2, 6-Фтор-метил-(4-нитрофеноксифенил)-4-хинолинкарбоновая кислота.2,0 г (0,0104 моль) 5-фторизатина0,77 г (0,0105 моль) диэтиламина и2,82 г (0,0104 моль) 4-(4-нитрофенокси)пропиофенола взвешивают в 100 млоэтанола и 12 ч перемешивают при 25 С,Осадок фильтруют, отмывают толуолом этиламина или 4-диметиламинопиридинаопри 10-66 С. Новые соединения проявляют активность в отношении лимфоидного белокровия и рака толстого кишечника. 5 табл. и сушат на воздухе, получая 3,0 гсырого продукта.Сырой продукт, полученный из двухвышеописанных прогонов (5,0 г,5 0,0108 моль), соединяют в 80 мл тетрагидрофурана и 40 мл концентрированной НС 1, Полученный раствор 2 ч обрабатывают с обратным холодильником,охлаждают, растворитель упаривают10 при пониженном давлении. Твердый остаток отмывают этиловым эфиром и сушат, получая 4,37 г вышеназваннойкислоты в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 335-337 С,С использованием вышеописанныхспособов получают и соединения, приведенные в табл.1 и 2 (примеры 1-8и 9-69),П р и м е р 70, Натрий-(4-бифе 20нилил)-5-хлор-фтор-метилхинолин-карбоксилат.2-(4-Бифенил)-5-хлор-фтор-метил-хинолинкарбоновую кислоту(19,9 мл, 0,0199 моль) с добавлением150 мл этанола, Смесь перемешиваютдо прозрачности и фильтруют в целяхудаления нерастворимых продуктов,Этанол и воду упаривают при пониженном давлении с получением 8,1 г беолой твердой соли натрия с т.пл.360 С,Соединение примера 70, полученноес применением вышеописанного способа,35 как и другие соединения, которые можно получить согласно этому способу;1 14оксалилхлорида, Суспензию нагреваютс обратным холодильником в течение9 ч в азотной среде, Реакционную мас.су охлаждают, осацок фильтруют и иолученный раствор упаривают досуха припониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в 1000 млбезводного ТГФ и 20,0 мл (избыток)М,Н-диметилэтаноламина, содержащего0,0 г диметиламинопиридина. Получен.ный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч в азотнойсреде. Реакционную массу охлаждают,осадок упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный твердый продукт хроматографируют (силикагель:СН-С 1-МеОН градиент 0-57); выход17,88 г названного соединения с т,пл,146-149 С.П р и м е р 149, Гидрохлорид (соль)6-фтор-(2-фтор,1-бифенил-ил)-3-метил- (2-диметиламино)этилэфир-хинолинкарбоновой кислоты.Соединение по примеру 148 (18,66 г,0,0417 моль) растворяют в 50 мл безводного ТГФ и 500 мл безводного диэтилового эфира, Раствор постепеннодобавляют к 1000 мл безводного диэтилового эфира, насыщенного хлористымводородом. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин при 25 С.оЗатем реакционную массу фильтруют,промывают эфиром и сушат в вакууме втечение ночи, причем получают желтый твердый продукт, 20,62 г названсного соединения с т.пл. 238 С с разложением,Соединения по примерам 148 и 149и другие соединения, полученные повышеуказанным способам, приведены втабл,4,Результаты, полученные в ходе проведения различных биологических испытаний и описываемые ниже, показывают, что предлагаемые соединенияобладают свойством ингибирования нетолько развития трансплантированныхопухолей у мышей, но также и развитие опухолей, трансплантированныхмышам от человека.Действенность предлагаемых соединений на трансплантированные опухоли у мьпдей подвергли оценке в системе испытаний, проводящихся и теперь в Национальном институте по изучению раковых заболеваний в целяхизучения и оценки противоопухолевого действия. Большинство лекарств ч 0 15 20 25 30 35 40 клинического действия оказынаютсядейственными в оде этих экспериментов, причем наблюдается хорошая предсказываемость клинического действия,Лимфоидное белс 1 кровие.В этом эксперименте работали с мышами (СП Р,). Все животные весили ми"нимум по 18 г, причем к началу эксперимента в пределах 4 г. Испытуемаягруппа состояла из 6 мышей. Опухольтрансплантировали каждой мыши путемвнутрибрюшинной иньекции 0,1 мл разбавленной Азс 1 сез - жидкости, содержащей 10 клеток, перенесенных смьппи с лейкемией Е 1210, Испытуемыесоединения взвешивают в оксипропилцеллюлозе или физиологическом растворе с ПАВ Тюееп 80 или же разбавляют в физиологическом растворе и вводят посредством инъекции внутрибрюшинным путем в разных дозах один разв сутки, в течение девяти дней подряд, начиная в день У 1 относительнодля инокуляции опухоли (день В 0).Контрольным мьппам вводят инъекциямифизиологический раствор или оксипропилцеллюлозный носитель, Мьппей взвешивают, выживших подсчитывают регулярно в течение 30 дней, Среднийсрок выживаемости и соотношение среднего срока выживаемости обработанных(О) и контрольных (К) животных вычисляют. Средний срок выживаемостинеобработанных зараженных опухольюживотных колеблется в пределах 8 -9 дней, Действенность лекарственногосредства определяют на основе срокавыживания, Результаты выражены в процентах срока выживания контрольныхживотных (средний срок выживания:О/К1007). Критерий действенностиопределяют: О/К " 100 7 1257.,Результаты испытаний предлагаемых соединений даны в табл.5.Данные показывают, что предлагаемые соединения оказывают действиепротив белокровия Е 1210 у мышей,Испытание на опухоли толстой кишки у человека в пробирке,Предлагаемые соединения также испытывают на их способность ингибировать развитие раковых клеток в толстой кишке человека в пробирке. Соединения, ингибирующие развитие этихклеток, также ингибируют лейкемию1. 1210 у мышей,/ то К дополниС -С -алкил;Н,алк ьно может означ кокси или С,ил;3 СОгН"г) г-ьил;ККК ига означаю СО К , где К)г где К К, независимо дН, Г С 1, Вг СНгСН причем з радикалов К,уг др т, СН по мен Кс Кь РБСНилией мере два иК означаютКц означае группу-СН,Е и Е - нез ают Н, фтМО;, С, в=Ои висимор, хлорС -алкоз уг от другабром, С-С -и, или ОН; зн ли 1,что есл сифенил может оз не мог), К,-СНРН,ожет означать ови при усля фенил иро- Н, то ККВесли К Данные указывают что соедин оказывают действие в смысле инг вания роста раковых клеток в то л а а н стаи кишке человека. Р ил иклогек долженя и К н означать хе могут оба и К - -СОгСНгсН ли К - С 1, то К иклогексил,Формул и з зняч (СН не м б получения фекислот общей фо хинолин Спо оновыхлы 5 1452480Человеческие раковые клетки толстой кишки, обозначаемые НСТ, получают иэ образца аденокарциномы толстой кишки человека, удаленной во5 время операции, Клетки выращивают в среде 1640 института Козме 11 Раг 1 сМеддса 1 1 пвс 1 йцйе (КРМ 1), в которуюг добавляли 10% термически дезактивированной сыворотки эмбриона теленка, пенициллином (100 ед/мл), стрептомицином (100 мкг/мл) гентамицином (20 мкг/мл), фунгиэоном (25 мкг/мл), О, 075% бикарбоната натрия, 10 мкмоль 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтансуль фоновой кислоты и 10 мкм Н-трис(оксиметил)метилглицина. В целях опредедения силы испытуемых соединений при ингибировании развития этих клетокп оводят следующий опыт. В день В Оспроизводимые 35 милиметровые обзцы тканевой культуры инокулируют 510клетками НСТв 2 мл среде1 1640, описанной выше. В день и В 1 клетки собирают с пластин с применением обработки трипсином (0,25%), подсчитывая количество гемощитометром в целях определения количества клеток на пластине в момент дОбавления соединений. Предлагаемые соединения добавляют в различных концентрациях к другим культурам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином иопределяют количество клеток, Количество дубликатов контрольных клеток определяют по количествам клеток в С 1-й и 4-й дни. Значение ЬО р-концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% количества дублика-тов, высчитывают по кривой доза -реакция, с помощью которой количество клеток наносят на логарифмическую бумагу типа 1 ф -1+ относительно концентраций соединения в мкг/мл, 45Результаты испытаний предлагаемыхо соединений и эталонных лекарственных средств, применяемых в клиническойпрактике, сведены в табл.5М,У и Е - незаа означают Н, Р,алкил;т = 0 или 1, ии К 3К- фенил илиКи К Н,ачать бром, К Кзначать Н, если руг от друисимо С 1, В что еслов фенил;ожет ознокси5не могут все огексил, хлор или означат е могут Кдолженно Ки К Кфторхлор3 начать 04.84 при К О Г 3,где К- СН, СН (СНилй группа или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соответствующим 5образом замещенный изатин общей форгде Х и Х. имеют указанные выше дляК, К или Кзначенияподвергают взаимодействию с замещенным кетоном общей формулы 111ОНК - С К1 7 где К, и К 7 имеют указанные значения 20в растворителе, таком, как этанол, соснованием, таким как диэтиламин илитриэтиламин, при температуре 25 -50 С в течение 2-48 ч с последующимрастворением полученного промежуточного соединения формулы ТЧ в соответствующем растворителе, таком, кактетрагидрофуран, с содержанием 2550 Е по объему минеральной кислоты,такой, как НС 1, и нагреванием от 50 СЗОдо температуры дефлегмации смеси растворителей в течение 2 - 48 ч, и выделяют целевой продукт в свободном ви-.де или в виде соли карбоновой кислоты,при этом хинолинкарбоновую кислотуформулы 1 растворяют в протонном растворителе, таком, как этанол, затемобрабатывают окисью металла или гидроокисью металла, как окись или гидроокись калия или натрия, или амином, 40как 1-аминобутанол, или лизином притемпературе от ОС до температуры кипения растворителя, и в соответствующем случае, получая соль аминовойгруппы путем растворения амина в ра створителе, таком, как диэтиловый .эфир, добавляя минеральную кислоту,как НС 1, или выделяют целевой продуктв виде эфира, при этом соль хинолинкарбоновой кислоты формулы (1) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в инертномрастворителе, таком, как бензол притемпературе от 25 С до температурыкипения растворителя, образующийся 55галогенангидрид кислоты подвергаютвзаимодействию со спиртом К ОН врастворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре от 10 С дотемпературы кипения растворителя вприсутствии основания, таком как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин,Приоритет по признакам:22,07.83 при К - группа где К - С -С-алкил,циклогексил,ЮгруппаЕпри условии,что если 1-ЯО) В 8,Б 8К дополнительно может означать С -С -алкил3 4 9Кг - Н или С, - С 3-алкил;К 3 - СОН;К 4, К , К и КнезависимО друг от друга означают Н, Г, С 1, Вг, 7, СН 3, СР 3, БСН 3, причем по меньшей мере два из радикалов К 4, К 3, Ки К 7 означают Н;К - группа1452480 КффК фозначают Н или СНСН, причем поменвщей мере два из радикаловК ь и К, означают Н, К - группа Юсн Ч-СН2 Рг 10 где ЦФ У.и К независимо друг От дру.га означают ИО,С,-С ь-алкокси или ОН;щ = 0 или 1. Таблица 1 Фенилхинолинкарбоновые кислоты, полученные согласно примерам 1-8К Кь К Т.пл., С К Ц Н 305-308 (разлН Н 335-337 12 4-(4-НО,СьН,О)СьН,СН, ССН3 4-С Н С Н С 1 Н С 1 Н СН,00-305 93-296 Н 307-31 (разл.) Н при условии, если К= - -Б(0),К,то К дополнительно может означатьС -С-алкил;К - С-Сз-алкокси;К - СОК; где К, - (СН )- Я (К)где К , =С -С-алкил; 4 4-Сь НСьН5 4-СьНСьНь6 4-(2-Е СьН 4)Сь 11 ь 7 4-(4-СНСьН)( ьН 8 4- СьН СьН,295-296 (разл,) 301-305 (разл.) 295-298 (разл.),Н 4) Сьн 20 4 - (сн,), снос Н Р 329 (раэл,) 32 22 4-СН С3 4-с-сн 1, СН разл 29 274 4-С Н СН 296 16 СН 11 4-с-сн,с 6 Н 12 4-с-сН,СН 43 4-с-С Н С 6 Н 17 4-СНСН (СН )СНСН 18 4-с-СН 11 СН 4 24 4-С,Н 6 СН .ОСбн 425 4-СН зсн (СН,) СНС 27 4-Снсбн Ф28 4-СНОСН 4 СН,СН, Р СН СН РС 1 2318-32 318-322 265-275 СН С 1 СН С 1 Н СН С 1 Г Н С 1 Н Р Н Г Н Г Н Г Н Г Н Р Н Р Н Г Н СН,СН. СН СНз Н,о Г Н Н Г Н Р Н СН з Н Вг Н Вг Н з СН з Н СН СНН Вг Н Вг Н Снз СН 56 4-С,Н,С,Н,30 4-СНСНе СН314- (4-ГСН,) СН 32 4- (4-СнзОС Н ) СН33 4-СнзснЯСН34 4 (4-ВгсН, ) СН 435 4-(2-Рсен)СН36 4-(4-С 1 СБО)СН37 4- (4-Снзс Н ) С 6 Н38 4-(4-Рсн) СН39 4-С Нзсн40 4 - Снз 8(0)сбнФ4 4- (4-РСН 40) С Н42 4-(3,4-С 1 снз)с Н43 4-с, н,с,н44 4-(З-С 1,4-сн,с,н,) С,н,45 4-(3,4-(СН ) С Н )С Н 46 4-(4-(СнзСН) СН) С Н СН з 47 4-С Н -2-тиенил48 4-с-СН СН49 4-С-СН СН50 4-с-СН СН51 4-Снзс Н52 4- (СН О) С И53 4-СН СН54 4-Сьнзс Н 4 55 4-(С,Н,О) с,н,Процолжение табл.2 Н 319-323Н 310-314Н 281-287Н 319-324 (разл.)Н 315-317Н 299-303Н 317-319Н 310-314Н 272-278Н 239-247Н 291-297Н 315-319Н 219-223Н 316-324Н 321-324Н 309-315Н 345-350Н 325-330Вг 275-280Н 320-325Н 315-320Н 315-318Н 295-300Н 313-314Н 273-278Н 324-328