Способ получения пенициллинов

ио.ти Р.ес, . ф-г,ле4208 ПИСАНИЗОБРЕТЕ Н ИК ПАТЕНТУ оюз Советских 04 идлистически Республик(61) Зависимый от патента -(33) ФР Г Р 2025415.3; Р 2104579,4 осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытии Опубликовано 15.03.74. Бюллетень У Дата опубликования описания 14.01.7 о(088.8) 72) Авторы изобретения остранцыид Шрек, Ганс ДисГеорг Метцгер(ФРГ) Ганс Бодо Кениг, Ви льнкеттер и ар 71) Заявит Иностранная фирма Байер АГ4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П ИЛЛИНО ти получения щих 7 лучшеис ранее извемогут найти промышлен 6- ацил азипосолей, заклюнициллановую р подвергаютотой или сеными.вестной реак- пенициллпцов,.С;НЫ / Изобретение относится к обласновых пенициллинов, обладаюными свойствами по сравнениюстными производнымикоторыеприменение в фармацевтическойности.Известен способ полученияпенициллановых кислот или еечающийся в том, что б-аминопекислоту или ее силиловый эфиацилированию карбоновой кислреакциопноспособными производПредлагают основанный на изции способ получения новыхобщей формулы 1 в которых Л - водород, алкил С-о, алкецил С-о, вчинил, циклоалкил и цпклоалкенпл, содержащие до 10 атомов углерода, арцлвинил, моно-, ди- и трпгалопдпизшийалкил, мононизшийалкцламиногруппа, динизшийалкцламино-, моноарпламино-, арилнизшиалкилазипоалкокспл С- циклоалкоксил, содержащий до 7 атомов углерода, аралкоксил, содержащий до 8 атомов углерода, арплоксигруппа, низший алкил - О - Ъ - , низший алкил - 3 - 7 - , Х = С - Ч - , низший алк:л - О - СО г - , динпзшийалкпламипо - СО -- цли группыпричем 1 означает двухвалентный органический остаток с гислом атомов углерода от 1 до 3;гг - целое число от 0 до 2 вкло 1 ительио; /х, Л йз каждый означает водород, пптро-,нитрил-, динизшийалкиламино-, диппзший алкилампОкарбонпл, нпзши алкапоиламино-, ппзшпй алкоксикарбонцл, штзший алканоплоксп-, сульфампл-, трифторметилостаток или фтор, хлор, бром, йод, низший алкил, низший алкокспл; т - алкил С-о, алкенил С,-о, винил, пропеццл, цпклоалкил и циклоалкенил, содержащие до 10 атомов углерода, моно-, ди-и тригалоидшзшпйалкпл, аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, арил или гетерил (гетероцпклическип радикал) + - Х - двух- О валентная группавалентностей Я с обоими атомами азотав группе М - группа формулы Ь 6 К 611 1. - (.) -ф - (с) с (с)6 6 6 6 6(с) к (с) Ри =0,1,2г =гз где Е и С имеют указанные выше значен 1 я; Б - группа формулы В ф СН-,сн-, дСООВ где Й - водород или триалкилсилильная группа, в которон алкил содержит до 6 атомов углерода, или его соль подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы 111 Л - СО.Н - СН - СООН Вгде 1, О, С" имеют приведенные выше значения, или се реакционноспособным производным,Процесс ведут в среде растворителя в присутствии основания, В случае, когда У - триалкилсилильная группа, используют не содержащий 1 ч 1 дроксильнык групп и воды растворитель.В качестве растворителя можно использогде Я Л 5, Лб - водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил, низший алкилтио-, низший алкилсульфенил, низший алкилсульфонил, нитро-, динизшийалкиламино-, низш;ш алканоиламиио-, окси-, низшийалкамоилокси-, которые имеют Л или 5 конфигурацию в отношеНш центра асимметрии С. Под ипзишм алкилом везде следует понимать алкпл, содержащий до 6 атомов углерода,Способ заключается в том, что соединение общей формулы 11 вать четырсккгОристьн углерод, метилснклорид, клороформ, тетрагидрофураи, бензол, диэтиловый эфир, толуол, ацетондиоксан, ацстонитрил, диметил форм амнд, диметплсульфоксид, изопропанол, триамид гексамстилфосфорной кислоты. В соответствующем случае можно использовать в качестве растворителя также воду, или один из указаннык растворителей, содержац:к воду.В качестве основания используют неорганические основания, такие, как карбоиат нат.рия, гидроокись или бикарбонат натрия, и соответствующие соединения калия, или кальция, окись магния, карбонат магния или бу ферные смеси. При использовании бсзводноисреды в качестве основания лучше применять триэтиламин, пиридин, диэтиламин Л 1- этилпиперидин, л - эти:1 морфолин.Реакцн 1 о лучше вести при рН среды 6, 5 2 о - 8 пли 3. Температура реакции накодится впределак от - 30 до +50 С, предпочтительно от - 20 до +30 С. Понижение или повышение температуры приводит к увеличению побочнык реакций п уменьшает скорость реакции, 25 1 то снижает 15 ы.Од продукОв или понижястего чистоту.Температура ниже - 20 С желательна только в случаяк нестабильнык производиык карбоновой кислоты 111, или если имеется опас ность рацсмизации 1.Количество иснользуемык искоднык веществ может быть как эквимолекулярным, так и одно из ник может быть взято в избытке.Так, например, 6- амипопснициллановая к- слота может быть использована в избытке от 0,1 до 0,4 мол. экв. (с целью увеличения выкода или очистки целевык продуктов).Непрореагировавшую 6- аю нопенициллан 1 ВУ 10 КИСЛОТУ 31 ОЖНО УДЯЛИТЬ 0;ЯГОДЯРЯ СС КО 4 О рощей растворимости в водной ми:Сряльнойкислоте. 1(ислота 111 труднее удялима из реакционной массы.Количество используемого основания зависит от необкодимого значения рН среды.4-, Так, например, в случае использования силильнык произвол;ык 11 Осрут От О,О до 2 молярнык эквивалс 1 тов воды. При использовании б- ам;1 нопенициллаповой кислоты и свободной от воды реакционной среды кол;Нсство основа 1 ия составляет 1,5 до 2,5 мол. экв.Целевые продукты выделяют известнымспособом в свободном виде или в виде соли.Соли представляют собой фармацсвтически приъениъЫе сосдинсния, такие, как соли калия, натрия, магния, кальция, алОминия, или соли аммония и амшов, таких, как ди- и тр:1- низшикалкиламш 1 ов, прокаина, дибеизиламина, МЛ 11- дибензилэтилендиами 1 а, У- бснзил- -Д- фенилэтпламина, Л- мстил- илп У- этил О морфолина, 1- эфснамина, дегидроабиэтиламина, Л 1 Л 1- бисдегидроабиэтплендиамина, Л- иизшегоалкилпиперидипа.При необкодимости полученную смесь диастерсоизомеров можно разделить на отдельные диастеоеоизомсры. Содержание р- лакга42018 ма псппцнл.ина Опрсдс,Сно Од чегр 1 чески. Все описанные здесь вещества обнаруживают соответствующий их конструкции инфракраспыи спектр. Съемка спектра ядерного 1 аг 1 и 1 тного резонанса (ЯМР) пеницплл 1 ша происходит в С 0,00-растворе; указанные в примерах спгпалы соответствуют т-шкале; онп соответствуют полностью дан 1 юй конструкц 1 ш.При вычислении значения анализа принято во внимание содержание воды в пенициллине.П р и м е р 1. Натриевая соль В=а- -(3-ацетил-аллилурепдо)- бензилненнцпллипа.В отсутствии влажности растворяют 5,5 все. ч. 0-а- (3-ацетил-аллилуреидо)- 1 -а- фснилуксуспой кислоты в 50 об. ч. дихлормстана и охлаждая добавляют 2,0 вес. ч. трпэтпламина. Затем охлаждают до температуры от - 5 до - 10 С и добавляют 3,6 вес.ч. хлорнда тстраметилхлорформамидиния несколькими порциями в течение немногих минут, Затем размешивают в течение 30 лик при этой же температуре, отсасывают от нерастворившегося осадка, не допуская, чтобы раствор нагревался свыше 0 С. Фильтрат охлаждают до - 10 С и вводят сразу в охлажденный раствор смесь из 4,1 вес, ч. 6- аминопепицпллановой кислоты и 3,4 вес. ч. триэтиламина в 50 об, ч. дихлорметана. 6- АхИнопеницилл 1- новую к 1 слог размешивают в течение 1,5 час при комнатной температуре с трнэтиламнном и 2 вес. ч. растол енного молекулярного сита (цеолит, Г 5 10-2); затем в отсутствии влаги отсасывают и используют фпльтрат д:1 я реакции. Соединенные растворы оставляют З 5 стоять в течение 1 час при 0 С и затем ьылпвают в 100 об. ч. воды. Значение рН устанавливают на 6,5, отделяют фазу дихлорметана и водяную фазу расслаивают 200 об. ч. смеси из сложного эфира уксусной кислоты и про стого эфира (1:1). При интенсивном размсшпваннп и ледяноь охлаждении разбавляют достаточным количеством 2 н. соляной кислот 1, чтобы установить в водном слое значение рН 2,0, Отдсля 1 от органическую фазу, промы вают 2 Х 40 об. ч. воды и высушивают над МдЮ, в тсчснпс 2 час в холодильном шкафу. Затем разбавляют 20 об. ч. 1 и. раствора натрий - 2 - этплгексаната в содержащем метанол эфире, сильно сгущают смесь в ваку уме при 0 С. поглощают в достаточном количестве метанол и осаждают натриевую соль пенициллина посредством добавления избы-точного эфира и сильно встряхивая.Выход 67%. Содержание р - лактама 81/о. 55 Найдено, о/о С 51,5; Н 6,0; Х 10:3; 3 5,5.Вычислено, ; С 51,4; Н 5,3; Х 10,9; 8 6,2.ПО инфракрасному спектру и хрОхатограх 1- ме в тонких слоях продукт идентичен с сравнительным препаратом, полученным пз ампп цилл 1 ша и хлорида У- ацетил- Л- ал;пп арбам 1 шовой к:1 слоты.П р и м е р 2. Натрневая соль 0-а- (3-у-хлорбутпрпл- метилуреидо) - бензплпечицнллпн 11. Как Оппса;1 о и присре 1, пз 6,25 вес. ч. 1 з 18.0-а- (3 хлороутприл -3- метплурепдо)фенилуксусной кислоты и 3,6 вес. ч. хлоридатетраметилхлорформампдиния приготовляютраствор, который оставляют стоять прп температуре от - 5 до - 10 С в течение 1,5 час. Затем соединяют с раствором из 4,1 вес,ч. 6 ампнопенициллановой кислоты и 3,4 вес. ч,триэтиламина в дихлорметане и оставляютстоять в течение 1 час при комнатной температурс. Затем обрабатывают, как описано впримере 1.Выход 62%. Содержание Р -лактама 84%.Найдено, %: С 48,1; Н 5,2; С 15,8; Х 9,9:Я 6,4.Вычислено, %: С 48,0; Н 51; С 1 64; М 10,2;8 5,8.Сигналы ЯМЕ при т=2,3 - 2,9 (5 Н), 4,45 (1 Н),4,55 (2 Н), 5,8 (1 Н), 6,4 (2 н), 6,75 (ЗН),7,3 (2 н), 7,9 (2 н) и 8,5 ррп (6 Н).П р 1 м е р 3. Заменяя используемую в примере 20=а = (3= - у - хлорбутпрнл -3- мет.1 лурсидо) - фенилуксусную кислоту 0,02 лолоследующих соединений:0- а- (3- Р- хлорпропионил - 3 - метилуре;1 до) - фенилуксусной кислоты,0 - и- (3 - у- трифторбутирил - 3 - мст 1 пуреидо) - фепилуксусной кислоты,0- а- (3-у-трпхлорбут 11 рил- метилурендо).феннлуксусной кислоты,0 - а - (3 - у - трихлорбутирил - 3 - хлорэтнлуреидо) - фепилуксусной кислоты,0-а- (3-цнннамопл -3- метплурепдо) -феИлксусной кислоты,0 - а - (3 - (1, 5, 6 - тетрагидробензоил) - 3- мет 1 луреидо - фенилуксусной кислоты1 пн 0- а - (3 - гексагидробензоил - 3 - метилуреидо) - фенилуксусной кислоты получают следующие пенициллины в виде их натриевых солей:В - а - (3- р - хлорпропионил -3 - метилурепдо) - бензил пенициллин,0 - и - (3 - у - трифторбут 1 рил - 3 - мстилуреидо) - бензилпепициллин,0 - а - (3 - у - трихлорбутирил - 3 - мстплурепдо) - оензилпсппциллин,0 -а - (3 - у - трпхлорбутирил - 3 - хлорэтплурендо) - бензилпеницнллин,0 - а - (3 - цшшамоил - 3 - метплуреидо)- - ОЕНЗНЛПСНИЦИЛЛИН,0-и-(3- (1, 2, 5, 6-тетрагпдробензоил)-3-метилуреидо - бензилпенпциллин,пли .0 -а - (3 - гексагидробензоил - 3 - метил.уреидо) - бепзплпенициллин.П р 1 м е р 4. Натрпевая соль О, 1. - а - (3- бензоил - 3 - мстилуреидо) - и - мстплоензнлпенициллина.Этот пенициллин получен описанным в примерах 1 и 2 образом из 5,5 вес. ч. О, У.- а -(3- бензоил - 3 - метилурепдо) - и - толилуксуснойкислоты, из 3 вес. ч. хлорида тетраметплхлорформамидиния и 4,35 вес. ч. 6 - амппопенициллановой кислоты.В.ход: 59 О/О.-н- хлори - мстли о гг - мстоки - (3 - ацетпл - 3 - метилурепдо) - о - хлор,бензплпешщпллип 05 Содерканне- лактама 84%.Найдено, %: С 54,9; Н 5,9; Х 9.5; 5 (5,6).Вычислено, %,: С 54,5; Н 5,3; Х 9,7; Я 7,9,сигналы ЯМК прп т=2,5 (5 Н), 2,5 - 3,0 (4 Н),4,3 - 4,65 (З,ОН), 5,8 (1 Н), 6,9 (ЗН), 7,7 (ЗН), 58,2 - 8,5 рргп (6 Н).П р и м е р 5. Натриевая соль О, У. - и - (3- у - хлорбутирил - 3 - метилуреидо) - и - (2 -тснил) - метилпешщиллина.Этот пенициллин получают описанным в 10примерах 1 и 2 способом из 5,9 вес. ч. й, 1. - и- (3 - у - хлорбутпрпл - 3 - метилуреидо) - сс- (2 - тенил) - уксусной кислоты, 3,5 вес. ч. хлорида тетраметплхлорформамидиния п 4,06 пес.и, б- аминопснпциллановой кислоты. 15Выход 64%.Содержание ф - лактама 95,5%.Сигналы ЯМй при т=2,5 - 3,2 (ЗН), 4,1 (1 Н),4,4 (2 Н), 5,8 (1 Н), 6,3 (2 Н), 6,7 (ЗН), 7,2 (211),7,9 (2 Н), 8,4 рргп (6 Н). 20П р и м е р 6. Заменяя используемую в примере 1 0 - и - (3 - ацстпл - 3 - аллплуредо) - фенплуксуснуо кислоту 0,02 лоль следующихсоединений:и - (3- ацетггл -3- метилуреидо) - сг - толиуксусной кислоты,а - (3 - ацетпл - 3 метплуреидо) - гг - хлор-фенплуксусной кислоты,сс - (3- ацетпл - 3 - метилуреидо) - н - мстилсульфенилфенплуксусной кислоты, 30а - (3 - ацетпл - 3 - метплурепдо) - гг - метоксифенилуксусной кислоты,а - (3 - ацстпл - 3 - метплурепдо) - О - хлорфенилуксусной кислоты,а - (3 - ацетил - 3 - метплуреидо) - 1 г - йодфенилуксусной кислоты,а - (3 - ацетпл - 3-метплуреидо) - 2,6 -дпхлорфенилуксусной кислоты,а - (3 - ацетпл - 3 - метилуреидо) - 2,6 - дпметоксифенилуксусной кислоты, .40и - (3 - ацетил - 3 - метилурепдо) - 2 Л - дпбромфенилуксусной к 1 слоты,а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - лс - мстилфепилуксусной кислоты,а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - диметилфенилуксусной кислоты,а - (3 - ацетил - 3 -жетилуреидо) - 2 - хлор - фторфенилуксуоной кислоты,и - (3 - ацетил - 3 - метилурепдо) - 2 - тенплуксусной кислоты, ЬО и - (3 - диети - 3 - метплурепдо) - зг - йодбснзплпсн 1 пИллп:1,и - (3 - дцстпл - 3- мстплурепдо) - 2,6 -дпхлорбензплпсипцпллпи,и - (3 - дцст; л - 3 - метиурепдо) - 2,6 - дпхСтосспбспзплпс 1;п:1.ллпн,и - (3 - ацетпл - 3 - мстил рондо) - 2,4 - дпбромбспзплпснгц:ил:и,и - (3 - апети - 3 - мс 1 плуре;до) - гя - мстплбепзплпснпц 1 илпп,и - (3 - дцстпл - 3 - метплурепдо) - 2,6- диметплое зипсппц;лл; 1,и - (3 - дцст 1 л - 3 -мстплурспдо) -2 - хлор - 6 - оторбеэ:л пенициллин,сс - (3 - дцстпл - 3 - мстплурспдо) . и - 2 - тспплмет:ипсшщ:илпн, плпи - (3 - дпстпл - 3 - мстпг 1 рспдо) - и - 3 - тс;пимстплпсппцпллпн.П рп мер 7. Ндтрпсвая соль 13- и- (3- метокспкарбоп;и - 3 - мстплурсндо) - 2,6 - дпхлор- ОЕНЗПЛПСППЦ:ИЛ:Ш.1,35 гес. ч. хлорпдд тстОдмст:схсОрсрормампд и и и я р д сво р я От и 1 о О О.. д и х л О 1) .с т д и 11 и при отсутствии влгп охлдждгиот до 0 С. К этому раствору добавляют 2,4:1 сс. ч. 0- с- - (3 - мстокспкарбоп;л - 3 - мст:л рспдо) - 2,6- - дихлорфеиплуксусной кислоты в небольшом количестве дп.;лорметапа. Прп - 5 С в тсчение 30 лин прпкапывают раствор пз 1,04 об. ч, триэтнлампнд в 5 оо. ч. дпхлормстдпа. Спустя еще 40 гпггн пр; - 5 С соединяют с пмсющим температуру - -20 С раствором трпэтил- мпиовой соли пз 2,22 вес. ч. 6- азпшопсппц:и- лановой кислоты: 1,6 об. ч. трспэтпламппа в 25 об. ч. дпхлормстдиг. Затем рдзмешпвшот в течение 30 1 гггсг прп 0 С, причем после 15,пин добаглгпот сщс раз 0,4 об. ч. трпэтпл 21 ина. В здклочсппс 1 эазмешпвагот сще и течение 30,11 гн прп комнатной темпердтурс, выливают в воду, прп значении рН 6,5 отдсляют водный слой п выделяют натриевую соль пспициллина, 1 ак Оппсдг 0 в прпмерс 1.Выход 28%. Содержание р - лактама 94". Сигналы ЯМК прп т=2,6 (2,1 Н), 2,7 (0,9 Н), 3,4 (0,7 Н), 3,8 (О,ЗН), 4,35 - 4,502 Н), 5,8 (1 г 1), 6,15 (ЗН), 6,8 (2,Н), 6,85 (0,9 Н), 8 Л 5 ррш (6 Н).П р п м с р 8. 11 трпевдя соль Е, - и - (3 - метокспкарбонпл в 3 -мстплурепдо) - 2,6 - днхлорбснзилгенпцпллппд.Этот пенициллин получен опСапным в примере 7 образом пз 3,1 вес. ч. 1 - и - (3 - мстоксикарбон;и - 3 - метплуреидо) - 2,6 - дпхлорфсиилугссуспой кислоты, 1,74 вес. ч. хлорпдд тстраметплхлорформплампдинпя п 2,87 вес. ч. б - аминопсницпллановой кислоты.Выход 47%, Содержание Р- лактамд 92".Сигналы 5 Л 1 К при т=2,6 (1,8 Н), 2,7 (1,2 Н), 3,35 (0,6 Н), 3,8 (0,41-1), 4,4 (2 Н), 5,75 (11.1), 6,15 (ЗН), 6,8 (1,8 Н), 6,85 (1,2 Н), 8,4 ррп 1 (6 Н).П р им ср 9. Натрпевая соль 1.с, Е,-сс- (3- - метокспкарбоппл - 3 - метплурепдо) - 2,6 - д:1- хлорбензплпсш.ц;ллпнд,К с спепзп з кО все. 11. мелко.23.11 слс 1/ "- 21)- =Ьl1Л. ПОГО хлорида тстраметилхлорформамнд 1 нн)1 и 20 об. ч. сухого ацетона прикапывают нр)1 0 С,раствор из 5,0 вес. ч. Р, Е, - а - (3 - метоксикарбонил - 3- метилуреидо) - 2,6 - д;1 хлорфенилуксусной кислоты в 10 об. ч. ацетона. По истечении 5 л 1 ин охлаждают до температуры - 5 С и медленно и равномерно в тсчен;1 е 30 14 ин прикапывают 2,1 об. ч. триэтнламина в 10 об, ч. ацетона при отсутствии влаги. Размешивая, выдерживают в течение 1 час прн 0 С и затем отсасывают от осадка, следя за тем, чтобы раствор пе нагревался более чем до 0 С .Фильтрат несколькими порциямн дооавляют в имеющий температуру 0 С раст вор из 3,23 вес. ч. 6- аминопенициллановой кислоты в 25 об. ч. 800 -ного водного тетрагидрофурана (добавление достаточного количества 2 и, ХаОН, пока не наступит растворснис рН 8,2), причем значеп 11 е рН поддерживают в пределах 7,5 - 8,0 посредством добавлеш)я 2 и. ХаОН, Размешивая доводят до комнатной температуры, и продолжают добавление для поддержания значения рН 7,5 - 8,0 пока не потребуется больше добавления раствора едкого натра (1 - 2 час). Затем небольшим количеством разбавленлой соляной кислоты устанавливают значение рН на 6,5, добавляют 20 об. ч, воды и выпаривают тетрагидрофуран в вакууме при комнатной температуре. Оставшийся водный раствор экстрагируют еще раз с 25 об, ч. эфира, расслаивают 50 об. ч. смеси этплацетата н эфира (1:1). При ледяном охлаждении подкисля 1 от разбавленной соляной кислотой до значения рН 2,0 и отделяют органическую фазу. Последнюю промывают 2 раза водой каждый раз в количестве 10 об. ч высушивают над Мд 804 в течение 4 час при температуре 0 С и фильтруют. Посредством добавления 15 об. 1. одномолярного раствора натрий-этилгексаната в содержащем метанол эфире осаждают натриевую соль пспициллина. Из смеси почти пол 41 ость 1 о отгоняют растворитель в вакууме при 0 С, поглощают в возможно меньшем количестве метанола и осаждают продукт посредством добавления эфира, После того, как смесь простояла в течение 1 час при 0 С, отсасывают, промывают содержащим метанол эфиром и затем в течение нескольких дней высушивают в иакуумэксикаторе над РО;,Выход 71 о . Содержание 13- лактама 68,1 О.Найдено, о . С 41,1; Н 5,0; С 1 14,0; Х 9,0;8 4,9. Вычислено, О : С 41,3; Н 4,2; С 1 12,2; Х 9,6;Я 5,5.Сигналы ЯМК при т=2,5 (1,95 Н),. 2,6 (1,05 Н),.О 3,35 и 3,40 (0,65 Н), 3,8 (035 Н), 4,45 (2 Н,.5,8 (1 Н), 6,2 (31-1), 6,75 (1,95 Н),. 6,8 (1,05 Н) и8,4 рргп (6 Н). Предмет изобретения151. Способ получения пенициллинов оощеи:формулы 1и которых Х - водород, алкил с количеством З 5 атомов углерода до 10, алкенил с количествоматомов углерода до 10, винил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством атомов углерода до 10, арилвинил, моно-, ди- и тригалоиднпзшпйалкил, мононнзшпйалкпламино, дин 11 з шийалкиламнно, моноариламино, арилнизшийалкиламиноалкоксил с количеством атомов углерода до 8, циклоалкоксил с количеством атомов углерода до 7, аралкоксил с количеством атомов углерода до 8, арилоксигруппа, низший 45 алкил - О - У - , низший алкил- Ч - , Х = С - Ч - , низший алкил - О -- СО - Ъ - , динизшнйалкиламнно - СО -- - (С) Е (С) 20 Ри =0,1,2Р+1=2,5 где Е и 6 имеют приведенноеВ - группа формулы4 выше значение;25 п, 1 пред- заявки Р 20 е Ведомст 1М 40 СН-, СН-, ц СО ОВ едме. где К - водород группа, в которой а мов углерода, подв карбоновой кислото триалкилсплильная содержит до б атовзаимодействию с й формулы 111 лкил ергаю й общ СН -)ОН А - СОХН -Составитель С. Поляковактор Л. Новожилова Текред Т. Миронова Корректор В. Кочкарева Ти 1 зарк 5(б Совета Министров ССС открытий Раушскав иаб., д. 4/5аказ 3059 Изд. М 1409 11 ИИ 1111 Государственного комитета пиале етений о делам пз Москва, Ж. бл. тпп. Костромского управлении издательств, по:играфнн и книжной торговл правление присоединения обеих свободныхвалентностей с обоими К - атомами группы К 4, Кв и Кв означает водород, галоген, низший алкил, низший алкокси-, низший алкилтио-, низший алкилтионил, низший алкилсульфонил, нитро-, динизшийалкиламино-, низший алканоиламино-, окси-, низший алкеноилокои-, и которые имеют Я или 5 конфигурацию в отношении центра асимметрии С", причем под низшим алкилом везде следует понимать алкил, содержащий до б атомов углерода, отлирающийся тем, что соединение общей формулы 11 1 бгде А, В, С", имеют указанные выше значения, нли ее реакционноспособным производным в среде растворителя, или в случае если К -- триалкилсрялильная группа, в среде растворителя, не содержащего гидроксильных групп и воды, в присутствии основания, при температуре в пределах от - 30 до+50 С, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастерео изомеров или отдельных диастереоизомсровизвестными, приемами. Приоритет по признакам: где значение Х, У, Х указаны в п. 1 предмета.1 зобретения, В - группа где значения К 4, Кв, Кв указаны мета изобретения на основании5 25415. 3, поданной в Патентн во ФРГ; О 1, 02. 71 при А - группа в которои значения Я указаны в п,та изобретения, В - группа на основапнги заявки Р 21 04 579.4, поданнойв Пате 1 тное Ведомство ФРГ.