Способ получения 3-замещенных рифамицинов

О П И С А Н Й Е 11465008ИЗОБРЕТЕН ЙЯ Союз Советских Социалистических,Республик(61) Зависимый от патента -(33) ИталияОпубликовано 25.03 вета министров ССо девам изобретеии и открытий УДК 547,89.0оллетень11 та опубликования описания 29.1 72) Авторы изобретени Иностранцы Ренато Криччио и Жанкарло(Италия) Иностранная фирма Группо Лепетит С, и. А(54) СОСОБ3-ЗАМ ЕЩЕ Н Н ЫХ ОДУЧЕНИЯИфАМИЦИНОВ 2 калы, содержащие 5 - 10 атомов углерода илп вроизводные алифатических сплоранов. При этом циклоалифапические радикалы могут содержать одну или неоколько двойных связей, один или несколько заместителей, например окси-, карбокси-, амино-, ди-низший алкиламино-, низший алкпл-, окси-низший алкпл-, амино-низшиЙ алкпл-, нпзшийнизший алиил- или ди-низший алколлаь лоно. низщий алооил-остаточки.Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием З-формил-рифамицина, или его 25-дезецетил-, или гексагидропроизводного с пидразллном общей формулы Яс, ЯС- И=1, (К 1 20 где К и К, имеют указанные Обычно реакцию проводят температуре, причем к раство фамицина в ол(нертном органич 25 теле пролбавляют эквимоляр гидразина формулы . Как и заканчивается в течение 10 л В некоторых случаях, когда с очень мала,необходимо нагре ЗО ной омеси. Использованные втде К К,кал, или разуют и 25-дез аце Значению пут ооотвеИзобретение относится к способу получения еловых производных антибиотика рифаыицина 51. Способ оанован на реакции взаимодействия альдегида (рифамицзина ЯУ) с гидразинами, что дает возможность получать сазкые разнообразные производные, обладающие хорошей противобактериальооой активностью и тормозящим действием на ВНК-,пол 1 имеразы. Описывается способ получения соединений формулы атом водорода .или фенилрадикал; фенил- или р-карбоксифенилради- К и К, вместе с атомом углерода обеолоалиилиденовый остаток,;или их ил- олли гексатидропроизводных.щиклоалиилиденовый остаток мотствовать цнклоалифатические радизначения.прои комнатной ру 3-формилриес,ком раствориное количество равило, реакция тин - 4 - 5 час. корость реакции вание реакционкачестве тлсход.465008 ТЗ К 10 где К и К, имеют указанные значенсия,нагревают с эквимолярным количеством гидразина в инертном органическом растворителе,Перечисленные карбоннльные соединения 15иожи 1 о преврапить в соопветсгвующлй гидразюн, а затем в соединение формулы 1, где Ки К, Образуеот циклоалкилиденэвыЙ Огстатюпс:циклогептанон, цикл огекс аион, (й ) ментон, ( - ) счентон, (+) камфора, (+) камфора, исарвон, пулегон, изопулегон, циклюгексанциы,тогекса но н, 2- (2-диме пил а мийоэтил) -цик 4-он-карбоновая ;кислота, З-,метил-бутиллогексанон, циклогексаноч-он-уксусная кяслюта, 4,4 длметилциклогептанон, 3,5,5-тримепилциклогептанон, циклоснктан-он-пропионовая иисолота, циклодекан 1 ондпиро- (5,5) -ундескан-он, апиро- (6,7) -тетрадекан-,он,Строение полученных соединенииИЙ общейформулы 1 подтверидают данными элесмента рпого .и физико-химичеакого анализов.П р и м е р 1. 3-(2-Циклооктилиденгидразоно) -метилрифамицин-ЯУ,1,3 г циклоокпанона растворяют в 10 млтепрапидрофурана и прибавляют 0,5 г 987 очного пидразннгидрата. Раствор нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, паст.воритель уааривают в,вакууме и получают0,90 г сырого циклоо 1 епилиденгидразина. Этотпрю 1 дукт прибавляют к 4,5 г 3-фОрмилрифамив 1 ина, распворенного в 300 мл тетрагиарофурана. Через 15 мин раствор упаривают досуха, а твердый остаток очищают колонпочнойхроматографией на силикагеле. В качествеэлюентов используют хлороформ и смесь егос .метанюлом. Полученное, после колонночной,х 1 роматопрафсии твердое вещество дважды аерехристаллизовывают сиз метанола. Выходпродукта 1,5 г; т. пл. 252 - 256 С (разложение) .50П ри м е р 2. 3-(2-Бензилиденгидразоно)метил р и фа м ици нУ,750 мг 3-формилрифамицин-БУ в 10 мл тетратидрофурана прибавляют при перемешиванааи в комнатной температуре к 150 мг бензилиденгидразина. Через 20 иг смесь упа.В М=, (1где К - атом водорода или фенилрадикал; К 1 - фенил-или р-карбоксифенилрадикалили К, и К 2 вместе с атомом углерода образуют цыклоалиилиденовый остаток, .или:их 0 25-дезацепил- вили 16, .17, 18, 19, 28, 29-,гексапидропроизводных, отличающийся тем, что 3-формилрифамицин-ЯУ или его 25-дезацетилили 16, 17, 18, 19, 28, 29-гек 1 сапидропраизводвое подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы: ачения,я с послеукта обыччающиися тем,ев ани 1 И. 1, отли напр Б. ЧерновО. Гумен в оставите Техред Симкппа рагетт Редактор г 1,ректор акзз 02,12-,2 Тираж 529ета Совета Министроий и открытийкая наб., д. 4/5 Изд.бб 1осударственного комитпо делам изобретен,Москва, Ж, Раушс дписно Ц 11111 П 1 ип. Харьк. фил. пред. Патент яых,;продуктов п 1 дразины получают,извеспньтмсс 1 юообом. Для этого ооответ:твующее карбюн слсросизводнюе общей формулы ривают до:уха и,сырное твердое,вещеспво пе ревриспаллизовывают Из метанола. Выход продукта 500 мг; т. пл. 203 - 214 С (разложение),П,р и м е р 3, 3-(2-Бензгидрилиденгпдразоню) -метилрифамицин) -ЯУ.Соединение получа 1 от аналюгично вриме 1 ру 2 из 7,5 г 3-формилрифамицинУ и 2 г бензпидрилидеигидразина в 100 мл тетратидрофурана. Время реа 1 кции 1 час. Выход,продукта 6,1 г; т. пл, 260 С (разложение),П р и 1 м е р 4. 3-2-(р-Карбокси)бензилиден)- гндразоно-метилрифамицин-ЯУ.Соединение получают ло способу, описан- кому в примере 2, используя эювимолярное количество (р-Карбоксибензилиден) -гидразина. Выход продукта 55 оо; т. пл. 205 - 215 (разложение). Предмет изобретения 1. Способ получения 3-замещенных рифамицинов общей формулы: где К:и К, имеют указан 1 ные з,в среде,инертного р а спворит уюш 1 ым:выделением целевого вро ым методом. 2. Способ по п. и роцесс проводят пр