Способ получения гетероциклических соединений

/4 ЕНИ АТЕНТ сьютикал Ко,Тосиясу Масе,и Томиока (ЭР)88 8) ритании205878 публик. 1981. - МаСцге. Неюр, 215-217. ОЦИКЛИЧЕСгетероциктности пробщей форму- -0-А - Б- низший ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ САНИЕ ИЗ(72) Кийоси МурасеХирому Хара и Кени(54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТ ких соединений(57) Изобретение касавтс лических соединений, в ча лы 1 СН=СН-СК,=С(ОН)-СК -Не (Н) -Б-А -К , где Р 1 4 С 07 Р 285/12//А 61 ацил; К - низший алкил; А, - низшийалкилен (может быть замещен ОН);Нет - тиадиазол; А - низший алкилен;К- карбоксил, которые могут бытьиспользованы в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний, а также ишемических заболеваний сердца и мозга. Цель - созданиеновых веществ данного класса, имеющихболее длительное активное действие.Синтез ПТ ведут реакцией соединений формул П и Ш СН=Н-СК,=С(ОН)-СК=С-О-А,-Б-Нес(Н)-БМ (П) и Х-А -К (Шгде ККНеС,А А,К имеют указанные значения М - Н или щелочной металл; Х - галоген, при их молярномсоотношении (1-1,2);(1-1,2) в средеорганического растворителя. Новые ПТобладают более высокой абсорбционнойспособностью при оральном введениии большим периодом биологического полуразложения, чем известное соедине-.ние, что позволяет обеспечить ихпролонгированное действие. Токсичность ПТ ЛД1000 мг/кг. 2 табл.Изобретение относится к способу получения новых биологически актив".ных химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений производных тиадиазола формулы 110где К, - низшая ацильная группа;К - низшая алкильная группа;А, - низшая алкиленовая группа,свободная или замещеннаяокси-группой;НеС - тиадиазол;А г - низшая алкиленовая группа;К - карбоксигруппа 20 антагонистов по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения БКБ-А, представляющего собой смесь лейкотриенов - липоксигеназных продуктов полиненасы щенных жирных кислоти принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении со кращений сердца и т,д. Укаэанное свойство предполагает возможность применения соединений формулы 1 в медицине для профилактически и лечения различньм аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых ЯКБ-А.Целью изобретения является получе ние новых гетероциклических соединений - производных тиадиазола, проявляющих более длительное действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения БГ.А.Следующие примеры иллюстрируют изобретение.Кроме того, примеры получения исходных соединений, используемых в примерах, представлены ниже в справочных примерах.ФСправочный пример 1. К смеси 600 мг 2,5-димеркапто,3,4-тиадиазола, 560 мг безводного карбоната калия и 10 мл Б,Н-диметилформамида прибавляют 250 мг 4-(2,3-эпокси)про- покси-окси-пропилацетофенона и результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси прибавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и продукт экстраги - руют толуолом, Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и злюируют смесью толуола и этилацетата (4:1), получая 260 мг 2-окси-(2-окси-З-)(5-меркапто-.1,34- тиадиазол-ил(тио)пропокси)-3-пропилацетофенона в виде масла.Спектр ЯМР (С 11 С 1 Э, ТМС в качестве внутреннего стандарта, ч. млн: 0,92 (триплет, ЗН); 1,2-1,8 (мультиплет, 2 Н); 2,56 (синглет, ЗН); 2,63 (триплет, 2 Н); 3,48 (двойной дублет, 2 Н);4,0-4,2 (мультиплет, 2 Н); 4,2-4,6 (мультиплет, 1 Н); 6,42 (двойной дублет, 1 Н); 7,61 (дублет, 1 Н); 12,7 (синглет, 1 Н).Справочный пример 2. По методике, описанной в справочном примере 1, получают указанное соединение.5 - ХЛЛНВ 8 ЯН Целевое соединение: 2-окси-//3-/5-меркапто,3,4-тиадиазол-ил/тио/пропокси/-З-пропилацетофенон, Т.пл.127-129 С,Вычислено,: С 49,97; Н 5,24;И 7,28; Б 25,02.С 6 Но 110 РзНайдено,: С 50,00; Н 5,33;М 7,19; Б 24,82,П р и м е р 1, Смесь 100 мг 2-окси-//-/5 меркапто,3,4-тиадиазол-ил/тио/пропокси/-3-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 2, 40 мг бромуксусной кислоты,3 мг карбоната калия и 30 мл И,И-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре,После прибавления 150 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. ОтделенныйслОЙ воды подкисляют 103 нОЙ хлористоводородной кислотой и экстрагируютэтилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатоммагния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают твердоесоединение, Твердое соединение перекристаллизовывают из этанола и полу4 5248 чают 70 мг //5-//-3-/4-ацетил-окси: -2-пропилфенокси/пропил/тио/ - 1, 3,4- тиадиазол-ил/тио/уксусной кислоты. Т.пл. 129-130 С.Вычислено, 7.: С 48,85; Н 5,01;5 Н бю 33 Я 21 ю 74С НН,О,Я,.Найдено,: С 48,78; Н 5,13; М 6,29; Я 21 49.П р и м е р 2, Аналогично примеру 1, с использованием в качестве исходных соединений 2-окси-/2-окси- -3-//5-меркапто,3,4-тиадиаэол-ил/ тио/пропокси/-З-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 1, и бромуксусной кислоты получают //5-//3-/4-ацетил-окси-пропилфенокси/-2-оксипропил/тио/-1,3,4-тиадиазол - 2-ил/тио в /уксусную кислоту. 20 Т.пл. 72-75 С.Спектр ЯМР (СРС 1, ТМС в качест - ве стандарта, ч. млн: 0,92 (триплет, ЗН); 1,3-1,8 (мультиплет, 2 Н); 2,54 (синглет, ЗН); 2,60 (триплет, 2 Н); 25 3,60 (триплет, 2 Н); 4,04 (синглет, 2 Н); 4,0-4,2 ,мультиплет, 2 Н); 4,2- 4,6 (мультиплет, 1 Н); 6,42 (дублет, 1 Н); 7,60 (дублет, 1 Н), 12,7 (синглет, 1 Н), 30 Соединения общей формулы. являются сильными антагонистами по отношению к действию ЯКБ-А, и следовательно, пригодны для профилактики35 и лечения различных аллергических заболеваний (например,. бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых БКБ-А, а также ишемических болезней сердца 40 и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых ЯКБ-А.,Предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активнос тью по отношению к действию БКЯ-А, также соединения, обладающие активностью, игнибирующей выработку и вы - ведение БКБ-А и бронходилаборным действием наряду с вышеуказанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых БКБ-А и 1,ТВ у морской свинки.Методика, Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике СопзСапТ 1.пе (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну дляизолированных органов, содержащую10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 953 кислорода и 57. углекислого газа при 37 С.Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин, в течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузкудоводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрическии с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе КесСдсогрет. Сократительную реакцию илеумана субмаксимальную концентрацию ЯКЯ-А(полученного из легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеина концентрацию 1.ТР, равную 1 О М,измеряют при отсутствии, а затем вприсутствии различных концентрацийиспытуемых соединений. Соединенияинкубируют в течение 20 мин,Результаты испытаний соединенийформулы 1 на нигибирование сокращенийилеума приведены в таблЦля соединения примераснижениереакции трахеи морскЬй свинки на введение 1.ТР ИК, (концентрация, ингибирующая реакцию на 507) составляет,1,310 М. Ингибирование анафилактической астмы, протекающей с участием ЯКБ-А у сенсибилизированных морских свинок.Методика. Самцов морской свинки Хартлей, весящих 370-410 г, пассивно сенсибилизируют внутривенным введением в дозе 1 мг/кг кроличьей сыворотки, содержащей антитела против бычьего сывороточного альбумина(РНА-титр: 20480). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением анти- гена через подкожную вену инъекцией вводят индометацин (2 мг/кг), мепирамин (2 мг/кг) ипропранолол (0,3 мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введения антигена. После этого животных помещают в стеклянную камеру емкостью 1 л, соединенную со стеклянным пульверизатором, и 1 Ж-ный раствор бычьего сывороточнога альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с. животных вь:дерьцвают под аэрозолем антигена в течение 2 чин и осматривают через 15 мин после введения анти- гена. Записывают время от начала ин14524 В 2 3 ОООО а б нях Соедин Снижение р морской св ние ЯКЯ-А,кции иле ор ние и на введмулы ме иод биолень коро ическог к, и он Однако его пе полуразложения о очень плохо усвНовые соедине 6,0ивается орально .ия формулы 1 в сраобладают более вы 7 1 0 налого ен галяции до начала кашля и смертность, Испытуемые соединения вводят орально за 30 мин до введения антигена.Результат. Соединение по примеру 1 в дозе 3 мг/кг, введенное орально, обнаруживает тенденцию ингиби ровать протекающую с участием БКБ-А, , анафилактическую астму у сенсибили, зированных морских свинок, но этот О эффект незначителен, При введенииперорально соединения по примеру 1 в дозе 1 О мг/кг или больше оно суще ственно ингибирует анафилактическую ; астму, протекающую с участием ЯКЯ-А. 1 бВ. табл,2 приведены результатывлияния соединения по примеру 1 на , анафилактическую астму сенсибилиэированных морских свинок, протекающуюо 2с участнем ЯКЯ-А 20Животным предварительно вводили мепирамин (2 мг/кг, внутривенно),,пропанолол (0,3 мг/кг, внутривенно) , и индометацин (2 мг/кг, внутривенно)соответственно за 5, за 5 и за 20 мин 25 перед введением антигена. Испытуемое соединение вводили орально эа 30 мин до введения антигена.Токсичность. Минимальная лета. тель ная доза, определенная в случае ЗО орального введения предлагаемого сое; динения мышам и крысам в каждом случае равна более чем 1000 мг/кг.Для ограничения динамической роли ЯКБ-А и для модулирования его действий при кариоэных патологических состояниях желательно ачеть специфический и активный дп ч.чо рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической ,точки зрения желательно получить ФО орально активное соединениеСоединение РРЬ 55712 роявляет потенциальную антиктивность в изолированных т является аналогом соединен сокой абсорбционной способностьюпри оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с аналогом. формула изобретения Способ получения гетероциклических соединений общей формулы 1 й Нц где К, - низшая ацильная группа;К - низшая алкильная группа;А, - низшая алкиленовая группа,свободная или замешеннаяоксигруппой;Не - тиадиазол;А - низшая алкиленовая группа;К - карбоксигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтомеркаптосоединение общей формулы 11 В Н Н1НО ОА Б- Е 5 И2 где М - атом водорода или атом щелочного металла;К 1,Р, Не и Аимеют указанныезначения, подвергают взаимодействию с галогенсодержащим соединением общей формулы 111 Х-А -Кз,где А и К имеют укаэанные значения;Х - хром галогена,при их молярных соотношениях 1 - 1,2:4 52481 Таблица 2 Соединение Числоаиво тных 11 оза,мг/кг,перорально Время доначала Смертность кашля, с Контроль 8 397+42" 2/8 10 8 281+11 7/8 8 457+42 2/8 30Тирах 352 Подписное Заказ 7095/58 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ушгород, ул, Проектная, 4 ПримерКонтроль Пример 1 Контроль Пример 1 8 293+22 6/8 8 377+51 5/8 8 281+19 2/8