Способ получения пиридиловых или фениловых соединений, или их гидрохлоридов, или сложных эфиров

СООЗ СОВЕТСКИХичяааееяпРЕСПУБЛИК 07 0 213/ митед (СВ) Джон ВилГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(21) 3555527/23-04 (22) 03.02.83 (31) 8203261 (32) 04.02.82 (33) СВ (46) 07.11.88, БюлВ 41 (71) Дзе Веллкам Фаундейшн Ли (72) Джиоффри Джордж Кокер и льям Аддисон Файнцли (СВ) (53) 547,743,1.0(088.8) (56) Патент США В 2712023, кл.260-296, 1955. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЦХ ИЛИ ФЕНИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ГЩРОХЛОРИДОВ ИЛИ СЛОЖНИХ ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в частности к способу получения пириднловых или фениловых соединений общей формулы (1): НС = СН-СН СН-Х-СН-Ск)- - =СН-НС=С К -НС=СН,где И-+СН-СН ЯК К; У-К-С(0)ОН; К, - простая связь или двухвалентная алифатическая углеводородная группа С,-С , необязательно содержащая двойную связь; К и К , одинаковые или различные - С-Сл= алкил.80143687 или вместе с атомом Я образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; К 4=Н 2, галоген, С-СФ-алкоксилу С 1-СФ- алкил или трифторметил; Х - (-Я=) или (-СН=), или их гидрохлоридов или сложных эфиров, которые проявляют антигистаминную активность. Получение соединений 1 ведут из сложного эфира или соли карбоновой кислоты формулы н = и, с-сн-сн-нс=с-с(о)-6:йс-нс;снч -Х=СН, где У,Х,К, и К указаны вьппе, и реактива Виттига общей формулы (К),Р=СНСН,-ИК,К где К- С-С 4 алкил или фенил; К и К указаны выше, с последующим удалением сложноэфирР ной защитной группы гидролизом и выделением целевого продукта.в свободном виде, или их гидрохлоридов, или е случае необхонииости соединения с 1), ( где К, - алифатическая углеводородная группа С-С , содержащая двойную связь, подвергают гидрогенизации. Эхфективная доза ЕД дпя соединенийМИФ (1) равна 0,44 мг/кг. Продолжительность антигистаминной активности в М дозе 11 мг/кг составляет 24 ч. 2 табл.Обзультат подтвержден ЯМР-методом, Дальнейшая обработка смеси изомеров ацетоном давала белое кристаллическое вещество, которое отфильтровывали и промывали ацетоном. Вес белого твердого вещества составил 3,54 г в анализе этого вещества, проведенный ТСХ- и ЯМР-методами, показал, что он представляет собой основной иэомер. 10 Перекристаллизацией из ацетона получали белые иглы (2,73 г), т.пл. 155- 156 С.Элементный анализ после сушки в вакуумной печи три 60 С дал следующие 15 реэультатыфВычислено, %ф С 74,44 Ф Н 7,53 Я 7,89СИ И 02Найдено, %: С 74,46; Н 7,57; 20М 781.П р и м е р 21. Этиловый эФир(Т 1) хлорида растворяют в 25 мп ацетонитрила и в атмосфере азота кипя- ЗОтят 24 ч с обратный холодильником,При концентрировании в вакууме получают темно-красное масло, содержащеесмесь стереоизомеркых ацетатов. Хроматографирование этой смеси на сухойколонке с 50 г сипикагеля с элюированием смесью гексана и эфира (1 ф 1)и отбором фракций дает частичное разделение изомеров. Из одной Фракциивыделяют светло-желтые иглы ЕЕ-изомера (О, 16 г) с т.нл, 86-97 С. Издругих фракций посредством концентрирования и растирания с гексаном получают дополнительное количество (О, 14 г)Оба образца идентифицируют методамитонкослойной хроматографии, ИК- иЯИР-спектроскопии как Е,Е-изомеруказанного соединения.П р и м е р 22, Этиловый эфир(Е)-3-16-3-пирролидин-(4-толил) -прапЕ-енил-пиридилакрияовойкислоты.Смесь 182 г Р,Е-ацетата, 6 мг тетракистрифенилфосфинпалладия (О),2,5 мг трифеннлфосфина и 0,05 мп пирролидина растворяют в 2,5 мп ацетонитрипа и нагревают при 75 С в атмосфере азота в течение б ч. Послеохлаждения смесь выпивают в 25 мп воды и подкисляют, добавляя 5 мп 2 н.соляной кислоты. Нерастворимый материал, содержащийкепрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мп эфира - этот экстракт послевысушинания и концентрирования в вакууме дает 100 мг выделенного ацетата.Затем водный слой нейтрализуют,добавляя водный аммиак, затем экстрагируют 20 мп серного эфира, экстрактпромывают 10 мп воды, 5 мл солевогораствора и высушивают. При концентрировании в вакууме получают 50 мг Е,Е-изомера указанного соединения в виде медленно кристаллизующегося масла,которое после растирания с петролейным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества. Это веществоидентифицируют методами тонкослойнойхроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного соединения.Актигистаминная активность.А, Антигистаминная активность1 п йго,Продольную мьнпцу выделили из неповрежденного илеума морской свинки( самец 250-400 г) и поместили в банюдпя органов при натяжении 300 мг,После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивной концентрации - реакции к гистамину, После промывания ткани инкубировали в течение 1 ч с исследуемымсоединением, а затем проводили опытс второй зависимостью концентрациигистамнна - реакции.Сдвигание вправо зависимости концентрации реакции, полученное придействии антагонистов, использовалидля построения графиков Шильда,РегрессияТ,о(йг) от Т,о 8 В ,где Йг - равкоактивная реакция в присутствии и в отсутствии антагониста;В- малярная концентрация антагониста,позволяет оценить рА т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольнаязависимость реакции от концентрациигистамина сдвигается на 2-х вправо.В табл. 1 приведены результаты ис-следования актнгистамнной активности1 п ъхго; в табл. 2 - результаты антигистаминных испытаний.14368 71 19 20 Б. Антигистаминная активность дпчиччо.Морских свинок (НогС 1 ея, самцы,300-350 г) не кормили в течение 20 чФа затем им вводили через рот иливнутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через 1 ч после введениядозы морских свинок помещали в чистую1пластиковую камеру, которую насыщали 1 Ои непрерывно загазовывали 0,25 Х гистамином иэ аэрозольного распылителя.Определяли признак гистаминной анафилакции у морских свинок (например,кашель, чихание, сильные движения 15животом, цианозы или потери ориентации) . В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозуЕР для защиты от гистамина рассчи30тывали на основании анализа. В этомопыте ЕЭ, показывает, что при конкретной дозе 507 животных полностьюзащищено от воздействия гистаминаво время проведения испытания (через 251 ч после введения дозы). Полнуюзащиту определяют как отсутствиегистаминных симптомов в течениеб мин в аэрозольной камере (примерно10 Х время коллапса контрольных живот- ЗОных).Кроме того, найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч). формула изобретенияСпособ получения пиридиловых или фениповых соединений общей формулы где К 0 П(п 1) К,40и В имеют указанные значения,с последующим удалением сложноэфирной защитной группы гидролизом и вьвделением целового продукта или в случае необходимости соединения (1),45где Н - двухвалентная алифатическаяуглеводородная группа С, -С , содержащая двойную связь, подвергают гидрогенизации. Таблица рА 8,6 Н-пирр олидино СН С 1 9,2 То же 9,0 Сн А (Е)-2-СН=СНСО Н2Б -2-СН СН СО Н(Е) -2-СН=СНСО Ей- простая связь или двухвалентная алифатическаяуглеводородная группаС,-С 1, необязательно содержащая двойную связь;К и К - одинаковые или различныеи означают С -С -алкилипи вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновоеипи пиперидиновое кольцо;Н - водород, галоген, С -Салкокси, С,-С -алкмен илитрифторметил,Х -И= или -СН=, или ихсложных эфиров,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосложный эфир или соль карбоновой кис"лоты общей формулы С ХВ,СООТГ В где Х, Н, и К имеют указанные значе"ния, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига общей формулы где Кя - означает С, -С -алкил или фенил;-2-СО,Н 8,2 Х-диметиламино СН СН Г (Е) -2-СЧ=СНСО Н СН-диметиламино СН Та блица 2 Соединение ЭФфективная доза ЕЭе фмг/кг перорально Трипр олиди н 5,77 0,44 А 0,17 Сост авитель И, Бочар оваТехред А,Кравчук Корректор С. Шекмар Редактор А. Козориз Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Заказ 5662/58 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, (Е)-2-СН СНСОЯН (Е)-2-СН"СНСОН (Е)-2-сН=снСо,Н (е)-2-сн=снсоисн,со,н СР ЕН, СНИзобретение относится к области получения новых пиридиловых или Фениловых соединений общей Формулы где К или двухва тическая углеуппа С-Са, содержащая простая свя лентная али водородная г необязательн двойную связ и К - одинаковыеи означают вместе с а 20азличные С -С -алкил или омом азота,они присоедине- пирролидиноеридиновое колькоторому образуют вое или пи цо;- водород, галоген, С,-С,-алкокси, С,-С,-апкил или трифторметил; ЗО -М= или- СН:=, или ихгидрохлоридов или сложных эфиров, проявляющих антигистаминную активность,Цель изобретения - разработка на 35 основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными Фармакологическими свойствами при низкой токсичности.П р и м е р 1. (Е)-3-6-3-Пирро 4 О лидино- (4-толил) пропЕ-енил -2- пиридил) акриловая кислота (соединение А).Бутиллитий (50 мп 1,65 М в гекФ У45 сане) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии. 2, 6-диброятиридина (19,5 г) в безводном эфире (200 мл) при -50 С. После 0,75 ч добавили раствор 4-толунитрила (10 г в эФире) (50 мл); перемешиваюие про О должали при -50 в течение 3 ч. Смеси дали нагреться до -30 и обрабстали ее соляной кислотой (200 мп, 2 М). Осажденное твердое вещество собрали, промыли водой и перекристаллиэовали 55 из водного этанола, 2-Бромо-(4-толуоил) пиридин образовал бесцветные иглы (12,2 г), Т.пл.97 "98 С. Смесь 2-бромо-(4-толуоил) пири- дина (200 г), этиленгликоля (85 мп), пара"толуолсульфокислоты (32 г) и бенэола (11 мл) кипятили с ловушкой Дин-Старка до тех пор, пока выделение воды не стало очень медленным (примерно 20 мп воды за 16 ч).Охлажденный раствор вылили при перемешивании в смесь льда/воды, содержащую карбонат натрия (100 г), Бенэольный слой отделили, промыпи водой, высушили сульфатом натрия и выпарили примерно до 500 мл. Охлаждение дало первый выход 2-(6-бромо- пириднл)-2-(4-толил) 1,3 -диоксолана соединение (1) , т.пл. 113-114 С (170 г) . Раэбавлением петролейным эфиром получили второй выход, точка плавления 109-112 С (34 г), Остаток после выпаривания (31 г) рециркулировали.Раствор соединения (1) (70 г) в безводном толуоле (800 мл) добавляли по каплям в течение 5 ч к перемешиваемому раствору бутиллития (1,6 М в гексане, 200 мл) и толуола (200 мл) и температуре от -65 до -72 С в атмосфере азота. Через еще 30 мин при температуре -70 С добавили в течение 35 мин безводный диметнлформамид (40 мп). Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре от -70 до -60 С.Добавили соляную кислоту (2 н, 400 мп), позволив температуре повыситься примерно до -10 С. Через 30 мин добавили двухнормальный аммиак (примерно 90 мп), чтобы довести значение рН до 7-8. Толуольньай слой отделили и водную Фазу экстрагировали эфиром. Смешанные органические жидкости промыли смесью воды и льда, высушили (М 880,а) и выпарили под вакуумом ниже -50 С, При выдерживании праа 3 С кристаллизовался альдегид 26-формил-пиридил)-2-(4-толил)-1,3- диоксолан (63,9 г), т,пл, 52-63 С. Альдегид, полученный выше (2,5 г), ,растворили в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и добавили к раствору Фосфатного карбаииона, полученному нз триэтилфосфонацетата (2 г) и гидрида натрия (0,22 г) в том же самом растворителе. Смесь пермешивали в течение 2 ч, разбавили эфиром (25 мп) и об- работали солянои кислотои (5 мл, 2 М), Органическую Фазу отделили, промьннз 1436водой, высушили и выпарили, Полученноемасло растворили в этаноле (20 мл),содержащем концентрированную солянуюкислоту (3 мл) и воду (3 мл), Посленагревания на паровой бане в течение1 О мин раствор разбавили ледяной водой, подщелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали эфиром,Выпариванием получили (Е)-3-6-(410толуоил)-2-пиридилакрилат(соединение (11), который кристаллизовался, Из циклогексана в виде бесцветныхдисков (1 г) т.пл, 108-111 С,Бутиллитий (10 мл, 1,64 М в гексане) добавляли в атмосфере азота кперемешиваемой суспензии бромистоготрифенил-пирролидино-этилфосфония(4,8 г) в толуоле (50 мл). Суспензия,которая была первоначально оранжевой,стала темно-багровой, а затем медленно выцвела до желтого цвета при нагревании в течение 2 ч при 75 С. Охлажденный раствор разбавили эфиром(150 мл) и обработали соляной кислотой (50 мл, 2 М). Водную фазу отделили, промыли эфиром и подщелочили карбонатом калия (лед) и экстрагировалиэфиром, Смесь изомерных сложных эфиров, полученных выпариванием, растворили в этаноле (100 мл), содержащемраствор гидрата окиси натрия (20 мт,1 М) и частично выпаривали на паровойбане при пониженном давлении в течение 5 мин. Остаточный водный растворнейтрализовали серной кислотой (20 мл,0,5 М) и выпарили досуха. Твердыйостаток экстрагировали горячим изопропанолом (3 х 50 мл) и экстрактысконцентрировали до тех пор, покане произошла кристаллизация. Полученное соединение (Е) 3-6- 3-пирролидино-(4-толил) пропЕ-енил-пиридил акриловая кислота (соединениеА) после перекристдллизации из. изопропанола плавилось при 222 С (с разложением).П р и м е р 2, 3-6-3-Пирролидино-(4-толил) пропЕ-енил -2-пиридилпропионовая кислота (соединение Б),Раствор соединения (11) (3 г) вспирте (100 мл), содержащий никельРенея (1 г), перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении дЬ тех пор, пока непоглотилось рассчитанное количество водорода (примерно 45 мин), Восстановленный сложньй эфир выделили фильтрованием и выпариванием и очищали хроматографией иа колонке силикагеля, используя петролейный эфир в качестве элюента. Обработка этого сложного эфира реагентом Виттига по примеру 1 с последуюшим омылением дала смесь двух изомерных кислот, которые разделяли Фракционной кристаллизацией из смесей этилацетата (петролейного эфира. Менее растворимый Е-изомер 3-6-3-пирролидино-(4-толил) пропЕ-енил 1-2-пиридил)пропионовая кислота (соединение Б) плавился при156-157 СП р и м е р 3. (Е)-3-6-диметиламино-(4-толил) пролЕ-енил-пиридлакриловая кислота (соединение В) .Посредством обработки соединения(11) реактивом Виттига, полученным из бромистого трифенилдиметиламиноэтилфосфония по примеру 1, получили смесь изомерных кислот, которые разделили Фракцснной кристаллизацией из этилацетата, Менее растворимый Е-изомер (Е)-3- (6- 3-диметиламино-(4-толил) пропЕ-енил-пиридил . акриловую кислоту (соединение В) очищали кристаллизацией из изопропанола, т.лл. 222-225 С (разложение).П р и м е р 4, (Е)-3-(6-(Пирролидинс-(4-топил) пропЕ-енил- пиридг 1 акриловая кислота.Смесь 2-бромо-(4-толуоил) пири- дина (56 г),этилакрилата (25 мл), триэтиламина (30 мл), ацетата палладия (11) (0,4 г), трифенилфосфина (0,9 г) и ацетонитрила (50 мл), поместили в автоклав и нагревали при перемешивании при 150 С в течение 6 ч, После охлаждения твердый продукт раздробили, промьли водой и спиртом и перекристаллизовали из спирта, получив соединение (11) (51 г) в виде бесцветньх призм, Т,пл, 110-112 С, 1Бромистый трифенил-пирролидиноэтилфосфоний (72 г) суспендировали в безводном толуоле (750 мл) в атмосфере азота, охладили льдом и обрабатывали в течение 15 мин бутиллитием (100 ьн, 1,6 М в гексане), Баню удалили и перемешвгние продолжали н течение 6 ч, Снова при ледяном охлгждении в течение 30 мин добавили соединение (11) (48 г), растворенное в толуоле (500 мл), Затем смесь нагрерое закристаллизовали из воды в бесцветные иглы, т.пл . 15 1-153 С (обработкой твердого вещества (111) солянойкислотой получили еще 0,9 г такогоже материала), Посредством этерификации этой кислоты смесью этанола/серной кислоты после обычной обработкиполучили этиловый эйир 6-(4-толил)- пиридин-карбоновой кислоты (2,8 г)в виде бесцветного масла, котороемедленно кристаллизовалось,Обработка реактивов Виттига, полученных из бромистого трифеицт-пирролидиноэтилфосфония по примеру 1,дает после омыпения смесь двух геометрических изомеров, которые разделяютэкстракцией горячим этилацетатом,Нерастворимьщ Е-изомер (названное соединение) после перекристаллизациииз изопропанола плавится при 200202 С. Охлаждение этилацетатного раст-,вора по примеру .3 приводит к кристаллизации более стабильного Е-изомера,т.пл, 187-189 С.П р и м е р 6. (Е)-3-6-Пирролидино- (4-трифторметилфенил ) -пр оп 1 Е-енил-пиридил 1 акриловая кислота.2-Бр омо-(4-трифт ор ометилб е из о-.ил) пиридин, т.пл. 66-68 С, полученный из 2,6-дибромопиридина и 4-трифторметилбензонитрила по примеру 1,превратили по примеру 4 в (Е) этил"3-6-(4-трифторометилбензоил)-2-пиридил -акрилат; т,пл. 129-132 С. Последующая обработка реактивом Виттига по примеру 1 дала после омыпенияи кристаллизации из изопропанола(Е)-3-6- 3-пирролидино-(4-трифто(рометилфенкп) пропЕ-енил -2-пиридил акриловую кислоту, т.пл, 223225 С (разложение).П р и м е р 7. (Е)-3-6-3-Пирр опиди но- (4-мет оксийенил) -пр опЕенил -2-пиридил ) акриловая кислота.Метоксибензонитрил превратили в2-бромо-б-(4.метоксибензоил) пиридин, т.пл. 116-118 С, а затем в (Е)этил-6-(4-метоксибензоил)-2-пиридилакрилат, т,пл. 99-100 С и послеэтого в (Е)-3-6-3-пирролидино(4-метоксийенил) пропЕ-енил 2-пиридилакриловую кислоту, котораяобразует бесцветные кристаллы из изопропанопа, т.пл. 23 1-232 С (разложение).П р и м е р 8(Е)-3-6-(1-фенил 3"пирролидинопропЕ-енил) -2-пиридил акриловая кислота. 5 14368 1 вали в бане при 75 С в течение 2 ч. На следующий день при ледяном охлаждении добавили соляной кислоты(500 мл, 2 М) . Водный слой отделили, промыпи эфиром, подщелочили гидратом окиси аммония (на льду) и экстрагировали эфиром. Сушка и выпаривание дали смесь основных эфиров (46 г). Добави" ли концентрированной серной кислоты(75 мп) и смесь поместили в масляную баню при 150 С, где ее перемешивание в течение 5 мин, После быстрого охлаждения, смесь осторожно добавили к метанолу (500 мп). После кипячения с обратным хоподилькиком в течение1 ч раствор выпарили до 200 мп под вакуумом, выпили в иэбьггочное количесгво льда и подщелочили гидратом окисиаммония. Экстракция простым эфиром, 20 высушивание промытых экстрактов и выпаривание дали темное масло (39 г). Добавили этанол (750 мп) и раствор гидрата окиси натрия (150 мп, 1 М) и смесь нагревали на паровой бане при 25 пониженном давлении, чтобы как можно быстрее удалить спирты, К оставшемуся водному раствору добавили серную кислоту (150 мл, 0,5 М) и нейтральный раствор выпарили досуха под вакуумом. З 0 Оставшееся твердое .вещество экстрагировали горячим изопропанолом (4 х 200 мп) . Частичное выпаривание и охлаждение дали 19 г (Е-)-3- (6-3-пирролидино(4-топил) пропЕ-енил-пиридил 1,ЗБ акриловую кислоту, т.пл . 220-22 С (разложение).П р и м е р 5. 6-3-Пирролидино 1-(4-толил) пропЕ-енип 1-пиридин-карбоновая кислота, 40Раствор соединения (1) (7 г) в безводном толуоле (80 мп) добавляли по каплям в атмосйере азота к перемешиваемому раствору бутиллития (16 Мв гексане, 20 мл), охлажденного ниже-60 С. Через 3 ч при этой температуредобавили твердую углекислоту (25 г), Смеси дали нагреться до 10 С, обработали соляной кислотой (2 М, 20 мп) и отфильтровывали от небольшого колицества твердого вещества (111), Толуольный слой отделижи и сконцентрировали, оставив масло (7 г). Его нагревали на паровой бане в течение 10 мин с 6 М соляной кислотой (10 мп), содержащей достаточное количество спирта, чтобы получить прозрачный раствор. Охлаждение и разбавление водой дало клейкое твердое вещество, котоПо примеру 7 бенэонитрил контактировали с 2,6-дибромопиридином, чтобы получить 2-бромо-б-бензоилпиридин, т.пл, 56-62 С, из которого после даль нейшей обработки получают (Е)-этиловый эфир 3-(6-бензоил-пирйдил) акриловой кислоты, точка плавления 34- 36 С, Обработка реагентом Виттига дает (Е)-3-6-(1-фенил-пирролиди нопропЕ-фенил)-2-пиридил-акриловую кислоту, которая образует белые призмы из этилацетата, т.пл. 180-182 С (разложение).П р и м е р 9, (Е)-3-3-Пирроли дино(4-толил)-проп-енил 1 бензойная кислота. К перемешиваемой и охлаждаемой суспензии бромистого трифенил-пир 20 ропидиноэтилфосфония (17,6 г) в тетрагидрофуране (96 мп) добавили порционно раствор бутиллития в гексане (28 мп, 1,6 М), причем температуру поддерживали при 0 С. После дальней шего перемешивания в течение 30 минф опри 0 С добавили по каплям раствор 3-метоксикарбонил-метилбензофенона (10, 16 г) в тетрагидрофуране (50 мп) и смеси дали нагреться до комнатной 30 температуры, а затем смесь нагревали при 55 С в течение 18 ч. Большую часть тетрагидрофурана выпарили под вакуумом, добавили воду и разбавленную соляную кислоту и смесь промыли эфиром, Прозрачный водный раствор подщелочили 2 н, раствором карбоната натрия и осажденное масло экстрагировали эфиром. Посредством хроматографической очистки на колонке силикаге- д 0 ля, используя в качестве элюата смесь хлороформа-метанола (50 с 1), получили смесь (Е) -и (Х)-Форм метилового эфира 3-3-пирролидино-(4-толил) проп-енилбензойной кислоты в виде 45 твердого вещества кремового цвета (9,8 г), Раствор указанного сложного эфира (1,34 г) в этаноле (8 мл) и 2 н, раствор гидрата окиси натрия (3 мп) перемешивали при комнатной температу ре в течение 3 ч. После добавления 2 н, соляной кислоты (3 мп) раствор выпарили досуха, Остаток экстрагировали кипящим этанолом (2 х 20 мл), оставив нерастворимый остаток, который промыли водой, чтобы получить (Х)-3- 3-пирролидинов (4-толил)-проп- енилбензойную кислоту (300 мг), которую закристаллизовали из метанола 6871 8в виде бесцветных игл, точка плавления 238-240 С (разложение) (хпоргидрат, точка плавления 205-207 С), Этанольный экстракт выпарили досуха иостаток перекристаллизовывали из мета 1нола. получив бесцветные призмы(разложение) р (Е) -3-3-пирролидино(4-толил)прон-енилбензойной кислоты (хлоргидрат, т.пл . 180-182 С).Дополнительные количества отдельныхиэомеров получили соответствующейперекристаллизацией остатка из фильтрата.П р и м е р 10. 4-3-Пирролидино 1-(4-толил) -проп-енил 1 коричнаякислота.(265 г) в ацетонитриле (20 мл) нагревали в автоклаве из нержавеющейстали в атмосфере азота при 155 Св течение 5 ч. После охлаждения добавили воду и осажденное твердое вещество перекристаллизовали из метанола, получив бесцветные пластинки(2,5 г), т,пл, 105,5-106,5 С, этило-вого эфира 4-толуолкоричной кислоты.Дополнительное количество этого материала выделили выпариванием маточногораствора с последующей хроматографической очисткой остатка, растворенного в ди слорметане, на колонке двуокиси кремния.Посредством реакции указанного кетона (5,9 г) с фосфораном, полученнымиз бромистого трифенил-пирролидиноэтилфосфония (8,8 г) в условиях, описанных .в примере 14, получили неочищенную смесь (Е) - и (2) -форм этилового эфира 4-3-пирролидина-(4-толил) проп-енил коричной кислоты(4,3 г),Раствор указанного неочищенногосложного эфира в этаноле (43 мп) и2 н. раствор гидрата окиси натрия(20 мп) перемешивали при комнатнойтемпературе в течение 4 ч. После нейтрализации 2 н, соляной кислотой(20 мп) раствор выпарили досуха, а остаток кипятили с этанолом. После удаления нерастворимого хлористогонатрия Фильтрат охладили и осадили кристаллы (1, 1 г) (Е) - 4-(Е)-3-пирро- лидино-(4-толил) проп-енил коричной кислоты которую закристаллизо 1436871 10вали из метанола в виде маленькихбесцветных призм, т.пл . 225-230 С(разложение) (хлоргидрат, т.пл, примерно 250 С (разложение), Этанольный5маточный раствор выпарили, а остатокхроматографировали на колонке силикагеля в растворе хлороформаметанола(1: 1), получив чистую (Е) -4- (Е) -3 пирр олидино-(4-толил) пр оп-енил 1коричную кислоту(1,1 г), которуюзакристаллизовали из метанола в видебесцветных призматических игл, т,пл.210-220 С (разложение) (хлоргидрат,т.пл, 230-235 С (разложение)15П р и м е р 11. 3-3-Пирролидино-(4-метоксифенил) -проп-енил (коричная кислота,(5,3 г) получили этиловый эфир 3-(4 метоксибензоил) коричной кислоты,тепл 71 71 5 С (5 б г)Указанный кетон (3,1 г) контактировали с фосфораном, полученным из 25бромистого трифенил-пирролидиноэтилфосфония (4,4 г) в условиях, описанных в примере 14, чтобы получитьнеочищенную смесь (Е)- и (Е)-Формэтилового эфира 3-3-пирролидино" З 0(4-метоксифенил)проп-енил ) коричнойкислоты (4,3 г).Эту неочищенную эфирную смесь гидролизовали водным этанольным раствором гидрата окиси натрия по примеру14, чтобы получить смешанные карбоновые кислоты, Смесь разделили с помощью повторных кристаллизаций изэтанола или из смеси метанола и эфира,получив (Е)-3- (Е)-3-пирролидино(4-метоксифенил) проп-енил ) коричную кислоту в виде маленьких бесцветных призм, т,пл.,215-.220 С (разложе-ние) и (Е) -3- (Е)-З-пирролидино-,(4-метоксифенил)проп-енил ) коричную 45кислоту в виде бесцветю(х игл, т.пл.220-225 С (разложение),П р и м е р 12. 3-3-Пирролидино 1- (4-хлорфенил) пр оп-е вил) к оричнаякислота. 503-Бромо-хлоробензофенон (тпл.118-119 С), полученный из хлористого3-бромобензоила и избытка хлорбензолав присутствии хлористого алюминия(5,9 г), и этилакрилат (2,1 г), контактировали в условиях по прийеру 17,получив этиловый эфир 3 "(4-хлорбензоил) коричной кислоты (4,1 г), т.пл .98-99,5 С, Указанный кетон (2,1 г) обработали фосфораном, полученным из бромистого трифенил-пирролидиноэтипФосфония (2,9 г) по примеру 14, получив смесь (Е)-и (Е)-Формэтилового эфира 3-3-пирролидино-(4-хпорофенил) - проп-енил 1 коричной кислоты (1,6 г).Эфирную смесь гидролизовали, используя водный этанольный раствор гидрата окиси натрия по примеру 14. Полу" ченную смесь карбоновых кислот (1,5 г) разделяли на колонке силикагеля в смеси хлороформа и метанола (1:1), получив (Е) -3- (Е) -3-пиррслидино- (4-хлор офенил) проп-енил) коричную кислоту, т,пл. 178-181 С и (Е)-3- (Е)- 3-пирролидино-(4-хлорфенил) проп -1- еще) коричную кислоту, т,пл. 193- 195 СП р и м е р 13. 3-3-Диметиламино-(4-толил) проп-енил) коричная кислота.3-Бромо-ч -метилбензофенон превратили в этиловый эфир 3-(4-толуоил) коричной кислоты, т.пл. 86-87 С, а затем в смесь (Е) - и (Х)-изомеров этилового эфира 3- 3-диметиламино-(4-толил) -проп-енил ) коричной кислоты. Посредством гидраиза этой эфирноч смеси и разделения смеси карбоновых кислот кристаллизацией получили (Е) -3- ЕЕ) -3-диметиламино-(4- толил) проп-енил ) коричную кислоту, т.пл. 200-205 С и (Е)-3- ГЯ)-3-диметиламино-(4-толил) проп-енил 1 коричную кислоту, тспло 200-205 С.П р и м е р 14. 3-3-(3-Пирролидино-(4-толил) проп-енил) фенил ) пропионовая кислота.Этиловый эфир 3-(4-толуоил) коричной кислоты (3,0 г) в этилацетатном растворе (90 мл) встряхивали с водородом в присутствии Рэней никелевого катализатора до тех пор, пока не поглотилось немного больше чем 1( моль- эквивалент водорода. После удаления катализатора фильтрованием остаток растворили в дихлорметане (200 мп), добавили манганат барин (14 г), и смесь перемешивали при 50 С в течение 2 ч. Отфильтрованный раствор выпарили, получив чистый этиловый эФир 3-3-(4-толуоил) Фенил)пропионовой кислоты в виде желтого масла. Порция, гидролизованная разбавленным водным спиртовым раствором гицрата окиси натрия, дает соответствующую карбоновую кислоту, точка плавления 137-138,5 С.Указанные кетоэфиры превратилис помощью смеси изомеров этилового. этилового эфира (Е)-6-3-пирролидино-(4-толил)проп-енил-пиридилакриловой кислоты, 15Указанный сложный эфир (13,9 г)смешали с 907-ной (вес/вес) сернойкислотой (28 мл) и смесь нагревалипри перемешивании при 130 С в течение 3 ч. После охлаждения смесь постепенно вылили в этанол (300 мп)при охлаждении, Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и сконцентрировали примернодо 1/3 его первоначального объема под 25вакуумом, а затем вылили в избытоктолченого льда. Затем добавили водныйаммиак, чтобы высвободить свободноеоснование, которое экстрагировали эфиром (500 мп), экстракт промыли водой(2 х 250 мл), рассолом (100 мл) и высушили, После фильтрования и концентрирования под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 857),растворили его в ацетонитриле (50 мп)и охладили в холодильнике, получивпочти белое твердое. вещество, котороеотфильтровали и сполоснули небольшимколичеством холодного ацетонитрила.Этот материал представлял собой существенно чистый Е,Е-изомер (7,5 г).П р и м е р 16. 6-16-3-пирролидино- (4-толил) прои-енил 2-пиридил-гексЕ-еновая кислота,Бромистый 4-карбоксибутилфенилфосфоний (12,8 г) добавляли в атмосфереазота к перемешиваемому раствору димсила натрия, полученного из диметилсульфоксида (30 мл) и гидрида натрия(2,8 г, 507-ной масляной суспензии),Через 5 мин добавили раствор 2-(6 Формнл-пиридил)-2-(4-толил)-1,3 диоксолана (9,9 г) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивали при45 С в течение 2,5 ч. Охлажденнуюсмесь разбавили водой (100 мл), промыли эфиром, подкислили соляной кислотой (лед) и экстрагировали хлороФормом. Экстракты тщательно промыпи водой, высушили и выпарили досуха.Остаточное масло (20 г) нагревали вэтаноле (100 мл), содержащем солянуюкислоту (50 мп, 2 М) в течение 40 мин.Неочищенную кислоту, выделенную путем выпаривания, этерифицировалисмесью метанола и серной кислоты, исложный эфир очищали перегонкой,т.кип. 200-210 С, После обработкиэтого сложного эфира реактивом Виттига по примеру 1 получили смесь кислот, из которой названное соединениевыделили кристаллизацией из этилацетата в виде беловатых призм, т.пл.118-121 ф ГП р и м е р 17. 6-1-(4-Хлорфенил) -3-диметиламинопропил 1-2-пиридинкарбоновая кислота.К перемешиваемому раствору 2,6 дибромопиридина (100 г) в безводномэфире (1 л) в атмосфере азота при-70 С добавили по каплям в течение2 ч раствор н-бутиллития (270 мп,1,7 М в гексане),Спустя еще 0,5 ч в течение 1 чдобавили раствор пара-хлоробензальдегида (65 г) в безводном эфире(500 мп) . Реакционной смеси дали нагреться примерно до 0, а затем вылили в водную соляную кислоту (1 л,4 н), Эфирньп слой отделили, а водныйслой экстрагировали двумя дополнительными порциями (300 мп) эфира, Смешанные эфирные слои промыли водой (500 мп), высупили (Иа,ЯО) и сконцентрировали, получив сироп. Неочищенньп продукт подвергали хроматографии на силикагеле с хлористым метиленом, получив М -(6-брома-пиридил-) 4-хлорбензиповый спирт (93,8 г), точка плавления 64,5-65 С; тонкослойная хроматография К у (силикагель: 1: 1 гексан-этилацетат) О, 56.ЯМР (80 МГц, СПС 1 ); 8 4,39 (6,1 Н)5, 71 (с, 1 Н); 7, 04-7, 51 (ш, 7 Н) . С Н ВгС 1 ЮРассчитано,7; С 48,27; Н 3,04; И 4,69,Найдено, 7: С 48,32; Н 3,05; И 4,67.Бензгидрол (88 г) растворили в хлористом метилеие (400 мп) и добави ,Пи к иеремешиваемой суспензии хлороФормата пиридиния (120 г) в хлористом метилене (500 мл), Через 22 ч растворитель декантировали и остаточный ил промыли четырьмя порциями (250 мп) эфира. Смешанные органические слои отфильтровали через флоризил (500 г) и выпарили, Пушистый5 твердый остаток (78,6 г) перекристаллизовывали из смеси гексана-хлористого метилена, получив 2-бромо-(4- хлоробензоил)ниридина (71,8 г), т.пл.83,5-84 С. Тонкослойная хроматограФия К (сипикагель, 4: 1/гексан:этилацетат) 0,48.ЯИР (80 МГц, СРС 1, 7,26; 8,16 (ш, 7 Н).Рассчитано, %: С 48,60; Н 4,72,", Я 2,38; С 1 11,96; Вг 26,95С Н,ВгСЩОНайдено, %; С 48,70; Н 4,68; М 2,4; С 1 11,92; Вг 26,87Раствор н-бутиллития (60 мп, 1,55 М 20 в гексане) добавляли по каплям в течение 45 мин к перемешиваемой суспензии бромистого (2-диметиламиноэтил) трифенилфосфония (38,1 г) в безводном тетрагидрофуране (500 мп) в атмосфе В ре азота. Спустя еще 1 ч при комнатной температуре добавили по каплям раствор 2-бромо-(4-хлорбензоил) пиридина (27,3 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мп), Смесь перемешали при комнатной, температуре в течение 20 мин, затем нагрели с обратным холодильником в течение 80 мин, охладили до комнатной температуры и выпили в воду (500 мп), Эфирный слой35 отделили и водную фазу экстрагировали тремя дополнительными порциями эфира. ,Эфирные слои смешали, промыли водой, высушили (М 8804) и выпарили, получив масло, которое растерли с гексаном 40 (500 мп). Гексановый слой декантировали и сконцентрировали, получив неочищенную смесь изомерных Е- и Е-алкенов, которые разделяли хроматографически на силикагеле с использованием 4 смеси 95:5/хлористого метилена:метанола (Е, 7, 53 г; Е 15, 19 г) . Затем отдельные изомеры повторно хроматограФировали на:, силикагеле с использованием этилацетата, (Х)-2-Бромо-б 1-(4-хлорфенил)-3-диметиламиноаллил- пиридин с т.пл, 56-62 С имел К 0,41 на силикагеле (метанол) .ЯИР (80 ИГц, СЙС 1 ); Б 225 (Б, бн); 3, 1 1 (с 1, 2 Н); 6, 26 (г, 1 Н); 7,0 -В 7,64 (тп, 7 Н) .Рассчитано, %: С 54,64; Н 7,97; И 4,69; С 1 10,08; Вг 22,73С, Н ВГС 1 И л Найдено, %: С 54,71; Н 7,99;И 4,56; С 1 10,0 Вг,: 22,69,(метанол) .ЯМР (80 МГц, СВС 1,); Б 2,22 (8,6 Н);2,94 (с 1, 2 Н); 6,76 (сЫ, 1 Н); 7,027,45 (гч, 7 Н).Рассчитано, %: С 54,64, Н 7,96;М 4,59; С 1 10,08; Вг 22,73С Н ВгС 1 ИНайдейо, %: С 54,55; Н 7999И 4,56; С 1 10,10; Вг 22,78,К раствору (7) -алкена (1, 1 г) вбезводном тетрагидрофуране (7 ят),который перемешивали в атмосфереазота при -70 С, добавили по каплямв течение 15 мин раствор н-бутиллития (2,0 мп, 1,5 М в гексане), Спустя еще 15 мин при -ОС раствор обработали газообразным углекислым газом, затем раствору дали нагретьсядо комнатной температуры и растворитель удалили под вакуумом. Остатокрастворили в воде (10 мп) и последобавления газообразного хлористоговодорода (3,1 ип, 1 н,) растворительудалили под пониженным давлением.В результате хроматографирования остатка (силикагель, 3:1/хлористый метилен/метанол) получили (2) -б в (4 хлорофенил)-3-диметиламиноаллилпиридин-карбоновую кислоту; тонкослойная хроматография К г 0,26 (силикагель,3:1/хлористый метилен:метанол),ЯМР (60 Мгц, СВС 1 ), 2,38 (Б, бН);3,64 (с 4, 2 Н); 6,08 (с, 1 Н); 7,0-8,3(ш, 7 Н); 8,9 (широкий, обменный),Это соединение (0,30 г) подвергали восстановлению в этаноле (150 мч) над 10%-ным палладированным углем (1,9 г) в течение 72 ч, Катализатор удалили фильтрованием через слой Целита, а фильтрат выпарили досуха под пониженным давлением, Остаток подвергали хроматографированию на силикагеле в метаноле (в тонкослойной хроматографии получено К= 0,32 на силикагеле в метаноле), и продукт затем очищали обраще нно-фаз о вой хр омат о графи ей (С , 55:45/ метанол:вода) В результате этого получили.б в (4-хлорфенил)-3-диметиламинопропил,"-2-пиридинкарбоновую кислоту (О, 14 г) в виде дигидрата (С с использованием55:45/метанол:вода)..на 2,70-3, 15 (сп, 2 Н) 3,83 (широкий,обменный); 440 (широкий триплет,1 Н); 6,90-7,45 (тп, 5 Н)1 7,68 (сЫ, 1 Н);8,13 (с 1, 1 Н).Рассчитано, Х: С 57,54; Н 6,53;Х 7,89; С 1 9,9910Найдено, Х; С 57,68; Н 6,52;Я 7 ь 86 С 1 10 е 10П р и м е р 18. Этил-6-(4-толуоил)-2-пиридил(пропаноат)2,Смесь, состоящую из этил 3-16-(4- 15толуоил)-2-пиридил(акрилата) (1,50 г),три-н-бутиламина (60 мп) и 10 Х-ногопалладиевого катализатора на угле(2 г) перемешивали при комнатной температуре, постепенно добавляя 98 Хную муравьиную кислоту (8 мп). Последобавления смесь при перемешиваниинагревали до 100 С и выдерживали притакой температуре в течение 3 ч илидо завершения восстановления, которое 25определяли методом ГИХ.Затем охлажденную смесь разбавляли эфиром (500 мп) и катализатор отФильтровывали. Затем Фипьтрат промывали 2 М водным раствором НС 1, затем З 0водой (2 х 50 мп) и наконец насыщеннымводным рассолом (150 мп) и сушили надИа БО, В результате Фильтрации иконцентрирования в вакуууме получалиоранжевое масло (41,1 г), котороеочищали дистилляцией в пленочном выпарном аппарате с образованием соединения в виде желтовато окрашенногомасла (32,0 г, 63 Х) .Н р и и е р 193-6-(4-Толуоил) 402-пириднл пропановая кислота (3) .Смесь, состоящую из полученногоэфира (17,6 г), 2 н, водного растворагидроокиси натрия (50 мп) и этиловогоспирта, денатурированного метанолом 45(50 мп), нагревали с обратным холо-.дильником при перемешивании в течение 1 ч. Полученный в результатераствор частично концентрировали ввакууме и оставшийся раствор экстра- б 0гировали эфиром (100 мп). Затем водный раствор охлаждали льдом и подкисляли путем постепенного добавленияконцентрированной НС 1, Полученноев результате бежевое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме над СаС 1,. Выход целевого соединения составил 15,27 г (96 Х), т.пп.114-115 С,Затем полученное вещество превращали в натриевую соль согласно следующей методике. Кислоту (13,45 г;0,05 М) при нагревании растворялив водном 13 растворе НаОН (50 мл).Полученный раствор фильтровали и затем концентрировали досуха в вакууме. К полученному сиропообразномуостатку добавляли некоторое количество этанола и смесь концентрировалидосуха в вакууме и такую операциюповторяли с образованием бежевоготвердого вещества, Полученное твердоевещество обрабатывали ацетоном, фильтровали и затеи сушили в вакуумнойпечи при 100 С, Полученное в результате кремовое твердое вещество веси"ло 11,94 г (82 Х).П р и м е р 20. 3-6-ГЗ-Пирролидино-(4-толил) пропЕ-енил -2-пиридил пропановая кислота,Суспензию 2-пирролидиноэтил-триФенилфосфоний бромида (11,0 г,0,25 М) в сухом тетрагидрофуране(60 мп), в атмосфере азота охлаждалидо 0 С и обрабатывали н-бутил литием (1,60 М раствор в гексане, 16 мп;0,025 М) и полученную смесь перемешивали при 0 С в течение 1,5 ч. Натриевую соль (7,28 г; 0,025 М) затемдобавляли в виде твердого веществаодной партией и систему промьвалиТГФ ( 15 мл) . Затеи смесь перемешивалии давали нагреваться до комнатнойтемпературы в течение 1 г, при этомжелтый цвет смеси обесцвечивался добежевого, Затем смесь нагревали до65 С при перемешивании в течение 1 ч.После охлаждения добавляли воду(100 мп) и полученный в результатераствор экстрагировали эфиром(2 х 100 мп), затем водную Фазу нейтрализовали путем добавления 1 Ч водногораствора НС 1 (25 мл) иполученныйв результате раствор экстрагировалихлороформом (Зх 80 мп). Объединенныеэкстракты сушили над М 880 и затемфильтровали и концентрировали в вакууме с образованием бледно-оранжевойсмолы. Полученный материал обрабатывали эфиром с образованием мягкоготвердого вещества, которое отфкпьтровьвали и промывали эфиром с образованием 7,0 г (80 Х) продукта,Согласно анализу, выполненному методом тонкослойной хромаграфии (сидикагель/метаноп), показано, что продуктсостоит из пары изомеров и этот ре