Способ получения n-( -замещенный алкил)-n -(имидазол-4 ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК АЗ 51) ТЕНТНОЕ ГОСУДАР СТВЕ ННОЕ ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)" и " 4"-1 е А ИСА ЕНИ РЕ И НТУ К(57) Исполь Ьказывающ агонистиче тения прод естве препарата, гистаминное Н 2- Сущность изобреэование: В каего высокоекое действиект формулы Изобретение отн щенный алкил)-И -(им ну общей формулы 1; Никлогепта-(1, зо(а,с 1-циклогруппой, М-у, ый фенил и у ой фенильной в-заме уаниди ситс азолещеннеи бен, а у означает иден, В-Н, никтирнаялиния ю связь или к является 3 или СН 2нилметил или 10,11 циклогептен-ил,де и равно 2 или 3;(72) Герт Ян Стерк, Хенк Тиммерман и ХенкВан Дер Гот (М.)(54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ й-( в-ЗАМЕЩЕ Н Н Ы Й АЛ КИЛ)-й -(ИМИДАЗОЛИЛ)ГУАН ИДИ НА ИЛИ ЕГО КИСЛЫХАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ О 233/64 / / А 61 К 31/415 1у = Х-(СИ 1- 1-С-МСИ2 11, и ф1)где п=2 или 3, Х-Я или СН 2 у-В-замещенный дифенилметил или 10,11-дигидроН-дибензоциклогептен-ил, 10,11-дигидроН- бензо(4,5)циклогепта(1,2 в пиридин-ил, 5 Н-дибензо(а,б)-циклогептен-ил, или Х является группой М-у, где у означает В-замещенный фенил и У является также В-замещенной фенильной группой или У является В-замещенной бенэильной группой или Х- =СН, а у означает В-замещенный дифенилметилиден, В-Н, низший алкил или галоген, а пунктирная линия означает простую или двойную связь Реагент 1 амин Я формулы В,МН 2 где В - у-х-(СН 2)2, Реагент 11: бензоилизотиоцианат, Реагент 111: бензо- Л илтиомочевина, Реагент К: йодистый ме- ( тил. Реагент Ч: изотиомочевина, Реагент В: аминопропилимидазол. Реагент И 1: аминоэтилимидазол. Выделение в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли, 25 прим, 2 табл. 10,11-дигидроН-бензо(4,5 ц 2 впиридин-ил, 5 Н-дибен гептен-ил; или Х является где у означает В-замещенн является также В-замещенн группой или у является В-эам эильной группой или Х- =СН В-замещенный дифенилметил зший алкил или галоген, а пун означает простую или двойну его кислым аддитивным соля221802811 21Таблица 2Гистаминнэя Н-активностьСоставитель И,Привалова Редактор Техред М,Моргентал Корректор Н,Слободян Заказ 859 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5изводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 1050 Полученные соединения оказывают высокое гистаминное Н 2-агонистическое дейс т в и е, а та кж е Н 1-антагонистическоедействие,Известен импромидин, или К-/2-(5-метилимидазол-илметилтио)-атил/-й -/3- (имидазолил)-пропил/-гуанидин какспецифический и самый сильнодействующий гистаминный Н 2-агонист (вещество, обладающее сродством к рецептору), В зависимости от используемой тестовой системы, он ведет себя или подобно частичному, или подобно полному агонисту, имеющему активность в 5 - 800 раз больше активности гистамина.Вследствие его действия на выделениегистамина из клеток при лечении аплергических состояний импромидин может найтинекоторое использование. Однако, главнымнедостатком для клинического использования импромидина является его относительно высокая активность при стимулировании выделения желудочной кислоты и его действие на сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикция) и расширение кровеносных сосудов (вазодилата ция),Известна реакция взаимодействия аминов с серусодержащими соединениями,Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду гуанидинов, оказывающих высокое гистаминное Н 2-агонистическоедействие, а также сильное Н 1-антагонистическоедействие с использованием известной реакции взаимодействия аминов с серусодержащими соединениями.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся во взаимодействии первичного амина формулы ЯХМН 2, в которой Вх означает у-х-(СН 2)2 сбензоилизотиоцианатом с получением соответствующего производного бензоилтиомочевины, которую .обрабатывают йодистым метилом и подвергают образующуюся изотиомочевину взаимодействию с аминопропилимидазолом или аминоэтилимидазолом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли,П р и м е р 1, Малеат М-(2-(дифенилметиотио)-этил)-М -(3-(имидазоп-ип)пропил)- гуанидинаЭлюирование с помощью этанола, Соединение кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси этанола и эфира,Выход 12%.Температура плавления: 119 - 123 С.Н - ЯМР (ДМСО-бб): 1 82 м.дквинтет,.1=7,2 Гц, 2,0 Н; 2,38 - 2,82 м,д., мультиплет, ( ДМСО-О 1), 6,0 Н: 3,01 - 3.50 м,дмульти 10 1520 25 3035 4045 плет, 4.0 Н; 5,42 м.д., синглет, 1,0 Н; 6,06 м.дсинглет, 4,0 Н,; 7,08-7,72 м,дмультиплет, 15,5 Н; 8,85 м,д., дублет, 1=0,8 Гц, 0,9 Н.П р и м е р 2. Малеат И-(2-(дифенилметилтио)атил)-М -(2-(имидазол-ил)-атил)-гуанидина.Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола, Соединение кристалл изуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси этанола и эфира.Выход; 22%,Температура плавления: 152 - 155 С.Н - ЯМР (ДМСО-д 6): 2,52 м,д., триплет, .1=5,9 Гц, (+ДМСО-б 5) 3,0 Н; 3,86 м,д., триплет, 1=5,9 Гц, 2,0 Н; 3,10 - 3,64 м,д., мультиплет, 4,0 Н; 5,41 м.дсинглет, 1,0 Н; 6,09 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,16 - 7,72 м.д., мультиплет, 15,4 Н; 8,74 м.дсинглет, 1,0 Н.П р и м е р 3, 3/2 Малеата М-(2-(дифенил/метокси)-этил)-1 ч -(3-(им ида зол-ил) п ропил)-гуанидинаЭлюирование с помощью пропанола, а кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси метанола и эфира,Выход 8%.Температура плавления: 132 - 135 С, Н-ЯМР (ДМСО-дб): 1,74 м.дквинтет, 3=7,2 Гц, 2,0 Н; 2,60 м.д триплет (+ДМСО- сР), 1=7,2 Гц, 2,1 Н; 3,00 - 3,60 м,д., мультиплет (+Н 20), 6,0 Н; 5,46 м.дсинглет, 1,0 Н;6,02 м.д., синглет, 3,0 Н; 7,06 - 7,62 м,дмул ьтиплет, 14,0 Н; 8,76 м.д., синглет, 0,9 Н,П р и м е р 4. Дипикрат М-(3-(имидазол-ил)-пропил)-М -2-(альфа-фенил-метилбензилтио)-атил-гуанидинаЭлюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола, Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из смеси метанола и воды.Выход; 18%,Температура плавления; 76 - 78 С, Н - ЯМР (ДМСО-б 6): 1,78 м,д., квинтет, 2,0 Н; 2,22 м,д., синглет, 3,0 Н; 2 31 - 2,74 м.д., мультиплет, 11,0 Н; (+ДМСО-б ); 3,00 - 3,73 м.дмультиппет, 12,0 Н (Н 20); 5,28 м.д синглет, 1,0 Н; 6,90 - 7,53 м,д., мультиплет, 11,4 Н; 8,52 м,дсинглет, 4,0 Н; 8,92 м.д., синглет, 1,2 Н; 14,00 м,д., синглет, 2,0 Н.П р и м е р 5, Малеат 4-(2-(имидазол- ил)-этил)-М -2-(альфа-фенил-метил-бензипти о)-э тип-гуа н иди на,Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и пропанола. Продукт реакции кристаплизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанола-этилацетата.Выход; 32%,Температура плавления; 119 в 1 С.Н-ЯМР (ДМСО-бв): 2,24 м,дсинглет, 2,8 Н; 2,32-2,65 м,д., мультиплет, 9,1 Н: (+ДМ СО-дв), 2,80 м.д., три плет, 1=6,3 Гц, 2,0 Н; 3,14 - 3,62 м.д., мультиплет, 3,8 Н, 5,33 м,д., синглет, 1,0 Н; 6,05 м,д., синглет, 4,0 Н;7,00 - 7,62 м.дмультиплет, 14,8 Н; 8,63 м,д., синглет, 1,0 Н,П р и м е р 6. Оксалат й-(2-(альфа-фенил-фторбензилтио)-этил)-й -(3-(имидазол-ил) -пропил)-гуанидинаЭлюирование с помощью 50%-ной смеси 5 10 этилацетата и пропанола, Соединение кристаллизуют в присутствии избытка щавелевой кислоты из смеси метанола и этилацетата, 15Выход: 15%.Температура плавления; 83 - 85 С.Н - ЯМР (дипикрат, ДМСО-бб): 1,70 - 1,96м.дквинтет, 3=6,9 Гц, 1,9 Н; 2,34 - 2,90 м,д.,мультиплет; (+ДМСО-дь) 5,1 Н; 3,00 - 3,53 20м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,48 м.дсинглет,1,0 Н; 7,00 - 7,87 м,д., мультиплет, 15,4 Н;8,60 м.дсинглет, 3,9 Н; 9,03 м.д., дублет,3=0,8 Гц, 0,8 Н; 14,05 м,д., синглет (в), 2,1 Н.П р и м е р 7, Трипикрат. И-(3-(имидазол/4-ил)-и ро пил)-М -(2-(2-метилальфа-(2-пи ридил)-бензилтио)-этил)-гуанидинаВыход: 5%Температура плавления; 98 - 102 С,Н - ЯМР (ДМСО-бб): 1,82 м.д., квинтет,. 303=7,0 Гц, 2,0 Н; 2,38 м.д синглет, 3,0 Н;2,45 - 2,83 м,дмультиплет (+ДМСО-ОБ) 7,8Н; 3,02-Д 60 м.д., мул ьтиплет, 4,0 Н; 5,68 м,дсинглет, 1,0 Н; 7,08 - 8,83 м,д., мультиплет,19,0 Н; 9,03 м.д., синглет, 1,0 Н; 14,02 м,д 35синглет (в), 2,0 Н,П р и м е р 8. Малеат М-(3,3-дифенилп/распил)-К -(2-(имидазол-ил)-атил)-гуанидинаЭлюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Продукт реакциикристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси пропанолаи этилацетата.Выход: 32% 45 Температура плавления: 115-118 С,Н - ЯМР (Д 20): 2,33 м,д., квартет, 3=7,3Гц, 2,0 Н; 2,94 м.д., триплет 3=7,1 Гц, 2,0 Н;3,16 м.д., триплет 3=7,1 Гц, 2,0 Н; 3,41 м,д., 50триплет,1=7,1 Гц, 2,0 Н; 4,03 м.д триплет,.1=7,3 Гц, 1,0 Н; 6,34 м.д синглет, 4,3 Н;7,15 - 7,44 м.дмультиплет, 10,5 Н; 8,56 м.ддублет, 3=1,2 Гц, 0,8 Н,П р и м е р 9. Дипикрат й-(3,3-дифенилпропил)-й -(3-и мида зол-ил) и роп ил)-гуанидинаЭлюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Продукт реакциикристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из смеси пропанола- иэфира.Выход: 12%,Температура плавления: 73-77 С,1Н - ЯМР (ДМСО-дб): 1,78 м,д., квинтет,(+Н 20) 6,6 Н; 4,62 м.дсинглет, 2,0 Н; 6,41 -7,74 м,дмультиплет, 17,0 Н; 8,64 м.дсинглет, 6,0 Н; 9,03 м.дсинглет, 1,0 Н; 9,03 м,д.,синглет, 1,0 Н; 14,20 м.дсинглет (в), 2,0 Н,П р и м е р 12. Щ 2-(дифенилметилтио)этил-К -(3-(и мида зол-ил)п ро и илгуанидин дигидрогенмалеатРаствор 10 г С 1 и 5,6 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя к остатку добавляют раствор 2,5 г 4-(3-аминопропил)имидазола в 200 мл этанола, Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель, этанол), Соединение кристаллизуют из этанола эфиром в присутствии избытка малеиновой кислоты;Выход; 12%,Точка плавления: 119 - 123 С3Н - КМЙ (ДМЯО-б ): 1,82 ррм, квинтет, ,1=7,2 Гц, 2,0 Н; 2,38 - 2,82 ррм, мультиплет, (ДМЯО-бБ), 6,0 Н; 3,01 - 3,50 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 5,42 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,06 ррм,синглет, 4,0 Н; 7,08-7.72 ррм, мультиплет,15,5 Н; 8 85 ррм, дублет, 3=0,8 Гц, 0,9 Н,П р и м е р 13. й-(дифенилметилтио)этил)-й -2-(имидазол-ил)атил)гуанидин дигидрогенмалеат 5Раствор 10 г С 1 и 5,6 г метилиодида в 200мл метанола перемешивают в течение 20часов при комнатной температуре, Послевыпаривания растворителя раствор 2,4 г 4(3-аминоэтил)-имидазола в 200 мл этанола 10добавляют к остатку. Полученную смесьподвергают рефлюксу в течение 70 часов, ипродукт очищают хроматографией (силикагель, этанол; этилацетат - 1:1), Соединениекристаллизуют из этанола эфиром в присутствии избытка малеиновой кислоты.Выход; 22 о ,Точка плавления: 152-155 С,Н-ИМЯ (ДМЯО-б 6): 2,52 ррм. триплет,3=.5,9 Гц, (+ДМЯО-б 5) 3,0 Н; 386 ррм, триплет, 3=5,9 Гц, 2,0 Н; 3,10 - 3,64 ррм, мультиплет, 4,00 Н; 5,41 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,09ррм, синглет, 4,0 Н; 7,16 - 7,72 ррм, мультиплет, 15,4 Н; 8,74 ррм, синглет, 1,0 Н.П р и м е р 14, К-(дифенилметокси)этил)-ЩЗ-(имидазол-ил) и ро и илгуан ид: ин 3/2 дигидрогенмалеатРаствор 10 г С 2 и 6 г метилиодида в 200мл метанола оставляют на 18 час при комнатной температуре. После выпаривания 30растворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопропил)имидазола добавляют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу втечение 70 час. Продукт очищают хроматографией (силикагел ь). 35Элюируют пропанолом. и кристаллизуют в присутствии избытка малеиновойкислоты из метанол/эфир.Выход: 8 о .Точка плавления: 132 в 1 С, 40Н-ИМЯ (ДМЯО-б 6); 1,74 ррм 3=7,2 Гц,. 2,0 Н; 2,60 ррм, триплет, (+ДМЯО-б 5), 1=7,2Гц, 2,1 Н; 3,00 - 3,60 ррм, мультиплет (+Н 20)6,0 Н; 5,46 ррм; синглет, 1,0 Н; 6,02 ррм,синглет, 3,0 Н; 7,06 - 7,62 ррм. мультиплет, 4514,0 Н; 8,76 ррм, синглет, 0,9 Н,П р и м е р 15. К-(имидазол-ил)про/пил-М -2-(а -фен ил-метилбензилтио)этил)гуанидин дипикрат.Раствор 10 г Сз и 5,4 г метилиодида в 200 50мл метанола оставляют на 18 час при комнатной температуре. После выпариваниярастворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопропил)-имидазола в 200 мл добавляют к остатку и полученную смесь подвергают 55рефлюксу в течение 70 час. Продукт очищают хроматографией.Элюируют 50% смесью этилацетата иэтанола, Продукт кристаллизуют вприсутствии избытка пикриновой кислоты из метанол/вода,Выход: 187 о.Точка плавления; 76-78 С.1Н-ММВ (ДМЯО-б 6), 1,78 ррм, квинтет, 2,0 Н; 2,22 ррм, синглет, 3,0 Н; 2,31 - 2,74 ррм, мультиплет, 11,0 Н (+ДМЯО-б 5) 3,00 - 3,73 ррм, мультиплет, 12,0 Н (Н 20); 5,28 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,90 - 7,53 ррм, мультиплет, 11,4 Н; 8,52 ррм, синглет, 4,0 Н; 8,92 ррм, синглет, 1,2 Н; 14,00 ррм, синглет, 2,0 Н,. П р и м е р 16. Й-(имидазол-ил)атил- й -2-(;-фенил-метилбензилтио)этил)гуанидин дигидрогенмалеатРаствор 10 г Сз и 5,4 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя раствор 2,4 г 4-(2- аминоэтил) имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель). Элюируют 50%-ной смесью этилацетата и пропанола, Кристаллизуют продукт в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанол/этилацетат,Выход: 32%.Точка плавления: 119-121 С,Н-ИМЯ (ДМЯО-б 6) 2,24 ррм, синглет, 2,8 Н; 2,32 - 2,65 ррм, мультиплет, 9,1 Н (+ДМЯО-б 5), 2,80 ррм, триплет, 3=6,3 Гц, 2,0 Н; 3,14 - 3,62 ррм, мультиплет, 3,8 Н; 5,33 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,05 ррм, синглет, 4,0 Н;7,00 - 7,62 ррм, мультиплет, 14,8 Н; 8,63 ррм,синглет, 1,0 Н.П р и м е р 17. М-(а-фенил-фторбензилтио)этил)-М -3-(им ида зол-ил) и ропилгуанидин дигидрогеноксалатРаствор 10 г С 4 и 5,3 г метилиодида в 200 мл метанола оставляли на 18 час при комнатной температуре, После выпаривания растворителя раствор 2,5 г 4-(3-аминопропил)имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку. Полученный раствор подвергают рефлюксу в течение 75 час и соединение очищают хроматографией (силикагель), Элюируют 50 -ной смесью этилацетата и пропанола, Соединение кристаллизуют в присутствии избытка оксалиновой кислоты из метанол/этилацетат,Выход: 15 о ,Точка плавления: 83-85 С,1Н-ММВ (дипикрат ДМЯО-б 6): 1,70 - 1,96 ррм, квинтет, 3=6,9 Гц, 1,9 Н; 2,34 - 2,90 ррм, мультиплет, (+ДМЯО-б 5), 5,1 Н; 3,00 - 3,53 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 5,43 ррм, синглет, 1,0 Н; 7,00 - 7,87 ррм, мультиплет, 15,4 Н, 8,60 ррм, синглет, 3,9 Н; 9,03 ррм, дублет, 3=0,8 Гц, 0.8 Н; 14,05 ррм, синглет (в), 2,1 Н.П р и м е р 18. М-(3,3-дифенилпропил)-Н -2-(имидазол-ил)зтилгуанидин дигидроген малеатРаствор 10 г Сви 6,3 гметилиодида в 200 мл метанола оставляют при комнатной температуре на 18 час, После выпаривания растворителя раствор 2,4 г 4-(2-аминоэтил)имидазола в 200 мо этанола добавляют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель), Элюируют 50%-ной смесью этилацетата и этанола. Продукт кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанол/этилацетат,Выход: 32%,Точка плавления: 115 - 118 С.Н - ИМЯ (020): 2,33 ррм, квартет, 3=7,3 Гц, 2,0 Н; 2,94 ррм, триплет, 3=7,1 Гц, 2,0 Н;3,16 ррм, триплет, 3=7,1 Гц, 2,0 Н; 3,41 ррм, триплет, 3=7,1 Гц, 2,0 Н; 4,03 ррм, триплет, ,3=7,3 Гц, 1,0 Н; 6,34 ррм, синглет, 4,3 Н;7,15 - 7,44 ррм, мул ьтиплет, 10,5 Н; 8,56 ррм, дублет,4=1,2 Гц, 0,8 Н,П р и м е р 19, К-(3 - 3 - дифенилпропил)- й -3-(имидазол-ил)пропилгуанидин дии икрат.Раствор 10 г С 6 и 6,3 г метилиодид в 200 мл метанола перемешивают 18 час при комнатной температуре, После выпаривания растворителя раствор 2,5 г 4-(З-аминопро. пил)-имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Соединение очищают хроматографией (силикагель), Продукт кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из пропанол/эфир,Выход: 12%,Точка плавления; 73-77 С,Н-ММВ (ДМЯО-Об): 1,78 ррм, квинтет, .1=7,5 Гц, 2,0 Н; (2,32 ррм, триплет, 1=7,5 Гц;2,68 ррм, триплет 3=7,5 Гц) вместе (+ДМЯО) 8,3 Н; 2,87 - 3,30 ррм, мультиплет, 4,0 Н;4,00 ррм, триплет, 3=7,5 Гц, 1,0 Н; (7,28 ррм, синглет, 7,43 ррм, синглет) вместе 16,2 Н;8,60 ррм, синглет, 4,0 Н: 9,00 ррм, дублет, ,3=0,8 Гц, 1,0 Н; 14,13 ррм, синглет (в), 2,0 Н,П р и м е р 20, М (З,З-дифенилпроп- енил)-М -3-(имидазол-ил)пропилгуанидин НРаствор 8 г С 5 и 5,1 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривания растворителя 2,5 г 4-(3-аминопропил)имидазола в 200 мл этанола добавляют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, Соединение криисталлизуют из этанол/диэтиловый эфир.Выход: .10%.дибензоа,бдициклогептенил)тио)этилтиомочевина.Раствор 22 г бензоилизотиоцианата в эфире (200 мл) добавляли к раствору 5-2- аминоэтил)тио)-10,11-дигидроН-дибензо а,д-цикогептена (свободное основание, полученное из 40 г гидрохлорида) в 500 мл этилацетата, После выдержки в течение часа при комнатной температуре раствор упаривали и остаток промывали эфиром, в результате чего происходило его отверждение, Выход: 68%. Темп. плавл,: 179-180 С. 50 Н - ЯМР (СОСз): 2,60 - 3,13 м.см., 4,0 Н 55 (2 СН 2); 3,62 - 4,03 м.д м,4,0 Н (2 СН 2), 5,18 м,д., с, 1,0 Н (СН); 7,00-7,90 м.д., м, 13,0 Н(+ДМЯО-б 5) 4,1 Н: 2,94-3,37 ррм, мульти 5 плет, 2,0 Н; 2,84 ррм, триплет, 3=7,0 Гц, 2,0Н; 6,13 ррм, триплет,1=7,0 Гц, 1,0 Н; 7,008,20 ррм, мультиплет, 16,5 Н; 8,35 ррм, синглет, 1,0 Н.П р и м е р 21, й-(5-(10,11-дигидроН 10 дибензоа,б-циклогептенил)тио)этилй .-(3(4-имидазолил) и роп ил) гуан иди ндипи кратЭмпирическая формула: СзбНз 5 гчв 014 Я.Мол,в.: 835,Температура плавления; 98-101 С,15 ЯМР (ДМСО); 1,60 - 2,07 м.дм, 20 Н(м, Н 2); 14,00 м,д., дв.с. 2, ОН (м, МН, пикриновая кислота ОН),Описание синтеза,5-2-ам и ноэтил)тио)-10,11-ди гидроН25 -дибензоа,дциклогептен.Раствор 42 г суберса, 23 г гидрохлоридацистеамина и 44 г ВГз-этерата в 400 млуксусной кислоты кипятили в течение 5 часов с обратным холодильником. После этого30 раствор упаривали и остаток перемешивалив смеси этилацетата и водного раствора кар-боната натрия, Органический слой высушивали над М 9 ЯО и образующеесясоединение в виде гидрохлорида выкри 35 сталлиэовывали из раствора. Выход: 60%.Темп. плавл.; 191 - 194 С, СН - ЯМР (СООз,свободное основание); 2,37 - 4,00 м.дм., 8,0Н (2 СН 2 - СН 2); 5,03 м.д., с, 1,0 Н (СН), 7,12м,дс, 8,0 Н (аром. Н),40 й-бензоил-й -2-(5-(10,11-ди гидроН, анокарбоимидата добавляли при комнатной15 температуре в атмосфере азота раствор.4 г(0,013 моля) полученного выше соединения,20 тель отгоняли и остаток промывали эфиром 25 30 35 40 45 -бензо 4,5 циклогепта 1,2 впиридин-ил)тио) этилгуанидина. Темп. плавл,: 111,8 - 116,3 С. 50 55 Горячий раствор 40 г й-,бензоил-М -2(5-(10, 11-гидроН-ди бе н зо-а, сЦ-ди цикл о гептенил)тио)этилтиомочевины в 400 мл-циклогептенил)тио)атил-Я-этилизомочевины гидробромид,Раствор 32 г й-(5-(10,11-дигидроНдибензоа 4-циклогептенил)-тио)атил-тиомочевины и 15 г этилбромида в этаноле кипятили в течение 2 часов с обратным холо.дильником. После упаривания реакционнойсмеси остаток обрабатывали эфиром, в ре-,зультате чего происходило его отверждение, Выход; 70 , темп. плавл,: 165 - 169 С.ЯН - ЯМР (ДМСО-бб): 1,26 м.д., т 3=7,2Г; 3,0 Н (СНз); 2,60 - 3,90 м.д., м, 10,0 Н(5 СН 2); 5,38 м.дс, 1,0 Н (СН); 7,04 - 7,44м,д., м, 8,0 Н (аром. Н); широкий сигнал, 2,8Н (2 йН+НВг),Раствор Х 2 г 4-(3-аминопропил)-имидазола и 8,8 г гидробромида Щ 2-(5-(10,11-дигидроН-дибензо-а, б-циклогептенил)-тио)атил-Я-этилизомочевины в этаноле кипятили в течение 70 часов с обратным холодильником. Полученное соединениеподвергали очистке с помощью хроматографии (диоксид кремния, этанол) и перекристаллизовали из метанола в видедипикрата, Выход: 40 о ,П р и м е р 22. Эмпирическая формула:С 41 НзбСйб 021 Я. Молекулярный вес: 1015.Химическое название: М-(3-(имидазолпропил-й -2-7-хлор,11-ди гидроНбензо 4,5 циклогепта 1,2 Ьпиридин-ил)тио)-атилгуанидин трипикрат,Темп. плавл.: 113,8 - 117,7 С.(циклогептан, 5 метилен), 5,64 м.дширокийс, 1 Н (СН-Я); 7.18 - 9,44 м.д., м, 14 Н (фенил,имидазол, Зхпикрат).Описание синтеза.Смесь 10 г (0,04 моля) 7-хлор,11-дигидроН-бен зо 4,5 цикл о ге пта 1,2 Ьпиридин-ола, 4,6 г (0,04 моля) хлористоводородного цистеамина в 50 мл 48 НВг кипятили в течение 4 ч с обратнымхолодильником. Растворитель затем отгоняли, добавляли воду и после нейтрализацииобразующийся продукт экстраги 1 зовали этилацетатом и высушивали над сульфатом натрия. После этого добавляли НО и выделяли образующееся соединение, После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и эфира получали 8,4 г 2-(7-хлор,11-дигидроН-бензо 1,2 в пиридин- тио)этиламин. Темп,плавл.; 149,8 - 157,1 С.Н-ЯМР (СООз, свободное основание): 1,36 - 1,68 м.д., м, 2 Н (-ИН 2); 2,30 - 4,22 м,д м, 8 Н (циклопентан, Я-СН 2-СНг-): 4,90 м.д с, 1 Н (СН-); 6,92-.7,62 м.дм, 6 Н (аром,);8,40 м.дд/=5 Гц, 1 Н (а Н-пиридил),К раствору 3,1 г(0,013 моля) дифенилциПосле выдержки в течение часа при комнатной температуре и кипячении в течение 30 минут с обратным холодильником раствориВ результате получали й-циано-й -2-7- хлор,11-дигидроН-бензо,5 циклогеп та 1,2 вп и риди н-ил)тио)этил-фен ил и зомочевину в виде твердого белого вещества, Выход: 5 г. Тепл,плавл;:,149,9 - 154,8 С,Н-ЯМР (ДМСО); 2,24 - 4,00 м.д., м, 8 Н (циклогептан, -Я-СН 2-СН 2-); 5,18 м.д., с, 1 Н(-СН-); 6,80 - 7,72 м,дм, 11 Н (Зхаром.); 8,22 м.д,1=5 Гц, 1 Н -пиридил); 8,48 - 9,18 м.д.,широк. с, 1 Н (-МН-),К раствору 0,46 г (0,02 моля йа в 70 мл этанола добавляли 2,0 г (0,01 мол) АР 1,2 НС. После кипячения в течение 30 мин с обратным холодильником выпадающий осадок отфильтровывали, добавляли раствор 4,5 г(0,01 моля) полученного выше соединения и смесь кипятили в течение ночи с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняли и сырое соединение подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, смесь этилацетата и метанола в соотношении 1:1), получаяв результате 1,5 г чистого К-циано-й -(3-(имидаРзол и ро и ил-М -2-7-хлор,11-ди гид роН ЯМР (ДМСО): 1,54 - 406 м дм, 14 Н (циклогептан, 5 хметилен); 5,38 м,дс, 1 Н. (СН-Я); 5,40 - 6,20 м;д., м., 3 Н (ЗхМН); 7.,00 - 8,06 м.дм, 8 Н (аромимидазол); 8,40 м.д., д, 1 Н 3=6,3 Гц(а -пиридил),0,5 г(1,0 моль) полученного выше соединения кипятили в течение 1,5 часа с обратным холодильником в 50 мл,5 н раствора НС, После охлаждения растворитель отгоняли и добавляли метанол. Добавляли раствор пикриновой кислоты в метаноле и выделяли образующийся целевой продукт ввиде твердого вещества желтого цвета. Вы.ход: 06 г,П р и м е р 23. Эмпирическая формула:СзбН 35 Й 5014, Молекулярный вес; 761.Химическое название: Я-(2-(5-(10,11-дигидро.-5 Н-дибензо(а,сЦ-циклогептенилэтил-М -3-(4-имидазолил)пропилгуанидиндипикрат, Темп. плавл.: 85-87 С,ЯМР (ДМСО); 1,60 - 3,72 м,д., м, 14 Н. боргидрида натрия и перемешивали смесьв течение часа, После этого добавляли водуи этанол отгоняли, В результате экстракцииэтилацетатом получали 100,0 гдибензосуберола. Темп, плавл,: 91,1 - 92;8 С,Н, - ЯМР (СОСз): 2,50 м.дшир. с, 1 Н(-ОН); 2,80 - 3,51 м,д., м, 4 Н (циклогептан);5,77 м.д., с, 1 Н (СН-ОН); 7,00 - 7,50 м,дм,8 Н (2 хфенил).Смесь 75,0 г(0,35 моля) дибензосуберола, 37,0 г (0,36 моля) малоновой кислоты и400 мл уксусной кислоты нагревали при80 С в течение 24 часов, После охлаждениядо комнатной температуры растворительотгоняли и отделяли твердое вещество красного цвета, которое растворяли в 400 млпиридина и полученный раствор кипятили втечение еще 3,5 часа с обратным холодильником, После отгонки пиридина добавляли4 н раствор НС и проводили экстракциюэфиром, получая в результате 47,0 г 5-(10,11 дигидроН-дибензо а, циклогептенил)-уксусной кислоты, Полученный сырой продуктиспользовали затем для восстановления.Н - ЯМР (СОСз): 3,00 - 3,44 м.дм, 6 Н(циклогептан, СН 2-СООН); 4,72 м,д., т, 1=7,2Гц, 1 Н (СН-); 6,96 - 7,38 м,д.м, 86 (аром.),К суспензии.14,2 (0,37 моля) литийалюминийгидрида в сухом тетрагидрофуранедобавляли при 0 С в атмосфере азота раствор 47,0 г,(0,18 моля) полученного вышесоединения в сухом тетрагидрофуране. После этого реакционную смесь нагревали дотемпературы кипения и кипятили в течение2 часов с обратным холодильником. При О Сдобавляли 100 г декагидрата сульфата натрия и перемешивали смесь до выпадениябелого осадка. Осадок отфильтровывали, афильтрат упаривали и выделили 5-(10,11-ди гидроН-дибензоа,сциклогептанил)-этанол,Н-ЯМР (СОСз); 1,30 м,д., 1 Н, (-ОН); 2,32м.д., кв, 2 Н, 1=7,2 Гц (СН 2-0), 2,76 - 3,84 м,д., м, 6 Н (циклогептен, -СН 2); 4,20 м.дт, 1 Н, ,1=7,2.Гц (СН-); 7,00 - 7,38 м,д., м, 8 Н (аром,),К раствору 38 г (0,16 моля) полученного выше соединения в сухом эфире добавляли при 0 С в атмосфере азота 15,0 мл (0,16 моля) РВгз. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, выливали в раствор карбоната натрия, трижды подвергали экст 10 ракции и высушивали над сульфатом натрия Получили 5-(1 0,11-дигидроН-дибензо-(а,с- циклогептенил-этилбромид. Выход: 30,1 г,Н - ЯМР (СОСз); 2,26 - 3,60 м,дм, 5 Н (-СН-СН 2-, циклогептен); 3 82 - 4,40 м.д., м, 2 Н (-СН 2-Вг; 7,00-7,32 м,д., м, 8 Н (аром,),15 В автоклав загружали смесь 10 г (0,03 моля) полученного выше соединения в насыщенном растворе ИНз в метаноле и выдерживали ее в течение ночи, Метанол затем 20 отгоняли и добавляли этилацетат, После промывки раствором карбоната натрия идобавления Н С (г) выделяли 5-(10,11-дигидроН-дибензо(аАциклогептенил)-этиламин. Выход: 5,1 г. Темп. плавл.; 173,3 С (с25 разлож,).Н - ЯМР (ДМСО): 2,14 - 3,44 м.дм, 8 Н(циклогептан, -СН 2-СН 2-); 4,14-4,46 м,д., м,1 Н (СН-); 7,РО - 7,38 м,д., 10 Н (аром -МН 2),4,4 г (0,02 моля) полученного выше сое 30 динения в виде свободного основания, растворенного в дихлорметане, добавляли краствору 4,2 г(0,02 моля) дифенилцианокарбоимидата в дихлорметане, После перемешивания в течение 30 минут растворитель35 отгоняли и выделяли твердый сырой продукт: й-циано-й -(2-(5-(10,11-дигидроНдибензо-а, сцикл о гепте н ил-атил-фенилизомочевина, Выход: 700. Темп, плавл,;168,0-172,1 С,40Н-ЯМР (ДМСО); 2,08 - 2,66 м.д., м, 2 Н(СН 2-СН); 2,80 - 3,46 м,д., м, 6 Н (СНг-й-,циклогептан); 4,12 - 4,40 м,д., м: 1 Н (СР);7,04 - 7,60 м.д., м, 14 Н (Зхфенил).450,7 г йа растворяли в 100 мл этанола. Кполученному раствору добавляли 3 г (0,015моля) АР 1 2 КС. После кипячения смеси втечение 1 часа с обратным холодильником50 выпадающий осадок отфильтровывали, добавляли раствор 2,4 г полученного выше соединения в этаноле и кипятили смесь втечение ночи с обратным холодильником,Очистку полученного соединения осуществ-.55 ляли с помощью колоночной хроматографии10 15 20 Описание синтеза 25 30 35 40 45 50 55 0,5 г (1,0 ммоль) полученного выше соединения кипятили в течение 1 ч с обратным холодильником в 50 мл 1 н раствора НС, После охлаждения растворитель отгоняли и добавляли метанол. Затем добавляли раствор пикриновой кислоты в метаноле. В результате получали 0,9 г целевого соединения.П р и м е р 24, Эмпирическая формула; С 42 Н 41 К 15022 Я. Молекулярный вес: 1139.Химическое название: К-110,11-дигидроН-бензо 2,3 циклогептен-ил)тиоф)этил-К -(3-и мида зол-ил) пропил) гуан идин трипикрат. Темп,плавл,; 107 - 110 С. ЯМР: 1,70 - 2,30 м,дм, 1,0 Н (СОН 2 С);2,42 - 4,18 м.д., м, 12,0 Н (2 хСН 2 СН 2, СН 2 ССНг); 5,56 - 6,75 м.дм, 1,0 Н (СН); 7,00 - 9,60 м.д., м, 20,0 Н (аром, Н, гуанил Н); 14,00 м,д., с, 1,8 Н (имидазол КН 2 Раствор 19 г 10,11-дигидроН-бензовпиридо 2,31 циклогептен-ола и 10,2 г хлористоводородного дистеамина кипятили в течение 6 часов с обратным холодильником в 48НВг. После упаривания остаток растворяли в Н 20 и добавляли карбонат натрия до установления рН смеси примерно11 и подвергали ее экстракции дихлорметаном. После высушивания над сульфатоммагния добавляли хлористоводороднуюкислоту, выпадающий осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали ее из смесиэтанола и этилацетата. Получили (2-(10,11 ди гидроН-бе н з о 2,3 ци кл о ге пте н-ил)этиламин НС 1). Выход: 42 , темп. плавл210 С (с разлож,).Н - ЯМР (ДМСО): 2,60 - 4,12 м.д., м, 8,0 Н(4 хСН 2); 567 мд., с, 10 Н (СН); 712 - 908м,дм. 11,0 Н (аром, Н, КН 2, 2 НС 1),Раствор 4,8 г полученного выше соединения в виде свободного основания и 3,74 гдифенил-К-цианоиминокарбоната в СН 2 С 2перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем его фильтровали, упаривали и остаток обрабатывалиэфиром, в результате чего отверждался продукт - К-циано-К -2-10,11-дигидроНбе н зо-в-и и ридо 2,3 ци кл о ге пте н-ил)тиоэтил)-0-фенилизомочевина, Выход: 83,темп. плавл,; 144-149 С.Н - ЯМР (СОСз): 2,44 - 4,30 м.д., м(4 хСН 2), 4,93 м,д., с, 0,9 н (СН); 6,82 - 8,06м.дм, 13,0 Н (аром, Н, КН); 8,30-8,38 м.дм, 1,0 Н (аром. Н),Раствор 2,8 г 413-аминопропил)имидазолаи 4,5 г полученного выше соединения кипятилив течение 14 ч с обратным холодильником вэтаноле, Полученный (К-циано-К -2-10,11-дигидроН-бензов-пиридо 2,3-циклогептен 5-ил)тио)этил-К -3-(имидазол-ил)-пропилгуанидин подвергали очистке с помощью колонбчной хроматографии (диоксид кремния, этанол:этилацетат 1:1). Выход: 637.,Н - ЯМР (СОСз): 1,62 - 2,00 м.дм, 2,0 Н (ССН 2 С); 2,43 - 4,04 м,дм, 12,0 Н (2 хСН 2 СН 2, СН 2 ССН 2); 5,03 м,дс, 1,0 Н (СН); 6,08 м,д., дв, с, 0,9 Н (КН); 6,77 м.дс, 1,0 Н (имидазол Н 4); 7,00 - 7,70 м,д., м, 8,0 Н (аром, Н, КН, имидазол Н 2); 8,06-8,46 м.дм, 2,0 Н (аром, Н, КН),Раствор 1,5 г полученного выше соединения в 200 мл 2 н соляной кислоты кипятили в течение часа с обратным холодильником, После упаривания раствора остаток растворяли в метаноле и добавляли к раствору пикриновой кислоты в метаноле, Осадок отфильтровывали и высушивали.Выход: 66 .П р и м е р 25. Эмпирическая формула; СзвНпКБО 145. Молекулярный вес: 785,Химическое название: К-(3-(имидазо(лилпропил-К -2-5 Н-дибензоа,дциклогептен-ил)тио)этил-гуанидин дипикрат. Темп, плавл.: 157-161 С.ЯМР (ДМСО): 1,44 - 1,99 м.д., м, 2,0 Н (ССН 2-С), 215 - 368 мд м, 80 Н (Я-СН 2 СН 2-К, СН 2-С-СН 2); 5,44 м.д с, 1,0 Н (Я-СН); 6,96 м,дс,2,0 Н(СН-СН);7,10 - 7,76 м,д., м, 13,0 Н (аром, Н, Зхгуанидин-КН, имидазол Н 4, ОН); 8,41 м.д., с, 4,0 Н (2 хпикриновая кислота); 8,96 м.дс, 1,0 Н (имидазол-Н 2), 14,00 м,д., дв. с, 2,0 Н (имидазол-КН, ОН),Описание синтеза,Раствор 30 г(0,14 моля) дибензосуберенола, 16,3 г (0,14 моля) хлористоводородного цистеамина в 150 мл НАс и 17,2 мл (0,14 моля) бортрифторидэтерата кипятили в течение 5 часов с обратным холодильником и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, Реакционную смесь подвергали экстракции этилацетатом, нейтрализовывали и высушивали над сульфатом натрия, После добавления Н С (г) выпадал осадок целевого 2-5 Н-дибензоа,бциклогептен-ил)тио)-этиламина, Выход;27 г; темп, плавл,: 185,1 - 193,0 С.Н - ЯМР (ДМСО); 2,42 м.д., т, 3=7,2 Гц, 2 Н (-5-СН 2-); 2,86 м.дт, 3=7,2 Гц, 2 Н (-СН 2-К); 5,52 м,дс, 1 Н (СН-); 7,04 м,д с,2 Н (-СН=СН-); 7,20-7,66 м.д., м, 8 Н (аром,),25 г(0,08 моля) полученного выше соединения в виде свободного основания растворяли в дихлорметане и добавляли к раствору 13,4 г (0,08 моля) бензоилизотиоцианата. После кипячения в течение 3 часов с обратным холодильником смесь охлаждали и добавляли к ней эфир. Выпадающий осадок отфильтровывали. Получили 25 г К- бензоил-К -(5 Н-дибензоал 1-циклогептенВ табл. 1 испытуемые соединения опре 5 деляются формулой, а значение В 1 и и вформуле излагаются в таблице, Кроме того,соединения имеют порядковые номера, соответствующие порядковым номерам, используемым в табл, 2, Отмечается, что10 последние три соединения в двух таблицахне попадают в пределы изобретения, но онипредставляются для сравнения,Способ получения И-(в.замещенный алкил)-й -(имидазол-ил)гуанидин общейформулыН ЯУ - Х-СНг)С М (СНгде п=2 или 3;МНХ Я или СН 2; , .М25 У - В-замещенный дифенилметил или10,11-дигидроН-дибензоциклогептенил, 10,11-дигидроИ-бензо(4,5)циклогепта(1,2 впиридин-ил, 5 Н-дибензо(а,б)-цикУлогептен-ил или Х является группой К-у,30 где У - й-замещенный фенил, и У являетсятакже Я-замещенной фенильной группойили У являыся В-замещенной бензильнойгруппой, или Х - =СН, а у - й-замещенныйдифенилметилиден;35 В - Н, низший алкил или галоген;пунктирная линия означает простуюили двойную связь,или его кислых аддитивных солей, отл и ч а ющ и й с я тем, что первичный амин формулы40 ЯхйНг, в которой Вх означает у-х-(СН 2), подвергают взаимодействию с бензоилизотиоцианатом с получением соответствующегопроизводного бензоилтиомочевины, которую обрабатывают йодистым метилом и45 подвергают образующуюся изотиомочевину взаимодействию с аминопропилимидазолом или аминоэтилимидазолом ивыделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли,50 5-ил)-тиомочевина. Темп,плавл,: 138,3147.8 С.Н-ЯМР (СОСз): 2.58 м,д., т, 3=7,2 Гц, 2Н (СН 2-Я-); 3,76 т.дкв, 3=6,3 Гц, 2 Н (СН 2-М);5,36 м,д., с, 1 Н (СН-Я-); 7,04 м.дс, 2 Н(-СН=СН-); 7,22 - 7,92 м,д., м, 13 Н (аром,):8,96 м,д., шир, с, 1 Н(МН); 10,80 м.дшир, с,1 Н (МН),К перемвшиваемому кипящему раствору 30 г (0,2 моля) карбоната калия, 300 млводы и 300 мл метанола добавляли 25 г (0,06моля) полученного выше соединения в 300мл ацетона. После охлаждения раствора выпадающие в осадок белые кристаллы отфильтровывали и промывали этилацетатом, 1Получили й-(5 Н-дибензоа,о)циклогептенатил)тиомочевину. Выход; 15,4 г, Темп,плавл,; 139,7-142,0 С,Н - ЯМР (ДМСО): 2,20 - 3,72 м,д., м, 2 Н(-СН 2-Я-); 3,18 - 3,78 м.дм, 2 Н (-СН 2-К-);5,54 м,д., с, (СН-Я-); 7,04 м,д., с, 2 Н (СН=СН-); 7,14 - 7,70 м,дм, 8 Н (аром.); 8,02 -8,34 м.д м, 3 Н (М Н 2, й Н).К раствору 5,3 г (0,016 моля) полученного выше соединения добавляли 2,8 г (0,02моля) метилиодида и перемешивали смесь втечение 13 часов при комнатной температуре. После отгонки растворителя получалиболее твердое вещество, После перекристаллизации из смеси этанола и этилацетата получали 6,8 г чистогоЯ-метил-й-(5 Н-дибензоа,д)циклогептенэтил)изотиуронийиодида. Темп,плавл,;166,0 - 167,8 С.ЯМР (ДМСО): 2,44 м,дт, 3=7,2 Гц, 2 Н(СН-); 7,04 м,д., с, 2 Н (-СН=СН-); 7,20 - 7,74м.д., м,8 Н (аром,),9,20 м,дшир, с,3 Н(ИН 2,КН).Смесь 4,1 г (8,7 ммоля) полученного выше соединения 1,1 г(8,7 ммоля) 4-(3-аминопропил)имидазола в этаноле кипятили втечение 65 часов с обратным холодильником, После отгонки растворителя получалитвердый продукт, который подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии(диоксид кремния, этанол;этилацетат, 1:1),Очищенное соединение растворяли в метаноле и добавляли к раствору раствор пикриновой кислоты в метаноле, При этом выпадали в осадок кристаллы желтого цвета. Выход; 1,1 г,ф.ормула изобретения