Способ получения ацилоксиалкилгетероциклических соединений

1420180 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик1) Зависимый от пате 1 аявлецо 20.03.70р пор нтст 20,03.69) 21418169 осударственныи квмите Совета Министров СССР по делам изобретенийтнрыти 72) Авторы изобрете 11 и 1 11 ностранць уминори Умио и И1) Заявител Иностранная фирма Фудзисава Фармасеутикал Ко Лтд(54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОКСИАЛКИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИ 4где Кь Х, А 1, А 2, К Кз ченпя, подвергают аци. щпм агентом, цапро 1 мер лоты ССОК, где К пме Продукты выделя 1 от пз 1 ис относитсягетероцикличест найти примен1 ы шленности.способ полученияобщей формулы к оола ких сое ение в ти получеиненип, ко- фармацевтицплоксиалкплуя общеизвестную р кспсоединенпй, по ыли получены нов роциклцческне соеди шенным 1 рармацевти вненпю с известным Испол ьзовация о способу б О ки ч- гете щце у 1 уч см по сра СОЕДИНЕЦ 1- СООписываемый предлагаемый способ получения ац:1 локсиалкил- гетероццклпческих сое дцнешгй общей формулы 1 илп нцзш где l - сс К, - водо коксил, тр шиц алки низший ал динсние об ая алкил 1 изший а,од, галопд, то метил,К 21 КЗ1 ИЗШИй ф Р ч,А 1,А 2 - ил, закл щей фор юча1 УЛ о иися в О(СИА-со-н, Г М-АОН,где У - ко 1 слород, сера, низшая алкплнмиЗО ногруппа. Изобрете ния новых торые могу ческой провИзвестен соединений имнногруппа,1 чкил или алводород, низлкилен, К -1 меют указанные зна 1 ровацию ацилируюхлорангидридом кист укаэанные зцачения, естным способом,еакцию ацилцпредлагаемому ые ацилоксиалтения, обладаю 1 еским действи аналогичнымиА ц Л - 1)цзц)ИЙ а;кцлец цли низший алкц- Л)ДЕЦ,К - одород, галоген, трцфторметцл, К 2 - аццл, выбранный из группы, состоящей 1 з ал)ц)1 )т 1)еского ац).51, 51;еОщего 10 20 углеродных атомов, фецил - низшего алкацоцла или бсцзоила, в которых бензольное ядро может иметь це более трех атомов галогена, цс более трех шгзшцх алкилов и/илц цс более трех алкоксцлов, и = - 2 илц 3; цлц их со,ец, закл 10)астся в том, что соедцце)11 е общей )рормулы 11,Х - А А) где 2, Ль А 2, К п имеют указанные значения, цлц его соль, подвергают ацилировашцо соедине)5 еч К,ОН(111), где К 2,имеет указанные зна ения, или его реакпионноспособцым производным, преимущественно хлорацгидридом кислоты. Полученный прц этом продукт выделяют в свободном виде илц в идс соли известны 5 ц приемами.В качестве соли используемого как сходный продукт соединения К, - ОН цспользу)от гидрохлорцд, пдробромцд, сульфат, ацетат, пикрат, цитрат, тартрат. Реакционно-способным процзводцы 5 м соединения К 2 - ОН могут быть галоцдацгпдрцд кислоты, анпдрцд кислоты, амиды, эфиры, азцды кислот. Прц цспользовацш соединения 111 обычно требуется коцдецсрующцй агент.1 саИцО ооычцо проодят среде инертного растворител 51 (ацетон, д)10 есац, нето)1:1 трил, дцметилформамид, д:)метцлацстамцд, диметилсульфоксцд, хлороформ, этилецдхлорид, тстрагидрофурац, этилацетат, пцр)дц).Температра реакции зависит От испо,ьземых исходных соединений, коцдепсируощсго агента и используемого растворителя.П р ц м е р 1. Раствор 3- 4- (2 - оксэтил)- 1- ппперазцнцл - карбоцпл метил-хлор- бецзотиазолиноца (15,0 г) и триэтиламица (6,6 г) в сухом хлороформе (330 см) ыдсржца)от прц 20 С и к нему по каплям даба- ляют раствор пальмитоилхлорида (34,7 г) в слом хлороформе (60 см); добавление проводят при перемешивании, в течение 2 час, Далее смесь перехеш)иваОт еще 3 часа и после окончания реакции в нее добавляют 10 Оо-цы) водный раствор едкого патра (100 см) ц воду (100 см). Слой хлороформа отделяют, промывают водой три раза, а затем сушат цад безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют ц,полученный таким образом остаток перекристаллизовывают цз смеси бецзола ц нефтяного бензина, получая 3-4- (2- пальмцтоилоксцэтил)- 1- пиперазицил- карбо;Илметцл- хлор- оецзотиазол)цоц(14,5 г) в виде бесцветных хлопьев;дцых ч.- тцц с т. пл, 84 - 86 С.П р и м ер 2. Раствор 3- 4- (2- оксцпропил) - 1- пиперазинил - карбонилмстил -5 - -хлор-бсцзотиазолинона (2,0 г) и триэт;1- ламина (1,1 г) в сухом хлороформе (20 ем) выдерживают при 15 - 20 С при перемешцвапии. В него по каплю добавляют раствор пальмитоилхлорида (5,9 г) в сухом хлороформе (10 см), в течение 40 мин, и далее смесь перемешивают еще 4,5 час. После скончания реакции к реакционной смеси добавляот воду. Слой хлороформа отделяют, промывают водным раствором карбоната натрия тр. ра.1 з за, а затем водой и сушат над безводнымсульфатом мапп)я. Растворитель отгоняют и остаток хроматограф)ируют на окиси алюм;1- цця, используя в качестве проявителя этилацетат. Полученный раствор выпаривают и по лучаот 3- 4- (2- пальмитоцлоксипропцл)- 1 циперазинил- карбонил - хлор- бензо.тцазолиноц (0,9 г). Это вещество перекрцстал.,зОывают из смеси нефтяцОТО бензина бсцзола, получая бесцветный порошок, с т. пл.25 94 - 95 С.П р и м е р 3. Раствор 3- 4- (2- оксцэтил)- -1-пиперазинил -карбонилметил-хлор -2- бензотиазолинона (5,0 г),и безводного карбоната калия (3,89 г) в сухом хлороформе (100 З 0 смз) выдерживают при 20 - 23 С при перемешивании и к нему по каплям добавляют раствор стсароилхлорида (17,1 г) в сухом хлороформе (20 см) в течение 55 л)ин, Смесь перемешивают еще в течение 7 час 5 после б окончания реакции слой хлороформа отделяют, промывают водой, а затем высушивают цд безводным сульфатом магния. Раствори.тсль отгоцякп прц тОниженнол давлении, полу)ая масло (8,3 г). Бензольцый раствор мас ла хроматографцруют, получая вновь масло(5,9 г), 1 олучеццое таким образом масло перекрс 11,л 301)ва)от из нефтяцОГО бензина 4 раза, получая 3 - 4- (2-стеароилоксиэтил)- 1- 511 пер )з)1 иг - карбоцил метил-хлор- бец зот)азолиоц, в виде бесцветных кристалловс т. пл. 74-76 С.П р 1 м с р 4. Раствор 3- 4- (2- оксиэтил)- - 1- пиперазццил- карбоцил)метил- хлор- - бецзотпазоли)оца (20,0 г) и пцридина 50 (8,85 г) в сухом хлороформе (250 см) выдерживают при 15 - 20 С при перемешивации. К нему по каплям добавляют раствор фенила.цетилхлорида (34,7 г) в сухом хлороформе (30 смз) в тесие 1 часа, а затем раствор г 511 еще перемешиа)от 3,1 час прп комнатной температуре. После окончания реакции в реакционную смесь дабавляют водный раствор карбоцата атрця. Слой хлороформа отделяют, промывают карбонатом натрия и экстрагцруют 1 Оо)о-ной соляной кислотой. Слой соляной кислоты оставляют ца ночь, а затем вы.павшие кристаллы отфильтровывают и перскристаллизовывают из этанола, полу а) 3- 4- (2- фецилацетоксцэтил) - 1- пипсраз.50 цил)- карбоццлметил- хлор- бецзотиазо 420180 6.лццоц гцдроклорид в виде бесцветцык клодьевидцык частиц с т. пл. 206 - 207 С.П р и м е р 5. Смесь 3- 4- (2- оксидроп п) - -1- пиперазинил- карбонилметил- клор- .бецзотиазолицоца (2,0 г) и триэтцляминя (0,55 г) в суком хлороформе (20 смз) выдерживают при 20 - 25 С при перемешивации, К ней по каплям добавляют раствор фецилацетилхлорида (1,01 г) в суком хлороформе (10 см) и смесь перемешивают еще 4 час прц комнатной температуре. После окончания реакции в реакционную смесь добавляют воду. Слой хлороформа отделяют, промывают раствором едкого натра, водой, разбавлсццой соляной кислотой и опять водой, затем высушивают над безводным сульфатом магния. Рястворител 1 отгоняют, а оставшееся масло кроматографируют на окиси алюминия бецзолом. Эгиоецт коидвноируют, получая масло (0,4 г) и к нему добавляют этанольцый раствор соляной кислоты. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из водного расгвора этанола, получая 3- 4- (2-фенил-ацстоксипропил) - 1- пиперазинил- карбоццлметил- хлор- бецзотиазолиноигидроклорид в виде бесцветного порошка с т. пл. 250 С (с разложением).П р и м е р 6. Смесь 3- 4- (2- окоиэтцл) - -1- пиперазцция- карбоцилметил- хлор- - бензотиазолиноца (1,0 г), 3, 4, 5- триметокоибвнзоилхлорида (0,7 г) и безводного кар. боната калия (0,2 г) в диметилформамидс (20 смз) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. После окончания реакции реакционную смесь дромывают водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, а растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на окиси алюминия, используя в качестве проявителя этцлацетат. Полученный таким образом поток выпариваот, а остаток растворяют в малом количестве сухого этанола и осаждают добавлением эфирного раствора малеиновой кислоты, Осажденные кристаллы первкристаллизовывают из сухого этанола, получая 3- 4- (2- (3, 4, 5- - триметокеибензоилокси) - этил - 1 - цицеразинил- карбонилметил- хлор- бензотриязолинон, малеат (0,3 г) с т, пл, 123 - 130 С (с разложеннем).П ри м ер 7. Смесь 3- 4- (2- оксиэтил)-1- пипвразинил - карбоцилметил- хлор- -бвнзоксазолинона (1,0 г), пальмитоилклорцда (0,89 г), карбоната калия (0,41 г) и сукого диметилформамида (0,5 смз) перемешивают в течение 3 час, После окончания реакции в реакционную смесь добавляют этилацстат ц воду. Фракцию этилацетата промывают водой и,высушивают над безводным сульфатом магния, Отогнав растворитель, получают 34- (2- пальмитоилоксиэтил) - 1- пиперазинил- карбонилметил- хлор- бензоксазолинон (1,2 г). Это вещество перекристяллизовывают из нефтяного бензина ц получа:от ,бесцветный порошок с т. пл. 72 - 74 СП р и м е р 8. К раствору 3- метил - 6 клор 0 О 15 20 30 з 5 юО 45 50 55 6 05 1- 4- (2 - оксиэтцл) - 1 - пидеразцццл - карбоццлмстцл- бсцзимидазолццон (0,35 г) в диметилацстямцдс (7 см) добавляют карбонат калия (0,3 г). Далее к смеси добавляют раствор пальмитоилклорида (0,3 г) в диметилформямидс 3 см"). Полученную таким обра.зом смесь перемешивают сщс 2 часа прц комнатной температуре. После окончания рсякцци реакционную смесь промывают ледяной водой и экстрагируют этилацетатом несколько раз. Экстракт корошо промывают водой и высушивают. Рястворитель отгоняют, а остаток псрскристяллизовывают из смеси беизола ц и- гсксяця, получая 3- метил- клор- - 1- 4- (2- дяльмитоилоксиэтил)- 1- диперазцццл - кярооиилметцл - 2- беизимидазолиион (0,25 г) с т. Пл. 97 - 98 С.П р и м с р 9. 3- 4- (2- лауроилоксиэтил)- 1- пипсрязцнип - карбоццлметил- хлор- - 2- бецзотиязолццоц (0,5 г) получают почти таким жс сдосооом, кяк б 11 ло одисяого реакции 3- 4 (оксиэтил)- 1- пиперазиццл- карооцилмст,п- клор- бсизотцазолцнона (0,72 г) с ляуроилклоридом (0,44 г). Это вещество превращают обычным методом в малсат ц получают бссцвстцые кристаллы с т. дл. 16817 С.П р и м с р 10. 3- 4- 12-лицолоилоксиэтил)- -1- пипсрязицил- кярбоццлмстил- клор- -2- бсизотиазолццоц (0,5 г), получают тем же самым способом, который описан в 1 цие, посредством реакции 3- 4- (2- оксиэтцл)- 1- дипераз пьил- кярбоцилметцл- хлор- беизотцазолциоиа (0,74 г) с лииолоцлклоридом (0,8 г). Бесцветные кристаллы мялсятя имеют т. пл. 150 -52 С (разложение) .П р и м с р 1. 3- 4- (2- ляуроцлоксидропцл)- 1- пцперязиццл- кярооцилметил- клор- - 2- беизотиазолицоц (0,8 г), получают тем жс самым способом. который описан выше, посредством реакции 3- 4- (2- оксцдродил)- 1 пиперазиццл- карбоицлмстил- клор- - бензотцазолицоця (0,9 г) с лауроилклоридом (0,64 г). Мялеят имеет т. дл. 162 - 165 С,П р ц м е р 2. 3- 4- (2- лииолоилоксидроцил)- 1- пиперазинил- карбоцилмстил- - клор- бснзотиязолииоц, долучяют тем же самым способом, который одисац выше, посредством реакции 3- 4- (2- оксипропцл)- 1 пиперазииил- кярбонилметил- клоротиязолццона с лицолоилклорцдом. Предмет изобретения 1. Способ получения ацилоксиялкил- гетероциклическцк соединений общей формулы420180 анные зиа- цилировагде К. со реак осле чего 1 и п 1)евраем, что в спол ьзхОт Составитель С. Полякова кред 3. Тараненко Корректор В, Кочкарева Емельяно сдактор Изд. Ж 1409ствениого комитета Совеизобретений и откр Москва, Ж.З 5, Рауисская Тираж 506а Министроытийнаб., д. 4/5 Закз 3059 ПодписноеСССР по делам 1 ИИПИ Госуд Обл. гип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли где Х - сера, кислород, низшая алкилиминогруппа Л и Лг - низший алкилен или иизц 15 й алкил иден,К - водород, галогеи или трифторметил, К, - ацил, выбранный из группы, состоя щей из алифатического ацила, имеющего 1 О -- 20 углеродных атомов, феиил-шсзшего алкаиоила или бензо 11 ла, . в которых беизольиое ядро может иметь ие более трек атомов галогеиа, не более трек нгсзшик алкилов и/или не 10 более трек низших алкоксилов, г = 2 или 3; или ик солей, отлссчаосссийсл тем, что соединение общей формулы где Х, Л 1, Л 1 х 1 и и . - имеют указ чения, или его соль, подвергасот а ишо а пил ирующи м агентом 1 х. 01 имеет указанные значения, или 11 ИОИИОСПОСООИЫМ ПРО 1 ЗВОДИЫМ, П полученное соединение Выдел 51 ют и, шают в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отлссчаосссссйгя т качестве ацилирующсго агента и хлоранпидрид кислоты.