Способ получения сложных эфиров 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ п 11 465007 Союз Советскик Социалистически Ресг 1 ублик61) Зависимый от пате 07 т 1 91/32 07 с 1 51/70(33) ФранцияОпубликовано 25.03.75,Государственныи комитет Совета 11 инистрса СССР по делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.789.4(088,8) оллетень1 Дата опубликования оп ания 09.03.7 72) Авторы изобретени Иностранць маис и Оди (Франция) Ле М е ансу(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИР 2-АЛ КИЛТИАЗОЛ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В литературе не бь лучения предлагаемь зол-карбоновой кис Предлагается осно акциях спосоо получ алкилтиазол-карбон формулыкасается способа получения эфиров 2-алкилтиазол-кар, которые обладают улучшеннными свойствами и могут е в фармацевтической проно способа п х эфиров ти а известных рекных эфиров 2- слоты оо щей 00(СН,), - Х М-(СН,)или кислотно-аддитпвных солси этих соедпнепий, заключающийся в том, что 2-алкплтиазол-карбоновую кислоту общей формулы и - целое число и - целое число т - целое число й - незамещенньнил общсй ф где енный фетттг 000 Н 1 Щ 15 где илилотыобщей Хе одинаковые атом водорода с С 1 - е, алкокс плп К - гет атомов в цик колько гетероа20Н- ( Н,) )- В,7) ии К име указанные значения,Изобретение товых сложных боновой кислоть ными лекарстве 1 айти применен мышленности. где Х 1 иобозначают йода, алкил галоидмети максимум 6 один или не т 0 до 5;от 1 до 5;отО до 5;й плп замеормулы или различные и, хлора, брома или ИЛ с С 1 е ИЛИ трИероцикл, имеющий че и содержащий томов, и имеет ука фупкциональподвергают вформулы ло извес х сложи лоты.ванный н ения сло ОВОй К 1 занное значение,ные пропзводнь 1 е этой кисзапмодействию со спиртом465007 5 1 О 15 С- (СН 2 д-ф - С - 0- -0 - АВ дзщ)3 с г оследующим выделением целевых соедипепий известными способами.В соединениях формулы 1 группы Х( и Х 2 представляют, в частности алкил, как то радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор- и трет-бутил или радикал алкилоксил, как то радикал метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, втор- и трет-бутоксил, диэтиламиноэтоксил или трифторэтоксил. Гетероциклическим радикалом Я может быть, в частности, радикал пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пираппл, тиапиранил, оксазинил или тиофеновый радикал; т равно О, 1 или 2.Взаимодействие спирта формулы 111 с 2-алкилтпазол-карбоновой кислотой (реакция этерификации) осуществляют в присутствии кислотного катализатора, такого как итолуолсульфокислота или соляная кислота с который подвергают взаимодействию со спиртом формулы 111,Третичным основанием, которым воздействуют на кислоту формулы 11, предпочтительно является триэтиламин или пиридин. Превращением в соль кислоты воздействием третичного основания производится в среде органического растворителя, например ацетона,Эфиром низшего алкила хлоругольной кислоты, которым воздействуют на соль, является, в частности, метиловый или этиловый эфир хлоругольной кислоты. Эта конденсация производится предпочтительно в ацетоновой среде.Конденсация смешанного ангидрида формулы 1 Ч со спиртом формулы 1 П предпочтительно производится в ацетоновой среде, Попутно с целевым сложным эфиром формулы 1 стремится образоваться полукарбонат низшего алкила, который немедленно разлагается в углекислый газ и соответствующий спирт.Этерификация может быть также произведена взаимодействием кислоты или одного из ее функциональных производных с алкоголятом формулы 21 п , (сн 2(д-я где М - атом щелочного металла.Возможное превращение в соль аминовых функций пипер азинового цикла сложного эфира может быть, в частности, осуществлено действием подходящей кислоты на сложный эфир формулы 1, Это превращение в соль производится в среде органического растворителя, как например: метанола, этанола, изопропапола, ацетона, эфира.Получение исходных продуктовА. 4-(о,о- Диметилфенил) - пиперазиноэтанол. 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 удалением образующейся в результате реак. ции воды.Можно также употреблять хлорид или ангидрид кислоты формулы 11, работая предпочтительно и присутствии третичного основания, как то триэтиламин или пиридин.Ангидрид 2-алкилтиазол-карбоновой кислоты формулы 11 может быть легко получен взаимодействием этой кислоты с дициклогексилкарбодиимидом. Для проведения этерификации можно также употреблять смешанный ангидрид кислоты формулы 11, Для получения этого ангидрида третичное основание подвергают взаимодействию с кислотой, а затем полученную соль - действию эфира низшего алкила хлоругольной кислоты, при этом получают смешанный ангидрид общей формулы К раствору 14,ЬХ-(2,6-диметилфенил)- пиперазина в 38 мл метанола прибавляют при - 15 С 43 мл метаполового раствора окиси этилена, оставляют на 90 час в контакте, удаляют растворигель перегонкой под умен(шенным давлением, ректифицируют остаток и получают 14,67 г 4- (о,о-диметилфенил) -пиперазпноэтанола с т. кип. 146 С,0,05 мм рт. ст.Б. 4- (м - Трифторометилфенил) - пиперазиноэтанол.Аналогичным способом, но исходя из 17,3 г К-(м-трифторметилфенил)-пиперазина получают 15,8 г 5- (м-трифторметилфенил) -пиперазиноэтанола с т, кип, 143 С/0,1 мм рт. ст.В, 4- (о-Этоксифенил) -пиперазиноэтанол.Аналогично примеру А, но исходя из 10,3 г М-(о-этоксифенил) -пиперазина, получают 7,9 г 4-(о-этоксифенил)-пиперазиоэтанола с т. кип.148 С/0,1 мм рт. ст.П р и м е р 1. Дихлоргидрат (3-(4-фенил- пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты,Вводят в суспензию 10,27 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 9,10 г триэтиламина в 20 мл ацетона, а затем в течение 20 мин при 6 - 8 С - раствор 8,14 г этилового эфира хлор- угольной кислоты в 30 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, отсасывают и полученный осадок промывают ацетоном. Соединенные фильтраты охлаждают до 8 С, прибавляют раствор 12,37 г 4-сренил-пиперазиноэтанола в 30 мл ацетона, оставляют в контакте на одну ночь и выпаривают ацетон; извлекают маслянистый остаток 150 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 200/о-ным водным раствором углекислого калия для того, чтобы довести рН до 10, декантируют органический слой и заново экстрагируют водные слои эфиром, Соединенные эфирные слои промываютводой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 17,5 г 1 З-(4-фенил-пиперазино) -этиловый эфир 2- пропилтиазол-карбоновой кислоты.Растворяют 17,24 г указанного основания в 30 мл этанола, прибавляют стехиометрическое количество 4,29 н, этанолового раствора соляной кислоты, осадок отсасывают и сушат, Продукт очищают перекристаллизацией в изопропаноле и получают 10 г дихлоргидрата р-(4-фенил-пиперазино)-этилового эфира 2- пропилтиазол-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорофоре, достаточно хорошо растворимых в воде и метаноле, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, ацетоне и бензоле, плавящихся при 160 С,Вычислено, %: С 52,77; Н 6,29; С 16,4; К 9,72; 5 7,41,СвНгзХзОг 2 НС 1 (мол. в 432,41)Вычислено, о/о. С 52,5; Н 6,1; С 1 16,3; К 9,5; Я 7,6.УФ-спектр (этанол):1 гМаксимум при 345 ммкм Е=502.1 смИК-спектр (КВг):Максимумы при 3000, 2960, 2400, 1720, 1600 и 1500 см-.П р и м е р 2, Дихлоргидрат р-(о-метоксифенил)-1-пиперазино-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.Приготовляют суспензию 10,3 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 9,1 г триэтиламина в 20 мл ацетона, охлаждают до 6 С и прибавляют раствор 8,1 г этилового эфира хлор- угольной кислоты в 35 мл ацетона при,перемешивании и температуре 6 С. Температуру реакционной смеси повышают до комнатной и продолжают перемешивание в течение 30 мин, фильтруют, промывают осадок ацетоном, соединенные ацетоновые слои охлаждают до 8 С, прибавляют раствор 14,2 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазиноэтанола в 70 мл ацетона при перемешивании и температуре 8 С. Температуру раствора повышают до комнатной, оставляют в контакте в течение 48 час, затем выпаривают досуха. Маслянистый остаток забирают 150 мл эфира, эфирный слой промывают водой, а затем 20 О/о-ным водным раствором углекислого калия и водой до нейтральности промывных вод; сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 16,9 г р- (о-метоксифенил) -1 - пиперазино- этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.Растворяют 16,9 г основания в 170 мл этанола, прибавляют 20 мл 4,3 н. этанолового раствора соляной кислоты, фильтруют, промывают осадок этанолом и сушат. Перекристаллизацией в этаноле получают 9,1 г дихлоргидрата 3- 4-(о-метокскфенил) -1- пиперазино)- этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, нерастворимых вэфире, бензоле, и ацетоне, плавящихся при170 С.Вычислено, /о: Х 9,08; 5 6,93; С 1 15,33.СгоНгзС 1 гИзОзЯ (мол. в. 462,43)Найдено, /,: И 8,62 - 8,63; Я 6,58 - 6,61;С 1 15,01 - 14,94,ИК-спектр (КВг):Полосы при 3000, 2400, 1700, 1600,1280, 1100, 1010, 750 и 630 см - ,УФ-спектр (этанол):оlМаксимум при 247 ммкм Е " =3501 смПолучение соли с малеиновой кислотой.К 1,19 г малеиновой кислоты в растворе в150 мл эфира прибавляют 4 г 1 з-(о-метоксифенил) -1-пиперазино - этилового эфира 1 - пропилтиазол - 5-карбоновой кислотыв растворе 50 мл эфира, оставляют в контактев течение 2 час 30 мин, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают егоэфиром, кристаллизуют из этилацетата и получают 4,4 г соли малеиновой кислоты 1 з(о-метоксифенил) - 1-пиперазино)-этиловогоэфира 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислотыс т. пл. 133 С,Вычислено, /о: С 57,02; Н 6,18; К 8,31;5 6,34.Сг 4 Нз 11 з 07 (мол. в. 505,595)Найдено, о/о. С 56,8; Н 6,0; Х 8,0; 5 6,4. П р и м е р 3. Хлоргидрат Р-(о-хлорфенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты,Раствор 7,9 г триэтиламина в 25 мл ацетона прибавляют к суспензии 8,9 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в 60 мл ацетона; охлаждают до 6 С, прибавляют в течение 20 мин раствор 6,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона приеперемешивании и температуре 8 С, Температуру реакционной смеси доводят до комнатной, фильтруют и осадок промывают ацетоном, соединенные фильтраты охлаждают до 8 С, прибавляют раствор 9,6 г 4-(о-хлорфенил) -пиперазиноэтанола в 40 мл ацетона при перемешивании и температуре 8 - 10 С, Температуру раствора доводят до комнатной, перемешивают в течение 3 час и оставляют в контакте в течение 12 час, выпаривают ацетон, извлекают остаток 50 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 10 О/о-ным водным раствором углекислого калия до нейтральности промывных вод, затем водой и сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 14,6 г Р- (о-хлорфенил) -1-пиперазино 1 - этилового эфира 2-пропилтиазол-кар боновой кислоты.14,6 г полученного основания растворяют в 250 мл эфира и прибавляют 8,60 м.п 4,29 н. спиртового раствора соляной кислоты, фильтруют, осадок промывают эфиром и сушат, Получают 13,8 г хлоргидрата р- (о-хлор1 О фенил) -1-пиперазино 1-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты,Для анализа соединение перекристаллизуется в изопропацоле; точка плавления остается неизменной.Продукт находится в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле и этаноле, нерастворимых в эфире, плавящихся при145 С.Вычислено, /,: С 53,02; Н 5,85; С 16,48;И 9,76; 5 7,45.С,9 НгзС 2 Хз 025 (мол. в. 430, 39)Найдено, %: С 52,8; Н 5,8; С 1 16,5; М 9,6;5 7,4.УФ-спектр (этанол):1 оМаксимум при 250 ммкм Е=400.1 смИК-спектр (КВг):Полосы при 3080, 2960, 2920, 2880, 2840,2680, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010и 750 см - .П р и м е р 4. Дихлоргидрат Д-(4-и-толилпиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол 5-карбоновой кислоты.Готовят суспензию из 9,8 г 2-пропилтиазол 5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 6,4 г триэтиламина в 20 млацетона и охлаждают до 6 С; прибавляютраствор 6,5 г этилового эфира хлоругольнойкислоты в 30 мл ацетона при перемешиваниии температуре 6 - 8 С; доводят температуру докомнатной, перемешивают в течение 40 мин,фильтруют и прополаскивают фильтр ацетоном. Соединенные фильтраты охлаждают до8 С, прибавляют раствор 11 г 4-и-толилпиперазиноэтанола в 40 мл ацетона, выдерживаятемпературу 8 - 10 С, оставляют в контакте втечение 48 час, выпаривают ацетон, растворяют остаток в 200 мл эфира и 20 мл воды,промывают эфирный слой 20%-цым воднымраствором углекислого калия, затем водой донейтрального рН, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем,фильтруют и выпаривают эфир; остаток забирают 5 мл петролейного эфира, перекристаллизовывают осадок в изопропаноловом эфиреи получают 7,8 г р-(4-и-толил-пиперазицо)этилового эфира 2-пропилтиазол- карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов,плавящихся при 50 С.Вычислено, /,: И 11,25; Я 8,58.С 2 ОН 27 Мз 502 (мол. в. 373,50)Найдено, о/,: М 11,11 - 11,03; 5 7,67 - 8,67.7,8 г полученного соединения растворяют в80 мл этанола, прибавляют 9,8 мл 4,29 н.спиртового раствора соляной кислоты, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из этанола, Получают 7,3 г дихлоргидрата Р-(44-итолил-пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе, нерастворимыхв бензоле и эфире, плавящихся при 183 С.Вычислено, о/о, С 53,80; Н 6,55; С 1 15,89;Х 9,41; 8 7,18,5 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 С 2 ОН 271 Чз 502 2 НС 1 (мол. в. 446,43).Найдено, %: С 53,5; Н 6,5; С 1 16,0; Х 9,6;Я 6,8.УФ-спектр (этанол):1 оМаксимум при 247 ммкм Е " =488.1 смИК-спектр (КВг):Присутствие М+ при 2440 см - , С=О при1720 см -и С=О ароматического сложногоэфира при 1100 см-,П р и м е р 5, Дихлоргидрат-Р-(4-бензилпиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол 5-карбоновой кислоты.Готовят суспензию 8,9 г 2-пропилтиазолкарбоновой кислоты в 60 мл ацетона, прибавляют раствор 7,9 г триэтиламина в 25 мл ацетона и охлаждают до 6 С; прибавляют раствор 6,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона при перемешивании итемпературе 6 - 8 С; доводят до комнатнойтемпературы, перемешивают в течение 40 мин,фильтруют и прополаскивают фильтр ацетоном. К соединенным фильтратам прибавляютраствор 8,8 г 4-бензилпиперазиноэтанола в25 мл ацетона, выдерживая температуру 8 -1 ОС, и оставляют в контакте в течение 18 час;выпаривают ацетон, извлекают остаток100 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 10%-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированцым углем, фильтруют и выпаривают эфир,После нового осаждения в смеси ацетона и воды и промывания кристаллов в этаноле, содержащим 10 О/, воды, получают 6,4 г 3-(4 бензил-;пиперазипо) -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты, плавящего.ся при 48 С.Вычислено, /о. 8 8,58С 2011271 з 502 (мол. в. 373,50)Найдено, /,: Я 8,57 - 8,54.6,4 г полученного соединения растворяют в35 мл этанола, прибавляют 8 мл 4,29 н. этаполового раствора соляной кислоты и фильтруют, Перекристаллизацией в этаполе получают 5.3 г дихлоргидпата Р-(4-бензил-пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазолкарбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воле, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в эфире ибецзолс, плавящихся при 208 С,Вычислено, о/о. С 53,80; Н 6,55; С 15,89;К 941; 8 718.С 2 ОН 27 Хз 802 2 НС 1 (мол, в. 446,43),Найдено, %; С 53,8; Н 6 Л; С 5,8; Х 9,3;8 6,9.УФ-спектр (этанол),1 о,Максимум прп,256 ммкм Е " 261,1 смИК-спектр,Присутствие Х+ карбонила при 1715 см - ,однозамещенного ароматического соединенияпри 750 и 699 сми тиазола при 1673 и1653 см в ,К 9,6; П р и м е р б, Дихлоргидрат со-(о-мстоксифенил) -1-пиперазино -бутилового эфира 2-пропилтиазол-карбоповой кислоты,Готовят суспензию 6,9 г 2-пропилтиазол- карбоновой кислоты в 60 мл ацетона, охлаждают до 6 С и прибавляют раствор 4,6 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона при перемешивании и температуре 6 - 8 С, температуру доводят до раствора комнатной, перемешивают в течение часа, фильтруют и прополаскивают ацетоном; соединенные фильтраты охлаждают до 8 С, прибавляют раствор 9,3 г 4-(о-метоксифснил)-пиперазиноэтанола в 30 мл ацетона, выдерживая температуру 8 - 10 С, и оставляют в контакте в течение 48 час; выпаривают досуха, извлекают остаток 200 мл эфира и 20 мл воды, отделяют эфирный слой, промывают его 20 О/о-ным водным раствором углекислого калия, затем водой, обрабатывают активированным углем, фильтруют, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха. Получают 11,3 г со- (о-метоксифенил) -1 - пиперазино -бутилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.11,3 г основания растворяют в 14 мл этанола, прибавляют 12,6 мл 4,29 н. этанолового раствора соляной кислоты и фильтруют; осадок,перекристаллизовывают из этапола и получают 6,6 г дихлоргидрата о-(4-(о-метокси. фенил)-1-пиперазино)-бутилового эфира 2- пропилтиазол-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, этаполе и хлороформе, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 1 60 С.Вычислено, /,: С 53,86; Н 6,78; С 1 14,46; х 8,57; Ь 6,54.СггНзХзОзЯ 2 НС (мол. в. 490,49).Найдено, /,: С 54,1; Н 6,8; С 1 14,2; М 8,4;8 6,2.УФ-спектр (этанол).1 ОМаксимум при 243 ммхм Е --=340.1 смИК-спектр (КВг).Присутствие г+ при 2380 см-, С=-0 при 1700 см- и С=тиазола при 1600 см .П р и м е р 7. Хлоргидрат р-(о,о-диметилфенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоповой кислоты,Готовят суспензию 9,85 г 2-пропилтиазол- карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 6,4 г триэтиламина в 20 мл ацетона, охлаждают до 6 С и прибавляют раствор 6,55 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 м ацетона при псремешивании и температуре 6 - 8 С. Температуру смеси доводят дс комнатной, перемешигают в течение часа, фильтруют и промывают фильтр ацетоном, соединенные фильтраты охлаждакл до 8 - 6"С, прибавляют раствор 11,72 г 4-(о,о- диметилфенил) -пиперазиноэтанола, полученного по способу, описанному в примере Л, в 30 мл ацетона при псремешивании, перемешивают в течение 30 мин и оставляют в коп 5 0 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 б 0 65 такте в течение 24 час; выпаривают досуха в вакууме, извлекают осаок 200 мл эфира и 20 мл воды, отделяют эфирный слой, промыгают его 10/о-ным водным раствором угле- кисло:о калия, затем водой, обрабатывают активпрованпым углем, фильтруют, сушат на сернокислом магние, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получают 19,17 г 3- 4- (о,о -диметилфенил) - 1 - пиперазино- этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.19 г основания растирают с 103 мл н, раствора соляной кислоты, отсасывают, остаток превращают в тесто с эфиром, отсасывают, промывают осадок ацетоном и кристаллизуют в воде, получают 6,53 г хлоргидрата р- (о,о-диметилфснил) -1-пиперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле, хлороформе и воде, нерастворимых в бензоле и эфире, плавящихся при 195 С.Вычислено, о/О: С 59,48; Н 7,13; С 1 8,36;1 х 9,91; 8 7,56.СгНззС 1 хзОгЯ (мол. в, 424,00).Найдено, /о: С 59,6; Н 7,1; С 1 8,5;Я 7,7.ИК спектр (КВг).Присутствие СН при 2940 см , 1 х 1+, Св при 2540 см , С=-О сложного эфира при 1700 см ви - С - О при 1290 и 1100 см-.П р и м е р 8. Хлоргидрат р- (лю-трифторметилфенил) -1-пиперазино-этилового эфира 2- пропилтиазол- карбоновой кислоты.Лналогично примеру 7, но исходя из 9,85 г 2-пропилтпазол-карбоновой кислоты, 6,4 г триэтиламина, 6,55 г этилового эфира хлор- угольной кислоты и 13,72 г 4-(л-трифторметилфснил) - шгперазиноэтанола (полученного по способу, описанному в примере Б), получают 2.45 г 3-4-(лю-трифторметил) -1-пиперазино-этилового эфира 2 - пропилтиазол - 5- карбоновоп кислоты. Действуя 104 мл раствора соляной кислоты на 21,2 г основания, получают 6,7 г хлоргидрата р-(л-трифторметилфспил)-1-пиперазино - этилового эфира 2-пропплтиазол-карбоновой кислоты.Соединение имеет вид бесцветных кристаллог,. растворимых в воде, метаноле, этаноле, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 202 С.Вычислено, о/о. С 51,77; Н 5,43; С 1 7,64; Р 12,28; х 9,06; 8 6.9.СгоНгзСРзХзОг 8 (мол. в. 463,95) .Найдено, /,: С 52,0; Н 5,5; С 1 7,7; Р 12,1; Х 8.,9; 8 6,8.ИК-спектр (КВг).Присутствие,- СН прп 2940 и 2900 см - , х+, С при 2750 см - , С=О сложный эфир при 1710 см в , С=-Х - тиазол при 1600 см СРз прп 1310, 1160 и 750 см , - С - О сложный эфир гри 280 и 1110 см - ,П р и м р 9. Хлоргидрат -4-(о-толил- пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.Аналогично примеру 7, но исходя из 8,8 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты, 5,8 г триэтиламина, 5,9 этилового эфира хлор- угольной кислоты и 9,9 г 4-(о-толил)-пиперазиноэтанола, получают 15,5 г Р-(4-о-толил- пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоповой кислоты. Действуя 83 мл н. водного раствора соляной кислоты на 15,5 г основация, получают 9,9 г хлоргидрата Р-(4-отолил-пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоcовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле и хлороформе, малорастворимых в воде, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 198 С.Вычислено, %: С 58,59; Н 6,88; С 8,65; М 10,25; Я 7,82,СгоНг 7 МзОг 8 НС 1 (мол. в, 409,97).Найдено, %: С 58,8; Н 6,5; С 8,9; И 10,4; Я 7,7.УФ-спектр (этанол).1%Максимум при 247 ммкм Е " =338.1 смИК-спектр (КВг). Присутствие М+ при 2560 см - , С=О сложный эфир при 1720 сми С=К - тиазол при1600 см-Работая как в примере 7, но исходя из8,8 г 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты,5,8 г триэтиламина, 5,9 г этилового эфирахлоругольной кислоты и 1 О,б г 4-(и-метоксифенил)-пиперазиоэтанола, получают 11,4 г3- 4- (и-метоксифенил) - 1-ппперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол - 5 - карбоновойкислоты в виде бесцветных кристаллов, раст.воримых в метаноле, эфире, бензоле, ацетонеи хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при 77 С.Вычислено, %: Я 8,23; К 10,78.СгоНг 7 ХзОз 8 (мол. в. 389 50),Найдено, %: Я 7,91 - 7,89; К 10,65 - 10,62.Действуя 15 мл 3,15 н. этанолового раствора соляной кислоты на 9,2 г основания, получают 5,9 г дихлоргидрата р-(и-метоксифенил)-1-пиперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле и хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 168 С.Вычислено, %: С 51,94; Н 6,32; С 15,33;Х 9,08; Я 6,93.С оПг 7 МзОз 8 2 НС (мол, в. 462,43).Найдено, %: С 52,0; Н 6,0; С 15,3; К 9,3;6,6,УФ-спектр (этанол).Максимум при 242 ммкм Е - =465.1%1 смИК-спектр (КВг),Присутствие Х+ при 2400 см , С=О слокный эфир при 1720 см -и С=-К тиазол при1620 смП р н м е р 9. 8-(4Пиридил-пиперазино)-этиловый эфир 2-пропилтиазол-карбоно 5 10 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 вой кислоты и его соль с малеиновой кислотой.Работая как и в примере 7, но исходя из 9,8 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты, 6,4 г триэтиламина, 6,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 10,2 г 4-(я-пиридил)- пиперазипоэтанола, получают 5,4 г - (4-а-пиридил-пиперазино) -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в эфире, этаноле, бензоле и ацетоне, нерастворимых в воде, плавящихся при 56 С.Вычислено, %: С 59,97; Н 6,71; И 15,54;8 8,90.СзНгМ,ОгЯ (мол. в, 360,47)Найдено, %: С 59,7; Н б,б; Х 15,5; Я 8,7.Подвергая взаимодействию раствор 1,45 г малеиновой кислоты в 100 мл эфира с раствором 4,5 г Р- (4-а-пиридил-пиперазино)- этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в 50 мл эфира, получают 4 г соли малеиновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, малорастворимых в воде и этаноле, нерастворимых в эфире, плавящихся при 154 С,Вычислено, %: С 55,45; Н 5,92; М 11,76;5 6,73.СггНгзХ 40,5 (мол. в. 476,54)Найдено, %: С 55,4; Н 5,8; К 11,5; Я 6,4.ИК-спектр (КВг),Присутствие С=О сложный эфир при 720 ем ви С=К в тиаз при 1600 см .П р и м е р 12. з-(о-Метилфенил)-Г-пиперазино-этиловый эфир 2-метилтиазол- карбоновой кислоты и его соль малеиновой кислоты.К суспензии 8,59 г 2-метилтиазол-карбоновой кислоты в 60 мл ацетона прибавляют 7,28 г триэтиламина в 30 мл ацетона, а затем в течение 30 мин и при 5 С прибавляют 7,16 г этилового эфира хлоругольпой кислоты в растворе в ЗО мл ацетона, перемешивают в течение часа при комнатной температуре, удаляют фильтрацией образовавшийся хлоргидрат триэтиламиcа, прибавляют к фильтрату в течение 15 мин 14,1 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазиcоэтанола, оставляют в контакте в течение 40 час, удаляют ацетон перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют остаток в эфире, промывают эфирный раствор угле- кислым калием, водой, сушат, удаляют растворитель перегонкой, кристаллизуют остаток в гексане, приготовляют хлоргидрат действием этанолового раствора соляной кислоты, кристаллизуют хлоргидрат в этаноле, выделяют основание прибавкой углекислого калия и получают 7,15 г р(о-метоксифенил) -1- пиперазино)-этилового эфира 2-метилтиазол- карбоновой кислоты с т. пл, 73 С.Вычислено, %; С 59,81; Н 6,41; К 11,62; Я 8,87.СзНгзКзОзЯ (мол. в. 361,46)Найдено, %: С 60,1; Н 6,3; И 11,6; Б 8,7, К 4 г 3- 4- (о-метоксифенил) -1-пиперазино-этилового эфира 2 - метилтиазол-карбоновой кислоты в растворе 145 мл сухого эфира прибавляют 1,27 г малеиповой кислоты в растворе 200 мл эфира, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, кристаллизуют его в воде и получают 5 г соли малеиновой кислоты р- (о-метоксифенил) -1 - пиперазино-этилового эфира 2-метилтиазол - 5-карбоновой кислоты с т, пл. 108 в 1 С.Вычислено, %: С 55,33; Н 5,70; М 8,80; Ь 6,71.СггНг 7 Хз 07 (мол. в. 477,о 3)Найдено, %: С 55,1; Н 5,8; М 8,7; Я 6,5.П р и м е р 13, Соль малеиновой кислоты 4- (о-этоксифенил) -1 - пиперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.Аналогично примеру 7, но исходя из 5,5 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты, 7 г 4- (о-этоксифенил)-пиперазиноэтанола (получен по способу, описанному в примере В), 3,6 г триэтиламина и 3,7 г этилового эфира хлор- угольной кислоты, получают 4,8 г 13-4(о-этоксифенил)-1 - пиперазино) - этилового эфира 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты с т. пл. 42 С,Вычислено, /о: С 62,50; Н 7,24; Х 10,41;8 7,95.СгНгоМзОз 5 (мол. в. 403,53)Найдено, /,: С 62,7; Н 7,3; М 10,7; 5 7,8.К раствору 1,25 г малеиновой кислоты в 80 мл эфира прибавляют 4,35 г Р- (оэтоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в 20 мл эфира, отделяют отсасыванием образовавшиеся кристаллы, кристаллизуют их в изопропаноле и получают 5,2 г соли малеиновой кислоты Р- о-этоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты с т. пл. 77 С.Вычислено, %: С 57,78; Н 6,40; Х 8,09;8 6,17,СгзНззз 075 (мол, в. 519,60)Найдено, %: С 57,5; Н 6,3; К 8,2; 8 5,9.П р и м е р 14. Дихлоргидрат 13- 4(о-метоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты.А. Ангидрид 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты.В раствор 950,76 г 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты в 6 л тетрагидрофурана вводят в течение часа раствор 573,6 г дициклогексилкарбодиимида в 4,5 л тетрагидрофурана, перемешивают в течение 3 час и удаляют фильтрацией образовавшуюся дициклогексилмочевину.Б. Этерификация.К полученному фильтрату прибавляют в течение 40 мин 655 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазипоэтанола в 2,2 л тетрагидрофурана, оставляют реакционный раствор в течение 2 дней, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, к остатку прибавляют эфир, удаляют фильтрацией незначительное количество нерастворимого вещества, промывают эфирный слой водным раствором 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 углекислого калия, экстрагируют эфиром промывные щслочные воды, соединяют эфирныерастворы, промывают их водой, сушат, прибавляют активированный уголь, перемешивают, удаляют его фильтрацией, концентри.руют досуха перегонкой под уменьшеннымдавлением, растворяют остаток в эфире, удаляют фильтрацией незначительное количествонерастворимого вещества, концентриру 1 от досуха перегонкой под уменьшенным давлением,растворяют остаток в эфире, заново удаляютфильтрацией нерастворимое вещество, концентрируют почти досуха перегонкой подуменьшенным давлением, отделяют огсасявапием образовавшиеся кристаллы, промывают их петролейным эфиром (т. кип. 65 -75 С), сушат и получают 692 г р 4- (о-метоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира2-пропилтиазол-карбоновой кислоты с т. пл.59 С.Из эфирного фильтрата и петролейного эфира извлекают 72 г р-(о-метоксифенил)-1 пиперазпо-этилового эфира 2-пропилтиазол 5-карбоновой кислоты.В. Дихлоргидрат.Полученные 671 г Р-(о-метоксифенил)1-пиперазино-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты растворяют в 6 лэтанола, к которым прибавляют 937 мл спиртного раствора газообразного хлористого водорода в 3,67 моль/л, оставляют реакционнуюсмесь в течение 15 час при 0 С, выделяют отсасыванием образовавшиеся кристаллы, промывают их эфиром, кристаллизуют в этанолес обработкой активированным углем и получают 642 г хлоргидрата р-(о-метоксифенил -1-пиперазино-этилового эфира 2-пропилтиазол-карбоновой кислоты с т. пл, 190 С.Вычислено, о/,: С 1 15,33; 5 6,92; 1 Ч 9,08,СгоНгомзОзЯС 1 г (мол. в. 462,43)Найдено, /о. С 1 15,51; 5 7,06; К 9,15.Это соединение аналогично соединению,полученному по способу, описанному в примере 2.П р и м е р 15, Соль щавелевой кислоты р 4- (о-метоксифенил) -1-пиперазино - этилового эфира 2-бутилтиазол - 5-карбоновой кислоты,В атмосфере азота смешивают 10,66 г этилового эфира 2-бутилтиазол - 5-карбоновойкислоты и 11,82 г 4- (о-метоксифенил) -пиперазиноэтанола, прибавляют 10,6 г метплатанатрия, нагревают смесь до 140 С, выдерживают при этой температуре в течение 3 час30 мин, охлаждают, прибавляют эфир, оставляют в контакте 1 час, декантируют, отсасывают соединенные эфирные слои, промываю-,водой фильтрат, сушат на сернокислом маги не, фильтруют, выпаривают досуха подумепьшенным давлением для получения масла, которое хроматографируется на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-ацетон (2:1).Таким образом выделяют 9,9 г 1 з-(о-метоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира2-бутилтиазол-карбоновой кислоты,465007 15 16 этаноле, в эфире М 8,51. 6,3 20 Сосгапитслк Ф, МикаЙлпнын Текред О. Гумен 1 ок Редактор Н. Джарагетти Корректор А. Дзесова Заказ 625/6 Изд. М 636 Тираж 559 Подписное Ц 11 И 11 П 11 Государстве нного комитета Совета Министров СССР по делам изобретсннй и открытийшгограрпз, пр. .апупопа, 2 Соль щавелевой кислоты. 7,7 г полученного основания растворяют в 15 мл этанола, прибавляют раствор 2,41 г щавелевой кислоты в 15 мл этанола, нагревают смесь до кипения, охлаждают, отсасывают, промывают фильтр этанолом, а затем эфиром, перекристаллизовывают остаток из этанола и получают 5,17 г соли щавелевой кислоты Д-(о-метоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-бутилтиазол-карбоновой кислоты в виде твердого 16 продукта цвета охры, растворимого в уксусгде и - целое число от О до 5;и - целое число от 1 до 5;т - целое число от 0 до 5;К - незамещенный пли замещенный фенил 15 общей формулы где Х 1 и Х 2 - одинаковые или различные иобозначают атом водорода, хлора, брома илийода, алкил с С, е, алкоксил с С - е или тригалоидметил или К - гетероцикл, имеющиймаксимум 6 атомов в цикле и содержащийодин илн несколько гетероатомов,или кислотно-аддитивных солей этих соедпной кислоте, малорастворимого вбензоле и ацетоне и нерастворимогои воде; т, пл. 138 С,Вычислено, /,: С 55,96; Н 6,33;8 6,49.Сзз 1-1 з Гз 078 (мол. в. 493,57).Найдено, ьо: С 56,0; Н 6,5; о 1 8,5; 5 Предмет изобретенияСпособ получения сложных эфиров 2-алкилтиазол-карбоновой кислоты общей формулы нений, отличающийся тем, что 2-алкилтиазол-карбоновую кислоту общей формулы где лт имеет указанное значение, или функциональное производное этой кислоты, подвергают взаимодействию со спиртомобщей формулы где а, г и Я имеют указанные значения, с последующим выделением целевых соеъ- пений извсстпымп приемами в свободном видепли в виде кислотно-аддитивных солей,