Способ получения спирооксазолидиндионов

О П И СН И Е 942597ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоеетскикСоциалнстическикРеспублик К ПАТЕНТУ(3) 935199 (ЗЗ) СШАОпубликовано 07,07,82, Бюллетень ЛЪ 25Дата опубликования описания 07.07.82 Гееударстеенньа квинтет. СССР ло делам лэвбретеннй и еткрытнйИностранецРодни Когрен Шнур (США)(72) Автор изобретения Иностранная фирма "Пфайзер Инк" (США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРООКСАЗОЛИДИНДИОНОВВ Известен способ получения й-(3,5 -дигалоидфенил)-оксазолидинонаили М-(3,5-дигалоидфенил)-тиазолидинонаформулы УХ о кн Хг де 8 и В, - атом водоралкилХ - атом галоида;и Ут - атом кислородаричем У и Ут не могут означать атом кислорода,.т - атом хлора,оторый заключается в тоодное формулы да, низ де Х - атоВ кис или серы,новременноесли оба изЗти соединостью снижат альдозоредук ление сорбит и могут быть нии некоторы диабета таки катаракты и Изобретение относится к способам получения новых химических соединений, конкретнее к способам получения спирооксазолидиндионов формулы лорода или серы;независимо друг от друга атом ВОДОРО да, хлора, брома или фтора.ения обладают способь активность ферментазы и подавлять накопв седалищном нерве крыс использованы при лечехронических осложненийкак . диабетические . еврастении.19 94259012 Н меют указанные зна 1 О В ичения ин Составитель Н.Капитано едактор Н,Егорова Техред И.Гергель Кректор М.Демчик аз 4885/53 Тираж 445 По ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д.дписно Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная,и дальнейшим взаимодеиствием соединения формулы Ш непосредственно в реакционной смеси с фосгеном при температуре от -10 до +10 С в течение15-75 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре втечение 12-48 ч для превращения промежуточного продукта формулы Ш в целевой продукт формулы 1; или с гало-,идалкилформиатом с 1-4 атомами углерода в алкиле при температуре от- 10 до +15 ОС в течение 30 м - 2 ч с 7 20последующей выдержкой раствора при50- 150 С в течение 1 ч и дальнейшейвыдержкой образовавшегося промежуточ-,ного продукта формулы Ш при указаннойтемпературе 2-6 ч с конверсией промежуточного продукта формулы Шв целевой продукт формулы 1;или с 1,1-карбонилдиимидазоломпри 50-150 С в течение 3090 мин и дальнейшей выдержкой промежуточного продукта формулы Ш приуказанной температуре 12-36 ч с кон -версией промежуточного продукта форгмулы Ш в целевой продукт формулы 1;или с карбонатом щелочного метал- .ла или карбонатом аммония при 1550 С в течение 5-24 ч,Источники информации,принятые во внимание при эксперти1. Патент СССР й 423300,кл. С 07 0263/44, 19693 942,59 где В - атом водорода или низший алкил;В , В, У , У и Х имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии основания при 50-200 С в среде растворителяЙ-(3,5-Дигалоидфенил)-оксазолидинони й-(3 5-дигалоидфенил)-тиазолидинонобладают биологической ак о тивностью.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается способом по з лучения спирооксазолидиндионов общей формулы 1, который заключается в том, что соединение формулы 7 4выдержкой образовавшегося промежу-,точного продукта формулы Ш при указанной температуре 2-6 ц с конверсией промежуточного продукта формулыШ в целевой продукт формулы 1; илис 1,1-карбонилдиимидазолом при 50 о150 С в течение 30-90 мин и дальнейшей выдержкой промежуточного продукта формулы Ш при указанной температуре 12-36 ч с конверсией промежуточного продукта формулы Ш в целевойпродукт формулы 1; или с карбонатомщелочного металла или карбонатомаммония при 15-50 С в течение 5-24 ч.При реакции с фосгеном в качестве основания используют триэтиламинили другой триалкиламин с 1-4 атомами углерода в алкиле. Реакцию проводят в инертном органическом раство 20 рителе: диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диметоксиэтане или диоксане,В качестве галоидалкилформиатапредпочтительно использовать этил 25 хлорформиат и реакцию проводить в пиридине,Взаимодействие с 1,1 -карбонилдиимидазолом проводят или без растворителя, или в инертном органическомо растворителе таком, как диоксан,тетрагидрофуран, диметоксиэтан илидиметиловый простой эфир.П р и м е р 1, 6-Хлор-циано-триметилсилилоксиН,3-дигидробензпиран,Смесь б-хлорН,3-дигидробензпиран-она (20,0 г, 0,11 моль), триметилсилилцианида (13,0 г, 0,13 моль)и йодида цинка ( 0,2 г ) в 50 мл прос 4 о того эфира перемешивают в течение18 ч. Раствор обесцвечивают при помощи древесного угля, фильтруют и выпаривают под вакуумом с образованиеморанжевого масла, которое при добавлении пентана дает кристаллический6-хлор-циано-триметилсилилоксиН,3-дигидробейзпиран, 26,4 ггд 1Х имеют указанные значения,и дальнейшим взаимодействием соедине ния формулы Ш непосредственно в реакционной смеси с Фосгеном при температуре от -10 до +10 С в течение 15-75 мин с последующим перемешива(нием при комнатной температуре в течение 12-48 ч для превращения промежуточного продукта формулы Ш в целевой продукт формулы 1; или с галоидалкилформиатом с 1-4 атомами углерода в алкиле при температуре от -1 О 55 до +15 С в течение 30 мин - 2 ч с последующей выдержкой раствора при 50-150 С в течение 1 ч и дальнейшей д Я - Я, и Х имеют указанные знчения,подвергают взаимодействию или с фогеном в присутствии основания притемпературе от -1 О до +10 С в тече15-75 мин с дальнейшим перемешива 0нием реакционной смеси при 20-50 Св течение 12-48 ч с образованиемпромежуточного соединения формулы Насыщенный раствор 6-хлор-циано-триметипсилилоксиН, 3-дигидробензпирана ( 273,0 г, 0,97 моль) в 2,0 л этанола охлаждают до ООС и в него в течение 40 мин подают сухой хлористый водород. При слабой экэотермии смесь становится однородной. Спустя 16 ч при 4 С летучиевещества удаляют под вакуумом, приэтом образуется полутвердый остаток.Растирание в порошок в 800 мл диэтилового простого эфира с последующей фильтрацией дает твердый материал, который разделяют между 3,8 лхлороформа и 500 мл насыщенного бикарбоната натрия, Органический слой промывают дополнительным количеством(500 мл ) насыщенного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния,фильтруют и выпаривают под вакуумом,в результате чего образуется твердыйэтил-б-хлор-оксиН,3-дигидробензпиран-карбоксимидат, 193,0 г( 783 ). Растирание в порошок с простым эфиром дает материал с т.пл.124-1.26 оС,П р и м е р 3. 6-Хлор-спиро Г 4 Н(.400 г, 3,96 моль) в 13 л сухоготетрагидрофурана при 5 С продуваютофосгеном (1818 г, 18,4 моль) с такой скоростью, чтобы поддержать темопературу ниже 27 С, Перемешивание зопродолжают при подаче фосгена, тем-.пературе дают возможность достичь20 ОС и поддерживают ее такой в течение 48 ч. Анализ при помощи тонкослойной хроматографии показывает35точку в Яу = 0,57 и отсутствие точкив Я = 0,29(1:1, хлороформ: этилацетат, на силикагеле), ( Натериал с Я= 0,29 - это исходный имидат, тогдакак материал с Я = 0,57 - это промежуточный этоксйоксазолин - 2-ониз примера 6 ). Смесь затем сливаютв 13 л колотого льда при перемешивании, фосген и двуокись углерода приэтом высвобождаются, Двухфазную смесьнейтрализуют 1,7 л 503-ного раствора гидрата окиси натрия до рН 7, Далее добавляют карбонат натрия 1,248 г,2,0 моль) и смесь перемешивают в те"чение 16 ч при 20 С. Продукт выделя 50ют при помощи следующей процедурыэкстрагирования: в смесь добавляют12 л этилацетата и после встряхивания водный слой отбирают. Органическую фазу дважды промывают при помощи12 л 7/-ного водного раствора бикар-. 55боната натрия, Объединенные водныеслои подкисляют до рН 1 с охлаждениемдо 10-15 С при добавлении концентри 942597 брованной соляной кислоты. Водный слой .экстрагируют три раза 12 л этилацетата. Объединенную органическую фазу:промывают 12 л насыщенного растворахлорида натрия,сушат над сульфатоммагния, фильтруют и выпаривают подвакуумом до твердого остатка; 392 г( 794), т.пл. 191-195 С. Перекристаллизация из толуола дает 6-хлор-спироН,3-дигидробензпиран ( 4,5)оксазолидин 1-2 , 4-дион с т.пл.196-198 С; ЯХ -- 0,44 (1:1, СНС 15,( 5,0 г, 0,019 моль ) и 1,1 -карбонилдиимидазола ( 3,7 г 0,023 моль) на-гревают в 5 мл диоксана до темпераотуры 90 С, которую поддерживают втечение 16 ч, Анализ реакционнойсмеси при помощи тонкослойной хроматографии спустя 1 ч показываетточку Я = 0,57 (1;1, хлороформ:этилацетат, на салициловой кислоте),которая соответствует этоксиокса/золин- сну из примера 6. Послеохлаждения смесь разбавляют 100 млэтилацетата и дважды промывают100 мл 1 н, раствора соляной кислоты, Органический слой экстрагируютдважды 100 мл насыщенного растворабикарбоната натрия. Основной слойподкисляют бн.раствором солянойкислоты до рН 1 и экстрагируют триж"ды 100 мл этилацетата. Этот последний органический слой промывают солянокислым раствором, сушат над сульФатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом до твердого остатка; 1,20 г (.254 ), т.пл. 189-191 С.Перекристаллизация из толуола дает6-хлор-спиро 1.4 Н,3-дигидробензпиран (4,.) оксазолидин 1-2 , 4 - дион с т,пл. 192-193 С,П р и м е р 5 6- Хлор-спиро-4 Н,3-дигидробензпиран (4,5)-оксазопидин,1-2 , 4 -дион.Смесь этилхлорформиата (2,00 г2,82 моль), этил-хлоо-оксиН-дигидробензпиран-карбоксимигата (1,69 г, 1,56 ммоль) и пиридйна (5 мл) подвергают взаимодействиюпри 0 С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры идефлегмируют в течение 4 ч. Концентрирование под вакуумом и экстра.9 9425914 Н,3-дигидробензпиран (4,5( )оксазолидин 1-2 , 4 -дион выделяют из этой(органической фазы так(как описанов примере 3, с выходом 56,7; т.пл.168-170 С.5П р и м е р 23. 6-фтор-спиро14 Н,3-дигидробензпиран ( 4,5) оксазолидин 1-2 ,4 -дион.6-Фтор-спиро 4 Н,3-дигидробензпиран (,4,5)оксазолидин(, 4 -дион (ополучают способом, аналогичным описанному в примере 4, из этил-фтор-оксиН,3-дигидробензпиран-карбоксимидата с выходом 433. Исключение составляет то, что смесь нагревают до температуры 100 С, которую поддерживают 1 ч; т.пл. 177,5180 С после перекристаллизации изОтолуола.П р и м е р 24. 6-Бром-спиро 2 оЬН,3-дигидробензпиран ( 4,5 оксазолидин, 4 -дион,6-Бром-спиро Г 4 Н,3-.дигидробензпиран (,4,5)оксазолидин 1-2,4 -дионполучают способом, аналогичным описанному в примере 4, из этил-бром-оксиН,3-дигидробензпиран-карбоксимидата с выходом 383. Исключение составляет то, что смесь нагревают до температуры 100 С, которую зоподдерживают в течение 0,5 ч; т.пл.188-191 С после перекристаллизациииз толуола.П р и м е р 25. Спиро 4 Н,3-дигидробезтиопиран (4,5)оксазолидин 1-2 4-дион.(6-фтор-спиро 1.4 Н,3-дигидробензтиопиран (4,5оксазолидин 3-2 ,4-дион получают в соответствии соспособом, описанным в примере 4, изэтил-б-фтор-оксиН,3-дигидробензтиопиран-карбоксимидата с выходом 41(;. Отличие в том, чо смесьвыдерживают в течение 48 ч при 100 С;от.пл. 193-194,5 оС после перекристаллизации из толуола. 7 10П р и м е р 27. (,-)-6-хлор-спиро 4 Н,3-дигидробензпиран (4,5 -) ок( сазолидин, 4 -дион.Рацемический 6-хлор-спиро 14 Н,3- -дигидробензпиран (4,5) - оксазолидин -2 , 4 "дион (32,0 г, 0,126 моль) и цинхонидин (37,1 г, 0,126 моль) растворяют при нагревании в 290 мл безводного этанола, После охлаждения твердого материала аддукт + )- оксазолидиндиона и цинхонидина выделяют при помощи фильтрации, 28,0 г (813). Фильтрат концентрируют под вакуумом до твердого остатка, который разделяют между 500 мл этилацетата и 400 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Органический слой промывают дополнительно 400 мл 1 н.раствора соляной кислоты, 200 мл соляного раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 150 мл. К этому органическому раствору добавляют жидкий 1-амфетамин (104, 13 г, 0075 моль), Образующийся обильный осадок выделяют фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом,в результате чего образуется аддукт (-) - оксазолидиндион -амфетамина, 14,85 г ( 60 о)Ор - 36,29 ; т.пл. 171-174 С,15,80 г этого аддукта разделяют между 300 мл этилацетата и 200 мл 3 н,раствора соляной кислоты. Органический слой промывают дополнительно 200 мл 3 н. раствора соляной кислоты, 100 мл соляного раствора, сушат над сульфате(- магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом до бесцветного твердого ос" татка; 9,45 г выход (97,8 ф);ГЫ 1" - о 0,58 о; т.пл, 201- 202,5 С. Перекристаллизация из толуоола дает 1-) -6-хлор-спиро 4 Н,3- "дигидробензпиран (4,51 оксазолидин -2 , 4 -дион, 8,203 г; т,пл.200-200,5 оС;01 ЕЮн 161,59 оС, 1П р и м е р 28. Расщепление 6-хлор-спиро 1 4 Н,3-дигидробензпи( ран (,4,5) оксазолидин -2, 4 -диона.6-Хлор-спиро 14 Н,3-дигидробензпиран Ь,5) оксазолидин 1-2,4 -дион (1,00 г, 3,95 ммоль) и цинхонидин (1,16 г, 3 р 95 ммоль) растворяют в -орячем этаноле. После выпадения в осадок аддукт собирают и перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 206-.207 С. Этот твердый материал разделя( ют между 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Кислую94259712 фазу экстрагируют при помощи 50 млэтилацетата. Объединенные органические слои промывают при помощи 50 млсоляного раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпариваютпод вакуумом до твердого остатка, который перекристаллизовывают из толуола; 288 мг (573); т.пл. 193-197 С.Перекристаллизация его из толуоладает (+ ) -6-хлор-спиро 4 Н,3-дигидробензпиран ( 4,51 оксазолидин 1-2 , 4 -дион, 200 мг РОЖ); т.пл.200-201 5 о С,Е+ он + 60 55 оИз первого этанольного маточногораствора получаюттакже наибольшое 15количество ( +)-аддукта в виде кристаллов после того, как он отстоитсяв течение ночи. После фильтрации этотматочный раствор разделяют между50 мл 1 н.раствора соляной кислоты 20и 50 мл этилацетата. Оксазолидиндионполученный таким образом, дваждыперекристаллизовывают из толуола,в результате чего образуется 6-хлорспиро 14 Н,3-дигидробензпиран ( 4,5 ) 25оксазолидин 1-2 , 4 - дион, 143 мг29); т. пл. 199-200 С;Е 10 И- 61,72 С.П р и м е р 29, Расщепление 6-хлор-спиро 4 Н,3-дигидробензпиран зо(264 мг, 2,00 ммоль) растворяют вгорячем этилацетате. Высушенные кристаллы, собранные после охлаждения(419 мг, т,пл. 165-168 С), перекристаллизовывают из этилацетата;221 мг, т пл. 171-173 С с 3 = 4 О- 32,7 О, Расщепление аддукта ивыделение (-)-оксазолидиндиона осуществляют в соответствии с примером27; 53 мг, т,пл. 198-200 С;с 30== - 60,83 С 45 П р и м е р 30. Спирооксазолидиндионы, полученные в соответствии с предыдущими примерамй, проверяют на способность снижать или подавлять активность фермента альдозоредуктазы.50 При этом используют материал, который является частично очищенным ферментом альдозоредуктазы, полученным из хрусталика глаза теленка. Результаты, полученные для каждого соединения при концентрации 10- М, выра жают в процентах подавления активности фермента. Подавление активности ферментасоединениями формулы 1 представленыв табл.3.П р и м е р 31. Спирооксазолидиндионы, полученные в соответствии сприведенными примерами, проверяютна способность снижать или подавлять накапливание сорбита в седалищном нерве у крыс, которым был введенстрептозотоцин ( т.е. больных диабетом). В этом исследовании количествосорбита, которое накапливается в седалищном нерве, измеряют спустя 27 чпосле поражения крысы диабетом, Соединения применяют стоматически в дзах, которые указаны спус 1 я 4,8 и24 ч после применения стрептозотоцина, Полученные результаты приведеныв процентах подавления для каждогосоединения по сравнению со случаем,когда соединение не применялось (т,е,для необработанных животных, где вобщем случае количество сорбитолавозрастало с 50- 100 до 400 ммlгткани спустя 27 ч) В этом эксперименте значения ниже 20 не всегда имеютэкспериментальный и статистическийсмысл,Подавление накапливания сорбитав седалищном нерве крыс соединениями формулы 1 дано в табл,4.Активность новых соединений формулы 1 в качестве агентов для регулирования осложнений при хроническомдиабете может быть определена припомощи нескольких стандартных биологических или фармакологических экспериментов, к которым относятся измерение способности: подавлять активностьфермента выделенной а льдозоредуктазы; снижать или полностью исключатьнакапливание сорбита в седалищномнерве крысы, которой введена сильнаядоза стрептозотоцина (т,е, пораженной диабетом);снижать уже высокийуровень содержания сорбита в седалищном нерве и хрусталике глаза у крысс хроническим диабетом, вызваннымвведением стрептозотоцина; предотвращать или снижать образование галактита в хрусталике глаза у крыс с острым нарушением синтеза галактита;тормозить образование катаракты иснижать степень замутненности хруста.лика глаза у крыс с хроническим нарушением процесса синтеза галактита.Новые спирооксазолидин,4-дионыиспользуются в качестве ингибиторов42597 14 5 о 5 2 О 25 зо 55 4 о 45 13альдозоредуктазы, являясь при этом терапевтическими агентами при лечении осложнений хронического диабета, та" ких как катаракта, неврастения и заболевание сетчатки ( ретинит), Лечение состоит в предотвращении или облегчении упомянутых осложнений. Соединения формулы 1 могут быть при менены различными способами, включая стоматический и парентеральный. В общем случае эти соединения применяются в дозах 1-500 мг/кг веса тела больного в день, предпочтительно 1 - 25 мг/кг в день. Однако могут быть необходимы некоторые изменения доз в зависимости от состояния больного и конкретного соединения, которое применяется для лечения. Соответствующая доза определяется в каждом конкретном случае.Соединения могут быть применены как таковые или в смеси с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями как в виде одной дозы, так и в виде нескольких. Соответствующими приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные нетоксичные органические растворители.фармацевтические композиции, образованные в результате смешивания спирооксазолидин,4-диона и приемлемого с фармацевтической точки зрения носителя, применяются в различных формах таких, как таблетки, порошки, пилюли, сиропы и растворы для инъекций. Эти фармацевтические композиции, если это необходимо, могут содержать дополнительные ингредиенты такие, как душистые вещества, носители или наполнители. Таким образом, для стоматического применения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, могут применяться вместе с различными диспергирующими материалами, таким как крахмал, предпочтительно картофельный, или крахмал тапиоки,альгиновая кислота и некоторые ком"плексы силикатов,вместе со связы- .вающим агентом, таким как поливинилпирролидон, глюкоза, желатин и акация. Кроме того, при изготовлениитаблеток часто используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния,лаурил, сульфат натрия и тальк. Твердые композиции того же типа можнотакже использовать в качестве наполнителей легких и тяжелых капсул иэжелатина. Предпочтительными жатериалами для этого являются лактоза или молочный сахар, а также полиэтилен-. гликоли с высоким молекулярным весом. Если для стоматического применения йспользуются эликсиры или суспензии,активный ингредиент в них смешиваетсяс различными дезодорирующими или ароматизирующими агентами, окрашивающими материалами и, если это необходимо,эмульгирующими или суспендирующимиагентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгли"кол; глицерин или их смеси. При парентеральном применении можно использовать растворы сеирооксазолидин,4-дионов в кунжутном или арахисовом масле или в водном растворе пропиленгликоля, а также стерильные водные растворы соответствующих растворимых в воде солейщелочных или щелочно-земельнцхметаллов. Если это необходимо, такиеводные растворы дополняются буфернымраствором или жидким разбавителем,котсрцй перед добавлением превращается в изотонический раствор при поиощи солевого раствора или раствораглюкозы, Упомянутые водные растворы,в частности, пригодны при внутривенном, внутримышечном, подкожном ивнутрибрюшинном введении. Стерильныеводные растворы, которые применяютсяпри упомянутом использовании предлагаемых соединений, можно легко получить известными способами. Крометого, спирооксазолидин,4-дион можноприменять местно, используя соответствующий оптальмовый раствор и применяя его в виде капель в глаза,942597 16 е е е е Фе е Соедммемме попример брема 0 ыход ч ФРастворитель 16 Колицест"еенный Ог Н Н 0 0,90 Диэтиловый простойэфир То же16 99 Н Н 0,79 89 0,90(Т,пл.68-71 С) С Н С 1 0 1.0 Этилацетат СН 0 24 58 С 1 Н 0,90 18 Коли- чест- еенный 079Диэтиловый простойэфир пентаи 72 98,671 99 14 0,77 То же 18 Коли 15 чественный М Определлется при помощи ЯМР оТ,пл. С Соедине ние по й примеру Йхпг18 942597 Таблица 3 Соединение по примеру Подавление при1 О 6 м ф 86/68 100/87 42 26 П р и м е ц а н и е. Через косую даны результаты повторного эксперимента. Таблица 4 Процент подавления при дозе,мг/кгСоединение по примеру 28 23 24 27 67 формула изобретения Способ получения спирооксазолдионов общей формулы 1: 215 В 1 Я 2И- й и Х имеют указанные знагде Х - ат Ви серы;друг от друорода,хлои ф 1 ора, тем, что. м отлич соединени П кислорода инезависимога атом вора,брома ию щ и й с ябщей формулы ченияподвергают взагеном в присуттемпературе отние 15-75 мин5 ванием реакциов течение 12-4промежуточногомулы Ш:модействию или твии основания-10 до +10 С вдальнейшим пе ной смеси при 2 ч с образовани соединения обще с фоспритечеремеши 0-50 ОС .емй фор