Способ получения 6-оксиалкил-2, 3-диметокси-5-метил-1, 4 бензохинона

/28, 45/29, 46 1)5 С 07 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИытк нФ ПАТЕНТ д ( Р) Я 6-ОКСИ Л,4-БЕ КИЛ- ОХИНОНА (57) Из зохин килнонасается замещен сти получения 6 -5-метил,4- б тов длясинтеза а обретение кона, в частно3-диметоксполупродук ых бен- оксиал- нзохи- тивных(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ2,3-ДИМЕТО КСИ-МЕТИ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6-оксиалкил,3-диметокси-метил,4-бензохинона, который используют в качестве промежуточного соединения лекарственных препаратов,Известен способ получения 6-окси-алкил,3-диметокси-б-метил,4-бензохинона, заключающийся в том, что 9-/3,4-диметокси-окси-метил-бензоил/нонаноат подвергают восстановлению по Клемменсену или Вульфи-Кишнеру или в присутствии катализатора в среде при температуре 0- 140 С (20-70) органического растворителя с получением 10-(3,4-диметокси-окси-б-метилфенил)деканоата, который восстанавливают натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом в среде органического расвеществ. Цель - упрощение процесса. Его ведут восстановлевием эфира формулы 1;Х-С=С(ОСНз)-С(ОСНзС(ОН)-С(СН 2) п-С(О)- ОЙ 1)=С-СНз, где п = 4-20, Х= Н, ОН, ОН, В 1 - низший алкил, боргидридом натрия в присутствии АС 3 и воды с последующим окислением, При этом лучше использовать на моль АС 3 3 моля боргидрида натрия, 1,63- 3,6 моля последнего на моль исходного эфира и 0,93-1,67 моля воды на моль АСз, окисление полученного продукта вести двухосновной солью щелочного металла нитрозодисульфоновой кислоты, полученной электролитическим окислением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисульфоновой кислоты, Эти условия позволяют сократить 2 стадийность процесса и исключить пожароопасный восстановитель. 3 з,п.ф-лы, 3 табл.С творителя 1-140 С (10-40)С, С получением10-(2-о кси,4-ди мето кс и-метил фен ил)-декан-ола, которое окисляют в при(утствииразличных окислителей, таких как хлоридГе .оксид серебра нитрозодисульфон, до6-оксиал кил,3-диметокси-метил,4-бензохинона,Недостатком известного способаявляется использование на стадии восстановления легковоспламеняющегося натрий-бис(2-метоксиэтокси)ал юми нийгидрида ввиду того, что он реагирует с влагойвоздуха с выделением водорода, гри этомуказанный восстановитель является достаточно труднодоступным,Целью изобретения является упрощение процесса за счет усовершенствованиястадии восстановления,(СН )-СаОЯ 1 Х КСО ЗООН 35 40 45 50 55 н 6 :,н оиуказанные значени где и, Х - имеют выш Поставленная цель достигается способом получения б-оксиалкил,3-диметокси-метил,4-бензохинона общей формулы ; где и =4-20,заключающийся в том, что соединение общей формулы : где и - имеет вышеуказанное значение,Х - Н, оксигруппа,Й 1 - низший алкил,подвергают восстановлению борогидридом натрия в смеси с. хлористым алюминием, предпочтительно взятым в количестве 3 моля на 1 моль АСз и 1,63-3,6 моль в расчете на исходный эфир формулы , и в присутствии воды, которую берут, предпочтительно в количестве 0,93-1,67 моль на 1 моль хлористого алюминия.Полученный при этом 3,4-диметокси- метилфенилалканол общей формулыокисляют, предпочтительно двухосновной солью щелочного металла нитрозодисульфоновой кислоты, полученной электрохимическим восстановлением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисул ьфоновой кислоты,Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами,П р и м е р 1, 881 г (2,5 моль) метил- (2-окси,4-диметокси-б-метилфен ил)-деканоата растворяют в 1,8 л тетрагидрофурана, К полученному раствору добавляют суспензию 340 г (9 моль) боргидрида натрия в 10,7 л тетрагидрофурана и перемешивают смесь, К приготовленной суспензии добавляют 75 мл (4,16 моль) воды, Растворяют 400 г (3 моль) хлористого алюминия в 6,0 л тетрагидрофурана и полученный раствор добавляют по каплям с заданной скоростью в течение 90 мин к приготовленной ранее суспензии. В течение всего этого времени температуру реакционной смеси поддержи 5 10 15 20 25 вают равной 25 + 2 С, Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин, затем охлаждают ее до 15 С и добавляют к ней по каплям 2 л воды, чтобы вызвать разложение, а затем по каплям 2,7 л соляной кислоты, После этого реакционную смесь дважды подвергают экстракции толуолом, порциями по 9 л, Толуольные фазы объединяют и промывают сначала 4,4 л 5 О -ного водного раствора гидрокарбоната натрия, а затем 4,4 л воды, После этого ее концентрируют при пониженном давлении, получая в результате 805 г (2,48 моль, выход 99,2%) 10-(2-окси,4-диметокси-метилфенил)-декан-ола в виде маслянистой жидкости,И К-спектр; йакы см: около 3400 (ОН), ЯМР-спектр дм.д. : 1,10-1,80 (16 Н, мультиплет, -(СН 2)з-), 2,22 (ЗН, синглет, СНз), 2,40-2,75 (2 Н, мультиплет, СН 2), 8,50- 8,70 (2 Н, мультиплет, СН 2), 3,80(ЗН, син глет, ОСНз), 8,84 (ЗН, синглет, ОСНз), 6,25 (1 Н, синглет, кольцо Н). П р и м е р 2, В этом примере изучалось влияние количества добавляемой воды на выход 10-(2-этокси,4-диметокси-б-метилфенил)-декан-ола, В 35,7 мл тетрагидрофурана растворяют 17,3 г (49,1 ммоль) метил-(2-окси,4-диметокси-б-метилфенил)-деканоата (метилдеканоат) и полученный раствор добавляют к суспензии 6,8 г(80 ммоль) боргидрида натрия в 214,5 мл тетрагидрофурана, Смесь перемешивают. Точно отмеривают заданный объем воды (см.табл,1) и добавляют его к приготовленной суспензии. Растворяют в 142 мл тетрагидрофурана 8,0 г (60 ммоль) хлористого алюминия и приготовленный раствор добавляют по каплям к вышеуказанной суспензии в течение 90-120 мин, поддерживая температуру суспензии равной 25 .+ 2 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этои температуре и затем охлаждают до 15 + 2 С и добавляют по каплям 446 мл воды, после чего также по каплям, постепенно, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20 С, 53,5 мл соляной кислоты, Реакционную смесь затем дважды подвергают экстракции толуолом порциями по 178,5 мл, толуольные фазы объединяют и дважды промывают водой (89,5 мл), Толуольную фазу концентрируют при пониженном давлении, получая в результате 10-(2-окси,4.диметокси-метилфенил)-декан-ол в виде маслянистой жидкости. В табл,1 представлены данные по влиянию количества добавляемой воды на выход целевого продукта (де45 50 55 канола) и побочнообразующегося ди-ОН- производного.П р и м е р 3. Синтез водного раствора двунатриевой соли гидроксиламиндисульфоновой кислоты для получения окислителя.Растворяют в 7,5 л воды 1875 г нитрата натрия и добавляют к полученному раствору по каплям 11,5 л 35 -ного (вес, ) водного раствора гидросульфита натрия, поддерживая температуру раствора равной 0 С или ниже. После этого к смеси добавляют по каплям 2860 мл уксусной кислоты при температуре не выше 5 С и перемешивают ее при этой или более низкой температуре в течение 90 мин. Затем к ней добавляют по каплям 3125 мл 30 -ного (вес, Д водного раствора каустической соды при температуре 10 С или ниже, после чего добавляют по каплям 20 л 25 -ного (вес,) водного раствора карбоната натрия для получения в результате водного раствора двунатриевой соли гидроксиламинодисульфоновой кислоты, необходимого для электрохимического окисления, Выход соли составляет около 84 ,П р и м е р 4, Синтез водного раствора двунатриевой соли нитрозодисульфоновой кислоты путем электрохимического окисления,В двухкамерный монополярный электролизер фильтр-прессной конструкции (активная поверхность электродов 4,5 дм ) электролизер х 2 электролизера загружают 6-8 л водного раствора двунатриевой соли гидроксиламиндисульфоновой кислоты в качестве анолита и 6-8 л 10;4-ного (вес. ) раствора карбоната натрия в качестве като- лита, Циркуляцию электролита осуществляют с помощью насоса, При пропускании через электролизер в течение 2-3 ч электрического тока в заданных условиях (плотность тока 8 А/дм, скорость линейной2циркуляции 10,4 см/с, температура 15 С) получают водный раствор динатрийнитрозодисульфоната с выходом 90 .П р и м е р ы 5-8. В 5,4 л метанола растворяют 271 г 10-(2-окси,4-диметокси-метилфенил)-декан-ола и к полученному раствору добавляют 6,7 л (концентрация 0,359 моль/л) водного раствора динатрийнитрозодисульфоната, получен ного разбавлением водного раствора этой соли, синтезированного путем электрохимического окисления, Смесь перемешивают в течение 2 ч, поддерживая температуру ее равной 50 + 2 С, После того как с помощью тонкослойной хроматографии убеждаются, что весь исходный материал прореагировал, к реакционной смеси добавляюг 8,6 л воды 5 10 15 20 25 30 35 40 и затем дважды подвергают ее экстракции толуолом, порциями 5,5 и 2,7 л, Толуольные фазы обьединяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. В резул ь тате пол уча ют 288 г (содержа н ие 94,8;4, выход 96,9) сырого продукта, 6-(10- оксидецил)-2,3-диметокси-метил,4-бензохинона, 20 г сырого продукта перекристаллизовывают из смеси 60 мл толуола и 180 мл п-гексана, Полученные кристаллы растворяют в 60 мл толуола и раствор пропускают через слой 30 г предварительно покрытой активированной окиси алюминия, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а концентрат снова перекристаллизовывают из смеси 55 мл толуола и 165 мл н-гексана. Полученные кристаллы далее перекристаллизовывают из 108 мл 50-ного этанола и высушивают. В результате получают 16,2 г 6-(10-оксидецил)-2,3-диметокси-метил,4-бензохинона в виде оранжево-зеленых кристаллов, Т,пл, 54,0 С, ИК-спектр смаке см , 3550 (ОН), 1660. 1650, 1610 (1,4-бензохинон),ЯМР-спектр, дд з . 1,1-1,8 (6 Н, мультиплет-(СН 2)8-), 2,00 (ЗН, синглет. СНз), 2,43 (2 Н, триплет 3 = 7 Гц. СН 2), 3,63 (2 Н, триплет, 3 = 6 Гц, СН 20 Н), 3,97 (6 Н, синглет, ОСНз).Остальные примеры с использсванием в качестве исходного материала водного раствора динатрийнитрозодисульфоната, синтезированным путем электрохимического окисления, приведены в табл.2.П р и м е р ы 9-11, В 110 л метанола растворяют 6,84 кг 10-(2-окси,4-диметокси-метилфенил)-декан-ола и к полученному раствору добавляют 27,4 кг ацетата натрия и 110 л воды, К смеси затем добавляют 23,5 кг (концентрация 69,9 ) дикалийнитрозодисульфоната и перемешивают ее втечение 3 ч при 50 + 3 С. После того как с помощью тонкослойной хроматографии убеждаются, что весь исходный материал прореагировал, к смеси добавляют 550 л воды и перемешивают ее в течение 30 мин или дольше при 10 С или более низкой температуре. В ы падающие кристалл ы отделяют путем центрифугирования, Влажные кристаллы растворяют в 40 л этилацетата и промывают 25 мл воды. Этилацетатную фазу 6,70 кг (выход 93,9) сырого продукта, 6-(10-о к сиде цил)-2,3-д им ето к си-метил,4-бензохинона, Сравнительные примеры с использованием дикалийнитрозодисульфоната (соль Ргегпу) описанные в табл,З,Таким образом, предложенный способосуществляют в 2 стадии (вместо 3 по известному способу) без использования трудно10 1768029 Т а б л и ц а 2 Окисление соединения формулы 1 с помощьа водного растворадинатрийнитрозодисульфоната полученного путемэлектрохимического окисленияН,СО .СН, ОВЙОРсй 2 Ж Н,СО и Сн,Несо Г ЮЧЙ 10 ОН СНЗОН Н 20 Нсо 11 СН 2110 онон О1. ЗагрузкаПример Условия реакции 13 СНОЛ темпера время, выход,(г)(мол./л) (л) тура, Сч г271 2,41/6,7 5,4 2,0 273 96,9 262 2,32/6,7 5,2 2,0 266 97,3 308 2,96/7,6 6,1 2 0 318 989 372 3,40/7, б 7, 5 2,0 380 98,0 Таблица 3 Окисление соединения 1 с использованием дикалийнитрозодисульфоа ната (в виде кристаллов) Загрузка а в 1 4 кг кгусловия реакции Сравнительный пример в татаааааааа выход, кг ае аав СНЗСОВа НО СН ОН кг л л евыход,8 684 16,49 7,57 18,2 10 10,03 240 27,4 303 40,0 48 а 52 3,0 48 а 51 3 0 47 а 52 3,0 6,70 7,22 9,78 93991,4,83,5 110 110 120 120160 160 ееа аКоличество загруженного веществавколичество исходного материала х концентрацию,.40 45 50 Составитель М.МеркуловаТехред М.Моргентал Корректор В.Петраш Редактор Заказ 3560 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 5 6 7 8 48-53 48-53 48-52 48-50 НСО, сн 011 ВО к 1 4несо сн 2110 ОН снзон н 20ОНСНЗСО 21 1 о,1 О н,со з сн,1 НЗСО-СН,)ОН О 2