Способ получения 6-аза-3н-1, 4-бензодиазепинов

Союз Советских Социадистицесай республик .(32) ПРиоРитет 09,12,71 (31) А 1 (33) АвстрияОпубликовано 25.04.75- БюллетеньДата опубликования описания 10,06.7 Гесударствеиный комитет Совета Мииистров СССР оо делам изворетеиий и открытий(688,8) Иностранцыадьтер фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ 2) Авторы изобретени Иностранная фирмаДегусса (ФРГ Заявитель-АЗА ОСОБ ПОЛУЧЕН 2-.8 омодеку ная .алкилярная, а лярная алкльнаа, бенлифатическаа молекулярна родаокс е цени зкВ- атом азота или групп- атом водорода, низк О,лекулярная,ЯКоалкнльлерода, группа, цик ами углельная,бен цильнаяили амиами углеа, зам я цикл угалкильнаа гр ным остатко- 6 атомамиалкени льна я с 3 - 6 ато ни эксмо декулоалкильнв ярода, низкомзильнаа группгруппа с 2ноалкильнаа рн гр 1 упп-бензодиазепинов, обладающих ценными фар- макологическими свойствами, Основанный на применении ряда известных реакций (на- б пример, ацелирование аминов хлорангидри.дами кислот, конденсации аминосоединений 1 с кетонами, айкидирование аминов и т, д.) предлагаемый способ позволяет получать ,новые производные диаэепина, обладающие 1 О ;.лучшими свойствами, чем структурные аналоги подобного действия.Описываетса получение со ди й общей формулы 3А15И СН,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ где Я - атом гадогена;1Ц 2 и 3 одинаковые различные и оэна чают водород, галоген, трифторметильную, нитро-, иитрильную, окси-., нйзкомодекулщ- ную алкильную или ниэкомолекударнуго алк, оксигруппа, ацилими моно- или ди-каратомами углеокса группу,.Щ, - атом водородарованнаа алифатическибоновыми кислотами соксигруппа, ннзки-, ниэкомолекулярзильнаа, низкомолекуацильная, карбокси- иликарбалкоксигруппа;468423 оответводному получаМО 2 где К - водород или низшая алкильнаягруппа, и 2,3-дихлор-З-нитропиридина вприсутствии сильного основания (амид ка-;лия, гидрид натрия и т,д.)Образующееся при этом соединение фор-;мулы где С - СК или СО Кпревращают далее окислением в соеди; пение формулы,-(ф,О Аминирование Х приводит к ствующему 6-аминопиридин-произ которого реакцией Зандмейеют соединения формулы 6где Й - фткр,или бром нитрогруппу которых восстанавливаютобычным способом до аминогруппы с обра,зованием соединений формулы П, где Я 5 означает кислород.Соединения, соответствующие общей формуле П, где 9/ является группой - КН или-КОН, можно получить, например, из соединений, соответствующих формуле П, где 10 И является кислородом, К 1, К 2, КЗ и К 5 имеют указанные значения, взаимодействием с аммиаком или гидроксиламином. Эта реакция протекает предпочтительно в поляр ных растворителях (алифатические спирты,.диоксан, тетрагидрофуран, пиридин, жидкийоаммиак), предпочтительно 0 - 150 С, а также под давлением 1 - 100 атм,20 П р и м е р 1. 5 фенил-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонд,21 г Я -бензилоксикарбонилглицинасуспендируются в 400 мл сухого эфира, (диэтилового) и при перемешивании добавляют 21 г пятихлористого фосфора, Послетого, как все перейдет в раствор, при пе;ремешивании добавляют 23 г 2-бензоил -3-амино-хлорпиридина в 90 мл хлороформа и перемешивают 2 часа при кодмнах-. ЗО ной температуре, причем выпадает 2-бензоил- М-.(бензилоксикарбониламиноацетил)-амино-хлорпиридин. Его отсасывают и,промывают эфиром (выход 30 г, т. пл,130 оС). 105. г этого промежуточного продукта порциями добавляют к раствору 100 гбромистого водорода в 360 мл ледяной ук-..сусной кислоты, Выделяются СО . Затем2перемешивают еше час и добавляют эфирдля полного выделения осадка. Осадок от О сасывают, суспендируют в метаноле и добавляют концентрированный водный раствораммиака, после чего вещество переходит.в раствор. После кратковременного стояния, смешивают с водой вплоть до помутнения, после чего вещество выкристаллизовывается, Перекристаллизовывают из изоопропанола. Выход 50 г, т. пл. 198 С,Приготовление исходных веществ.К охлажденному и перемешиваемомураствору 190 г 2,6-дихлор-З-нитропиридина 11 117 г бензилцианида в 2 л диоксана добавляют в атмосфере азота 64 г гидрида натрия (80% в вазелиновом масте).Постепенно начинает выделяться мелкозернистый осадок, температура повышается;ремешивают еще 20 мин, затем отсасыва-ют. Натриевую соль растворяют в 1 л во-,ды, смешивают с разбавленной уксуснойкислотой до изменения окраски. Образующийся 2-( й -цианобензил)-3-нитро-хлорпиридин выкристаллизовывается чистым,Т, пл, 165 С; выход 146 г,Смесь 200 г 2-(6 -цианобензил)-3-ни.тро-хлорпиридина; 600 мл ацетона и160 мл 30%-ного раствора перекиси водоорода при перемешивании при 35 - 40 С,по каплям смешивают с концентрированнымраствором гидроокиси калия ( из 75 г КОНи 50 мл воды), Прикапывают так быстро,что не происходит изменение цвета. Послеизменения цвета, которое указывает наокончание реакции, реакционную смесь охлаждают и декантируют раствор с кристаллического вещества. Этим веществом, ко- )личество которого может колебаться между 30 и 40 г, является 2-бензоил-ниь-ро-б-хлорпиридин, который очищают парр-кристаллизацией из метанола, Т, пл. 106 С.фильтрат подкисляют разбавленной солянойкислотой, после чего выпадает 2-бензоил: -3-нитро-оксипиидин в количестве 120; 140 гф т. пл, 211 С.Гидроксисоединение путем хлорированияпереводят в 2-бензоил-нитро-хлорпи ридин, Для этого 190 г 2-бензоил-нитро - 6-оксипиридина перемешивают с 200мл треххлористого. фосфора, 500 мл оксихлооида фосфора и 190 г пятихлористогоофосфора в течение 4 час.,при 72 С. Затемгалогениды фосфора упаривают в вакууме,на роторном испарителе, остаток забираютв 1 л хлороформа, промывают ледяной во;дой, 2 раза разбавленным раствором едкого натра и 2 раза водой. Органический:раствор высушивают, упаривают в вакуумедосуха и остаток перекристаллизовываютоиз метанола, Выход 145 г, т. пл. 106 С.110 г 2-бензоил-нитро-хлорпиридина каталитически гидрируют в 500 млодиоксана при 60 атм и 20 С над ЗО гникеля Ренея. Отфильтрованный растворконцентрируют в вакууме охлаждают доо5 С, 2-бензоил-,З-амино-б-хлорпиридинотсасывают и перекристаллизовывают изоэтанола, Выход 78 г; т. пл. 159 С.П р и м е р 2. 5-фенил-азахлор,2-ди гидро-З Н,4-бензодиазепи -,нон15 мл бромацетилхлорида перемешивают 2 часа при комнатной температуре с,ЗЗ г 2-бензоил-амино-хлорпиридина в 200:млдиоксана в присутствии 11,5 г пиридина. Отсасывают, промывают эфиром и затем 25 г.промежуточного продуктарастворяют в 900 мл 12%-ного метанольного раствора аммиака и оставляют стоять , в течение ночи, Раствор упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор промывают водой, Высушенный раствор подкисляют 6 н, соляр ной кислотой и смешивают с бензолом до, помутнения, Выкристаллизовавшуюся НС соль через 2 часа отсасывают, растворя ют в метаноле и с помощью аммиака получают основание, которое выкристаллизо. , 1 к вывается при добавлении воды. Выход. 46 г 2-бензоил-З-амино-б-хлорпиридина,70 г гидроксиламингидрохлорида, растворяют в 400 мл ледяной уксусной кислоты25и добавляют 32 мл хлорацетилхлорида.Смесь оставляют стоять 2 дня, затемпропускают хлористый водород до насыщенияи оставляют стоять еше 3 дня, РастворЗОвыпаривают в вакууме, остаток забираютв метиленхлорид и органический растворпромывают водой и холодным растворомсоды. Высушивают, концентрируют до 150мл и добавляют петролейный, эфиро35,, (40 - 70 С) до помутнения, Спустя 2часа отсасывают выделившиеся кристаллы5-аза-хлор-хлорметил-фенилхиназолин-оксида (выход 23 г, т, пл,146 С), 6,5 г этого вещества добавляют к смеси 8 г гидроокиси натрия, 20 млводы и 100 мл этанола при комнатнойтемпературе.После перемешивания в течение одно;го часа раствор разбавляют водой и под кисляют соляной кислотой, Рыкристалли,зовавшееся соединение отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 4,5 г; т. пл, 215 С.50Приготовление исходного соединения, Смесь 46. г 2-бензоил-амино-хлорпиридина, 100 мл пиридина и 400 мл ,.этанола кипятят в течение 6 час при пе 1 ремешивании, Растворители упаривают вбб вакуум; продукт реакции выделяется в виде сиропа, Он непосредственно перера,батывается далее,;фосфора и ЕОО мл эфира перемешивают1 час при комнатной температуре. Затемупаривают досуха и сиропообразный остаток.в 20 мл ледяной уксусной кислоты, как1 указано в примере 1, Продукт, выпадающийиэ аммиачного раствора, частично циклиэо 1ван и циклизуется до конца путем 3 - 4,час перемешивания в 200 мл кипящего то 11луола в присутствии 3 мл пиридина, Искомое соединение выкристаллизовывается изтолуольного раствора и перекристаллизовыовается. Выход 26 г; т. пл. 182 С,П р и м е р 5, 3-Изопропил-фенил 6-аза-хлор, 2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинон.Смесь из 26 г 2-бензоил-аминохлорпиридина, 30 г бензицоксикарбонилД, (, -аланина, 26 г пятихлористогофосфора и 400 мл эфира перемешивают 1 часпри комнатной температуре, Затем упаривают досуха и сиропообразный остаток (40 г)обрабатывают раствором 50 г НВХ в ЗО160 мл ледяной уксусной кислоты аналогично примеру 1,Из аммиачного раствора выпадает си ропообразное основание, которое, согласноданным ТСХ, частично состоит, из нециклизоваййого соединения, Это основание затем циклизуется путем 3-час перемешивания в 200 мл кипящего толуола в присутствии 3 мл пиридина. Искомое соединениевыкристаллизовывают из толуольного раствора и перекристаллиэовывают из смесибензол-бензин, Выход 14 г; т. пл, 225226 С. О " , -П р и м е р 7, 5-(о-Хлорфенил)- 6-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензо,диазепинон-4-оксид.Примерно 70 г 2-(о-хлорбенэоилоксимино)-3-амико-хлорпиридина (сырой про 5:дукт) растворяют в 400 мл 99%-ной ледяной уксусной кислоты и добавляют 46 мл:хлорацетилхлорида. Затем пропускают токНС, пуичем постепенно выкристаллизовывается 2-(о-хлорбенэоилоксимино)-3-хлорМ,ацетиламино-хлорпиридин (выход 53 г,т. пл, 134 - 138 С), 36 г этого соеди:нения растворяют в 150 мл 70%-ного эта.нола и при перемешивании и охлаждении спомощью ледяной бани добавляют 40 г"подкисляют уксусной кислотой и смешивают с 100 мл Н О, Кристаллический оса, док белого цвета." отсасывают, промыва. ют изопропанолом н перекристаллиэовывают иэ смеси диоксан-бензин; Выход 14 г;т. пл, 241 - 243 СоИсходное соединение получают следующим образом.Смесь из 70 г 2-(о-хлорбензоил)-3 амино-б-хлорпиридина, 30 г гидроксила мин-гидрохлорида и 200 мл пиридина перемешивают 20 час при комнатной температуре. Добавляют еще ЗО г гидроксиламин-НС и перемешивают 20 час. Затемпиридин угоняют на роторном испарителе,остаток забирают в 200 мл хлороформа иэтот раствор промывают несколько раэ водой, а затем высушивают. Вещество выкристаллизовывается частично из осушенного раствора. П р и м е р 8, 5-(2,5-йихлорфенил)- йоЯ-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бенэодиазепинон.Смесь из 10 г 2-(2,5-дихлорбензоил)- , З-амино-б-хлорпиридина, 70 мл сухогодиоксана, 10 г бензилоксикарбонилглицинв, и 10 г пятихлористого фосфора перемеши. вают 2 час при комнатной температуре.Затем растворитель удаляют в вакууме иостаток (14 г) обрабатывают далее как МП р и м е р 6, 5-(о-Хлорфенил)-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-6 енэодиазепинон,К смеси из 34 г 2-о-хлорбензоил- амино-б-хлорпиридина, 27 г бензилоксикарбонилглицина и ЗОО мл диоксана при перемешивании добавляют порциями 27 г пятихлористого фосфора. Температура поовышается от 27 до 37 . Перемешивают далее 1 час и затем постепенно добавляют 800 мл петролейного эфира, После внесения затравки выкристаллизовывается 50 г промежуточного соединения. 20 г этого соединения обрабатывают далее как в примере 1. Продукт, выпадающий из аммиачного раствора, содержит еще большое количество нециклиэованного соединения и циклизуется путем 3-час перемешивания в 200 мл кипящего толкла с 3 мл пиридина, Чистое соединение выкристаллизовывается из толуольного раствора, Выход 10 г; т. пл. 201 С,.240 С.П р и м е.рЭ,й: .1-Метил-(О-фторфенил) -6-азахлор;2 дигидро-ЗН,4 бензодиазепинон.Смесь из 25 г 2 о-фтар 6 ензоил- Яметиламино-б-хлорпиридина,;.ЗО г. бензилоксикарбонилглицина, 100 мл диоксана и.30 г пятихлористого фосфора перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем раствориель удаляют в вакууме иостаток (61 г) порциями добавляют к 500мл 40%-ного НВй в ледяной:.уксусной кислоте и перемешивают далее .в течение 1 часЗатем реакционный раствор смешивают с1,5 л эфира, аморфный осадок отфильтровывают и нагревают при интенсивном перемешивании до кипения с 500 мл толуолаи 100 мл пирндина в течение 4 час с в(.доотделителем. После этого реакционную"смесь отфильтровывают, а раствор упаривают на роторном испарителе досуха, Остаток перекристаллизовывают из этанола.Выход 22 г; т. пл, 139 С.П р и м е р 10, 5-(О-фторфенил)6-аза-хлор, 2-ди гидроН,4-бензодиазепинон.Смесь лз 35 г 2-о-фторбензоил-еми-но-б-хлорпиридина, 33 г бензилоксикарбо-нилглицина, 500 мл эфира и 33 г пятихло 4ристого фосфора перемешивают 2 час прикомнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток (55 г)обрабатывают далее аналогично методу,описанному в примере 6, Полученный продукт перекристаллизовывают из Н -пропанола, Выход продукте 28 г; т. пл. 195196 С,П р и м е р 11, 3-Бензил-фенилб-аз а-хлор, 2-ди гидро-ЗН,4-бензодиазепинон,Смесь из 35 г,-карбобензоксифенилаланина, 400 мл эфира и 26 г пяти;хлористого фосфора перемешивают 20 мин,К раствору добавляют 26 г 2-бензоил 3-емино-хлорпиридина и перемешивают:час при комнатной температуре, Промежуточный продукт отсасывают и после высушивания (45 г) аналогично методу, описысанному в примере 6, перемешивают с280 мл 40%-ного НВР в ледяной уксуснойкислоте и аиалотично обрабатывают далее,Выход продукта 28,4 г; т, пл, 234 Ъ.П р и и е р 12, ЗОкси-(о-хлорфенил ) -6-аза-хлор,2-пи гидроН 1,4-бензодиазепиион. Хй300 г 3070-ного КОН добавляют прио15 С к раствору 110 г 1-ацетилацетокси-,(о.йхлорфенил)-6-аза-шорЗН,4-бензодйазепинона,в 4 ОО .млэтанола, Перемешивают ЗО мявЙрй коМ,натной температуре Прозрвчныйй раствор . после до 69 аЛщия уксусйй:кислоты до"рН 5 смеп(ивщат, с 250.мл Н О, Выде, дивщййаа;аиорфацй, Осадок отфйьтровыщ веют,фильтрат смешйваютс 1,5 л Н О,2и экстрегируют хлороформом. Органическуюфазу высушивают и концентрируют, Остаток дважды перекристаллизовывают из этанола, Выход продукта 23 г; т. пл. 200- И 202 С.П р и м е р 13. 5-фенил-азахлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинон.2 О3 г 5-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинон-оксида гидрируют в 150 мл метанола при нормальном давлении и комнатной температуренад 5 г никеля Ренея. Теоретическийобъем водорода поглощается через 90 мин,Отфильтрованный раствор выпаривают: в ва, кууме досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола.Выход продукта 2 г;т.пл.198 ЧП р и м е р 14, 1-Ацетил-"5-ацетокси-( 0 -хлорфенил)-6-аза-хлорЗО1,2 дигидро - ЗН,4-бензодиазепинон.Смесь из 23 г 5-(О -хлорфенил)-6 аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензоди-.,азепинон-оксида и 120 мл ацетангид, рида кипятят ЗО мин. Затем выливают в35 700 мл ледянрй воды, Выкристаллизовав;шееся вещество перекристаллизовываютиз метанола. Выход продукта 15 г;(ЗО мин на водяной бане) получают смесьиз 1-ацетил-ацетокси-фенил-аза 7-хлор,2 дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонаи 3-ацетокси-енил-аза 7-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинона, От этих соединений отшепляется ацетильная группа при обработке ворно-этанольным раствором КОН при 15 С,После подкисления иразбавления водой55экстрагируют хлороформом и остаток пос, ле упаривания хлороформа дважды перекристаллизовывают из этанола, Выходпродукта 11 г; т. пл. 3 52 - 155 С,; 120 мл сухого диметилформамида добав.ляют порциями в атмосфере азота 2,5 ггидрида натрия (80% в вазелиновом масле). Температуру поддерживают 25 С.Через час прикапывают 15 г йодистогог метила, затем продолжают перемешиваниео о1 час при 30 С и 1 час при 40 С. После,стояния в течение ночи растворитель выпаривают в вакууме, остаток забирают в,метиленхлорид, промывают несколько раз;водой и один раз разбавленной соляной.;:кислотой, высушивают над сульфатом нат;рия и концентрируют. Остаток перекристаллизоцывают из смеси бензрл-бензин, Выходпродукта 11 г; т. пл. 154 С,П р и м е р 17, 1-Аллил-фенилб-аза-хлор, 2-дигидро-ЗН,4-бензо, диазепппон-.2.Соединение получают аналогично примеру 17 при применении 20 г 5-фенилаза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонаи 11 г аллилбромида, Выходопродукции 7 г; т. пл, 94 С.П р и м е р 18, 1-Циклопропилметил-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро- ЗН,4-ензодиазепиноп.Соединение получают аналогично примеру 17 при применении 23 г 5 фенил- аза-хлор,2-ди гидро-ЗН,4 бензодиа-. зепинонаи 12 г циклопропилметилхлорида. Реакционный продукт оЧишают хромааграфией на колонке с окисью алюминия (длина 60 см, диаметр 5 са, растворитель хлороформ). Чистое соединение затем растворяют примерно в 100 мл эфира и добавляют изопропанольную 6 н. НС 8, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид. Выход продукта 5 г; т. пл. 180 - 188 С,П р и м е р 19. 1-( ф -Диэтиламиноэтил)-5-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазопинон.К раствору 20 г 5-фенил-аза- хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонав 50 мл диметилформамида добавляют при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре 2,5 г гидрида натрия (80% в вазелиновом масле). ТемператуРу в течение ЗО мин повышают доо50 С, затем прикапывают раствор 9 г свежеприготовленного диэтиламиноэтил 24.хлорида в 20 мл диметилформамида и затем 0,5 г йодида калия. Смесь перемешиовают 1 час.при 70 С, затем концентрируют в вакууме до 20 мл, добавляют 50 мл 5,этанола и 60 мл воды, Вещество выкристаллизовывают при трении, Перекристаллизовывают из смеси бензол-бензин. Выоход продукта 15 г; т, пл. 154 С,П р и м е р 20. 1-.Метил(о-,,хлорфенил)-6-аза-хлор.,2-дигидроЗН,4-бензодиазепинон,10 г 5- (о-,хлорфенил)-6-аза-хлор 1,2-дигидро-ЗН-. 1,4-бензодиазепинон метилируют аналогично примеру 17, Реакционный раствор упаривают в. вакууме, остаток смешивают с водой и бензолом, бен.зольной слой дважды промывают водой,:затем высушивают, При добавлении 6 н.0 ,изопропаноцьного раствора солнй кислоты выкристаллизовывается гидрохлорид.Перекристаллизовывают из смеси метанолэфир и из этанола, Выход продукта 4 го4т. пл. 204 - 206 С (разложение).25П р и м е р 21, 5-Фенил-азахлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепин.К смеси из 11,5 г,1 ЯЩ в 200 мл, сухого тетрагидрофурана прикапывают 41 г305-фенил-аза-хлор2-ди гидроН1,3-бензодиазепинона, растворенного в600 мл тетрагидрофурана, при перемешивйний в течение 45 мин. При этом темпеоратра повышается до 40 С. Нагревают до60 С и выдерживают при этой температуре 6 мин, затем быстро охлаждают доо, 0 - 10 С и прикалывают смесь из 28 г, воды, 15 г метанола и 100 мл тетрагидрофурана, Все операции осуществляют в1. атмосфере азотаРеакционную смесь фильт., бензольного раствора при стоянии в течео., ние ночи при 5 - 7 С выкристаллизовыва, ется искомое соединение в виде основании,К маточному раствору добавляют раствор10 г малеиновой кислоты в 50 мл ацетона, после чего выкристаллизовывается малеат, Его перекристаллизовывают из этаоиода. Т. пл, 186 - 187 С (разложение).Выход в расчете на малеат 15 г,П р и м е р 22, 1-Метил-фенил 6-аза 7-хлор,2-ди гидро-ЗН, 4-бензодиазепинтион,65 Смесь из 26 г 5-фенил-аза-хлор 1,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинона,32 г пентасульфида фосфата и 150 мл то.; 20 аз амино- нзодиазещ,миато5 55пу или груп или два то(луопа нагревают при перемешивании в те 3чение 2 час, Затем фильтруют, растворупаривают в вакууме, остаток объединяют состатком после фильтрования и обрабатыва ют концентрированным рартвором аммиака,После ЗС минцеремешивания. отсасывают.;Продукт растворяют в хлороформе, хроматографируют на колонке с Ькйсью алюми,ния (длина 60 см, диаметр 5 см, растворритель хлороформ.), перекристаллизовыва,ют из .бензола, Выход продукта 10 г;т, пл, 158 С.П р и м е.р 23. 1-Метил-(о-хлорфенил) -6-азй-"7-хЛор, 2-дигидроН,4 бензодпазепинтион.Получают аналогично прП р и м е р 24, 5-Фенил-азахлор,2-дигидро-ЗН-бензодиазепитидц.,Смесь из 54 г 5-фенил-азахлор 1,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинона,44 г пентасульфида фосфора и 600 млтолуола кипятят в течение 2,5 час в атмосфере азота. Зернистый осадок отсасывают, несколько раз перемешивают с хлороформом, обрабатывают водным аммиакоми еще раз экстрагируют хлороформом, Изэкстрактов после высушивания выкристаллизовывается тион. Выход продукта 30 го1т. Пл. 202 С,П р и м е р 25, 2-Ацетилгидр и; нол)енил-б-аза-хлор-ЗН,4-бензс- :;диазепин.Смесь из 6 г ацетилгидразина, 10 г ," 5-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН; 1,4-бензодиазепинтионаи 50 г диокса;на нагревают 20 мин до 50 - 60 С. При )этом выкристаллизовывается искомое соединение. После охлаждения его о.сасывают и перекристаллизовывают из этанола, ,Выход продукта 10 г; т, пл. 176 С.1П р и м е р26, 2-Метилфенил-аза-хлорН,4-бе пин.10 г 5-фенил-б-аза-хлор,2-дигид ро-ЗН,4-бензодиазепинтионанагрева,.ют в 200 мл 10%-ного раствора метил- амина в течение 10 мин на водяной бане, ,При этом выкристаллизовывается искомый; ,продукт. Его отсасывают и;перекристаллизовывают с активированным углем из.,1бензола. Выход продукта 5 г; т. пл,214 С,1. Способ получения 6-аза-ЗН,4-бензодиазепинов общей формулы : В где Й 1 - агом галогеиа; й и 1 одинаковые или различные и , означают водород, галоген, трифторметиль; "ную группу, нитрогругпгу, нитрильную группу, оксигруппу, низкомолекулярную алкиль ную группу или низкомолекулярную алкокси группу; що Я водород оксигруз 1 а ацилирован4 ная алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами с 2 - 6 атомами углерода оксигруппа, низкомолекулярная алкоксигрупйа, низкомолекулярная алкильная, бензильная, низкомолекулярная алифатическаяьная, карбокси или низкомолекулярная балкоксигруппа; 7 -атом азота или группа О.)й - атом водорода, иизкололекулярнМалкильная группа, замешенная циклоалкильным остатком с 3 - 6 атомами углерода, низкомолекулярная алкенильная группа, циклоалкильная группа с 3 - 6 атомами углерода, низк .лолекулярная оксиалкильпая 45 ипи бензильная, алифатическая ацильнаягруппа с 2 - 6 атомами углерода или ами;ноалкальная группа с 2 - 7 атомами углерода, которая может быть замещена по азоту одной или двумя алкильными группа- , причем 2 алкильные группы вместе смом азота могут также образовывать- 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом азота или кислорода; атом кислорода или серый, -МОИ- На водорода.,17 45 Составитель Б: ЧерновРедактор Н, Джарагеттигехред Н, Карандаш Корректор11 Увакина Заказ ОРФЬ/ Иэд. И фД Тираж529ПодписноеЦЕ 1111 И Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений н открытийМосква, 113035, Раушская наб., 4 11 редприягие Г 1 атент, Москва,59, Бережковская наб., 24 или их солей, о т л и ча ю ш и й стем, что соединение обшей Формулы Вгде й - й имеют указанные значения;- КН или - КОН,кондеыскрув.т в присутствии связующегокислоту средства с соединением обшей формулыА11И;б - Й 1 К 4- - Х И)тгдеимеет указанное значение;3А - атом кислорода или атом серы, или ,два атома водорода, или группа - М Б,вт - оксигруппа, атом галогепа, низ 7коморекулярная алкокси-, меркапто-, низкомолекулярная алкилмеркапто-, аминоили низкомолекулярная алкилам 14 ногруппаструктурный элемент -С(-А ) Й 7 можетбыть также нитрильной группой;.Х - аминогруппа или атом галогена. 2,Опособпоп, 1, отли чаюшийс я тем, что, если в соединении формулы 11 Й/ означает кислород, а в соединении формулы 1 П Х - галоид, то конденсацию ведут в присутствии аммиака или его производного. З,Опособпоп,1, отли чающ и й с я тем, что вступающие в реакцию18основные аминогруппьт в исходных веществах содержат защитные гругцты,Приоритет по признакам ;от 09. 12. 71 - Я - атом галогена;5 13 и Б - . одинаковые или различныеей означают водород, галоген, трифторме,тильную группу, нитрогруппу, нитрильную группу, окСигруппу, низкомолекулярную 1 О алкильную группу или низкомолекулярнуюалкоксигруппу; Й, - водород, оксигруппа, ацилированнач алифатическими моно- или ди-карбоно.15 сыми кислотами с 2-6 атомами углеродаоксигруппа, низкомолекулярная алкокси-,низкомолекулярная алкильная, и; зкомолекулярная алифатическая ацильная, карбокси-, или низкомолекулярная карбалкоксио 0 группа,- атом азота или группа МО;1- атом водорода, низкомолекулярная.рода,.низкомолекулярная оксиалкильнаягруппа, бензильная группа, аминоалкицьн:,ч30;групга с 2 - 7 атомами углерода, котораяможет быть задешена по азоту, одной или.:двумя алкильными группами, причем 2 ал:кильные группы, Вместе сатом :.з азота мр1 гут также образовывать 5 - 7-членное ге35 тероциклическое кольцо, которое может. содержать еще один гетероатом азота иликислорода,Л - атом кислорода или серы ил: 1 руи 1 па - КК или два атома водорода,40;.