Способ получения замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей

(31) 26 399 А/77 ГосударственннЯ комнте СССР по хелам нзобретеннЯ н открытнЯ(53) УДК 547,814, , 07 (088. 8) публиков Дата опубликования описания 07. 09 Иностранць о Дория, Чи аурия, Пьер(Италия) 72) Авторы изобретения Джанфедер Франческо иако Ромео, Мар Сберзе и Марче Д, ММЧ 11 4 Р 52 ИЛМ а Иностранна 1 Карло Эрб(5 СОВ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНЦ2-ЦИКЛОПРОПИЛХРОМОНОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ ело 8исло, равн алкил С-С л ВяСН-СНВ, (1)снем водорода или алкил у, незамещенный или эанный алканоилоксигрупде В - а С" фуриканый н 1 аСн - ,Г л, тиенздый из к или эам или пиридил,рых незамещеннный метилом,анные знагде В., Р В имеют ука чения,клиэации в и тализатора,ота, при темп иной среды вБгруппа / , где1В 7 каждый независимо.от друга атом водорода одвергают ц ислотного к оляная кисл ения реакци исутствииакого какратуре кисреде инерт 6 др илуппа -(0)н-В 8, где и Изобретение относится к способам получения новых соединений - замещенных 2-циклопропилхромонов общей форму лы 0 и и их солей.Эти соединения обладают противоаллергической активностью.Известен способ получения 4-оксихромонов циклизацией продуктов конденсации 0 "оксиацетофенонов с галоидангидридом в присутствии кислоты 1 .Цель изобретения - получение новы эамещенных 2-циклопропилхромонов фор мулы 1, обладающих ценными биологически активными свойствами.Эта цель достигается тем, что соединение формулыного органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол,этанол, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и уксусную кислоту илиих смеси, и выделяют целевой продуктФормулы , где К - атом водорода, 5в свободном виде или в виде солии/или переводят его в соединение формулы 1, где К -Сл-С 2 алкил, незамещенный или замещенный С-С-алканоилтоксигруппой или группой в Яя,где К 4 и К 5 имеют укаэанные значения,и выделяют целевой продукт или переводят его в соединение формулы 1,где Кл - атом водорода, и выделяютцелевой продукт в свободном виде илив виде соли.В качестве кислотного катализатораможно использовать кроме хлористоводородной иодистоводородную, сернуюили муравьиную кислоты.П р и м е р 1. Метил-валероил-оксибензоат (9 г), растворенныйв безводном бензоле (100 мл)и пиридине (10 мл), вводят в реакцию взаимодействия с 2-Фенилциклопропилв .карбонилхлоридом при комнатной температуре в течение 20 ч. Органическийраствор промывают разбавленной НС 1,5-ным ИаНС 05 и водой, затем упарива-ют до сухого остатка в вакууме с получением масла (17 г), которое растворяют в 2-бутаноне (150 мл), а затем вводят в реакцию с безводным1(СО (18,6 г) в ходе перемешиванияпри температуре кипения с обратнымхолодильником в течение 5 ч. Послеохлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этил"ацетатом после нейтрализации. Органи ческую Фазу отделяют и упаривают ввакууме до сухого остатка с получением неочищенного материала (15,4 г),который обрабатывают 99-ной муравьиной кислотой (30 мл) при температуре кипения с обратным холодильникомв течение 30мин. После охлажденияреакционную смесь выливают на лед сводой и остаток отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата с получением транс-карбометокси-пропилв (-2-фенилциклопропил)-хромона(6,7 г) с т.пл, 171-173 С, которыйвводят в реакцию с 10-ным КОН в95-ном этанольном растворе (105 мл)при температуре кипения с обратнымрастворителем в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23-ной НС 1, концентрируютв вакууме и разбавляют ледяной водой, 60Остаток отфильтровывают, промываютводой и перекристаллиэовывают из этилацетата с получением транс-карбокси-пропил-(2-Фенилциклопропил) --хромона (5,4 г) с т.пл 195-196 С. 65 Используя аналогичную методику и исходя их подходящих 3-алканоил- -оксибензоатов, получают следующие соединения:транс-Карбокси-метил-(2-фенилциклопропил)-хромон1транс-Карбокси-этил- (2-фенилциклопропил)-хромон,т. пл. 217-2180 С;транс-Карбокси-изопропил- -(2-фенилциклопропил)-хромон;транс-Карбокси-бутил-(2-фенилциклопропил)-хромон, т. пл. 198- 199 С.П р и м е р 2. Используя методику примера 1 и исходя иэ подходящих транс-арилциклопропил-карбонилхлоридов, получают следующие соединения: транс-Карбокси-этил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил-хромон,т, пл, 226-228транс-Карбокси-этил-2 в (3-метилфенил)-циклопропил -хромон;транс-карбокси-пропил-2-(2-метилфенил-циклопропил-хромон,т, пл.,206-207 С;транс-Карбокси-пропил-2 в (4-метилфенил) -циклопропил-хромон,т. пл. 215-216 С;транс-Карбокси-пропил- 2 в (З-метилфенил)-циклопропил-хромон,т, пл. 177-178 С;транс-Карбокси-пропил-2 в (2-метоксифенил)-циклопропил-хромон, т. пл. 161-163 С;транс-Карбокси-пропил 2 в (3-метоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 158-160 С,транс-Карбокси-пропил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил-хромон,т. пл. 137-138 С.транс-Карбокси-пропил-(2 в (2-этилфенил)-циклопропил-хцомон,т, пл, 211-212 С;транс-Карбокси-пропил- 2 в (З-этоксифенил)-циклопропил-хромон,т. пл. 208-209 С;транс-Карбокси-пропил-2"(2,5-диметилфенил) -циклопропил -хромон. т, пл, 161-163 С;транс-Карбокси-пропил-(2 в (2 3-диметоксифенил) -циклопропил -1о40 транс-б-Карбометокси-З-.пропил- - 2-(2-метоксифенил)-циклопропил)- -хромон, т. пл. 125-127 С.П р и м е р 3. Используя методику примера 1 и исходя из подходящих транс-гетероарилциклопропил-карбонилхлоридов, получают следующие соединения:транс-б-Карбокси-пропил- 2- -(5-метил-Фурил)-циклопропил 1-хромон, т. пл. 166-169 ОС;10транс-б-Карбокси-пропил-(2- -(5-метил-тиенил)-циклопропил 1 - . -хромон, т, пл. 179-181 С;транс-б-Карбокси-пропил-2- -(2-тиенил)-циклопропил-хромон, 15 у. пл. 196-197 С;транс-.б-Карбометокси-З-пропил- - 2-(5-метил-тиенил)-циклопропил - -хромон, т. пл. 151-153 С;Отранс-б-Карбометокси-пропил- 2-(2-пиридил)-циклопропил-хромон, т. пл. 180-182 С;транс-б-Карбокси-пропил-2- в (2-пиридил)-циклопропил)-хромон, т, пл. 209-210 С;П р и м е р 4. Трет-Бутиловый эфир транс-б-карбокси-пропил- - 12-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (4,3 г) вводят в реакцию с трифторуксусной кислртой (30,2 мл) при комнатной температуре в течение б ч. .Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме и остаток разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из этанола дает транс-б-карбокси-пропил-2-(2-метилфенил)-.циклопропил-хромон, (3,2 г) с т. пл. 206-207 С.Используя аналогичную методику, получают следующие соединения:транс-б-Карбокси-пропил- 2- в (З-метоксифенил)-циклопропил-хромон, т. пл. 158-170 С;транс-б-Харбокси-З-пропил-2-. -(2-метоксифенил)-циклопропил 1-хро" мон, т. пл, 161-163 С.П р и м е р 5. Трет-Бутиловый эфйр транс-б-карбокси-пропил-2-(5- ., -метил-фурил) -циклопропил-хромона (4,25 г) вводят в реакцию с йодидом триметилсилила (2 г = 1,42 мл) в четыреххлористом углероде (50 мл) в.атмосфере азота в ходе перемешивания. при комнатной температуре в течеййе 2 ч, а затем при 50 ОС -в течение 2 ч, После охлаждения реакционную: смесь разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют 2-ным МаНСО, водный слой отделяют и подкисляют добавлением 23-ной НС 1. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной 60 реакции.Кристаллизация из изопропилового спирта дает транс-карбокси-пропил-.2-2-(5-метил-фурил)-циклопропил -хромон (2,35 г)с т.пл 166-169 С. 65 Аналогично получают транс-б-карбокси-пропил-2-(5-метил-тиенил)- -циклопропил-хромон с т. пл. 179- 181 С.П р и м е р б. Транс-б-Карбокси- -3-пропил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил 1 -хромон (8 г) вводят в реакцию с этилиодидом (5,4 г) и безводным КлСО(6,3 г) в диметилформамиде (70 мл) в ходе перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч. После разбавления ледяной водой осадок отф 1 лльтровывают и кристаллизовывают из изопропилового эфира, Получа. ют транс-б-карбокси-пропил-2- -(2-метилфенил)-циклопропил -хромона этиловый эфир (7,8 г) с т. пл . 118- 120 Р С.Аналогично получает транс-карбокси-пропил- 2-(5-метил-Фурил)-циклопропил-хромона этиловый эфир с т, пл. 76-78 ОС.П р и и е р 7. Транс-б-Карбокси- -3-пропил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил-хромон (5 г) вводят в реакцию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформамиде (40 мл) при 70 ОС в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают 5-ным ЫаНСОЗ и водой. После упаривания в вакууме до сухого остатка остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-б-карбокси-пропил-2-(2- -метилфенил)-циклопропил -хромона пивалоилоксиметиловый эфир (3,65 г).ИК-спектр:(С=О) эфира 1735 см ;(С=О) хромона - 1640 см .П р и м е р 8, Транс-б-Харбокси- -3-пропил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил- хромон (3,6 г) вводят в реакцию с 1-хлор-диэтиламиноэтанолом (2,7 г) и безводным К С 05 (2,8 г) в диметилформамиде (40 мл) в ходе перемешивания при 20 С в течение. 8 ч. После разбавления водой осадок отфиль- тровывают и промывают водой до нейтральной реакции; перекристаллизация из изопропилового эфиоа дает 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-б-карбокси-З-.пропил-2-(2-метилфенил)- -циклопропил 1 -хромона (2,2 г) с т. пл. 89-.90 С.П р и и е р 9. Транс-б-Карбокси- -3-пропил- 2-(2-метилфенил)-цитсло- . пропил 1-хромон (12 г) вводят в реакцию с тионилхлоридом (б мп) в диоксане (120 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч., а затем смесь упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток растворяют в диоксане (80 мл) и триэтиламине (2 мл) и подвергают взаимодействию с 2-диэтиламиноэтанолсв.(4 мл) при комнатной температуре втечение 20 ч, После разбавления водой осадок отфильтровывают, раство"957766 ряют в этиловом эфире (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством НС 1 в эфире. Осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром ирастворяют в воде. Подщелачиванием спомощью К СОз и фильтрованием получают 2-диэтйламиноэтиловый эфир транс-б-карбокси-пропил-(2-(2-метилФенил)-циклопропил -хромона (7,8 г)с т. пл. 89-90 С,ИК-спектр: 1 (С = 0) эФира 101720 см , 1 (С=О) хромона - 16401610 смП р и м е р 10. Используя методику примеров 1 и 2 и исходя из подходящих трет-бутиловых эФиров транс-б-карбокси-пропил-замещенныххромонов, получают следующие соединения:транс-б-Карбокси-пропил-(2-2-(метилфенил-циклопропил -хро 20мона трет,-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: 1 (С=О)эфира -1710 см "; 1 (С=О) хромона1640 см 1.транс-Карбокси-пропил-2 в (5-метил-фурил)-циклопропил 1 -25(С=О) эфира - 1720 см; (С=О)хромона - 1645 см (.Трарс-Карбокси-пропил-(2-Фенилциклопропил)-хромона с т. пл,92-94 С;транс-б-Карбокси"3-пропил-(2-(2-метилфенил) -циклопропил) -хромона 2-диэтиламиноэтиловый эфир с 35т. пл. 89-90 С,ЯМР (СОС 1) б: О,ЭО И) 10 ) г 2 3Сна Снз1,55(т) (-СНСН 2 СН)1.87(т) (-Сн - сн)2.52(3) (-С н)2. 50-2,90(гп) (-СНСНСН - СЙ - СН-) 2.ЭБЦ) (-ОСНСНМС )Ф.+9 (Е) ( - ОСНОВ СНМС)6.96-7.6(т) (пириоиьные протони 7. (7 Ю (Схроманильиыи протон) 8.32(й,й) (С ) 8.95(а) (С. ) 2 н. МаОН. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтровывают 65 и промывают ацетоном. Получают транс. П р и м е р 13. транс-б-Карбокси- -3-пропил- (б-метил-пиридил)- циклопропилхромон (1,6 г) растворяют в стехиометрическом количестве П р и м е р 11. Транс-Б-Карбокси -3-пропил-(2-(б-метил-пиридил) - циклопропил)-хромон (0,6 г) реагирует с йодистым этилом (0,54 г) и безводным КСО) (0,63 г) в среде диметилформамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в течение б ч. После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из н-гексана с образованием 0,4 г транс-б-карбоэтокси-пропил- 2-(б-метил-пиридил)-циклопропил 1 -хромона с т. пл, 95 97 оС П р и м е р. 12, транс-б-Карбокси- -3-пропил-2-(б-метил-пиридил) - -циклопропил 1 -хромон (1,3 г) реагиру-) ет с ЯОС 1 (0,6 мл) в среде диоксана (30 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, Остаток растворяют в безводном.диоксане.(30 мл), содержащем триэтиламин (0,5 мл), и .проводят реакцию с 2-диэтиламиноэтанолом(1 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После разбавления водой осадок экстрагируют этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографической колонки и смеси бензолэтилацетат в качестве элюента. В результате получают 0,4 г транс-б-кар- , бокси-пропил- 2-(6-метил-пиридил)-циклопропил)-хромона 2-.диэтиламиноэтилового эфира в виде масла, Сн Сн,Щ,)957766 ВПК - 1 где В - дозировка соединения-антагониста, мг/кг;ПЙ - коэффициент дозировки (антилогарифм расстояния междулогарифмическими функциямиэффекта дозировки для сыворотки при наличии и отсутствии антагониста).Величина К в данном случае независит от дозировки препарата иконцентрации реагента,используемогодля сенсибилизапии. Чем ниже значеййеК, тем выше противоаллергическая ак- .тйвность.Противоаллергическая активностьопределялась по подавлению 1 Р-опосредствованной ППЧКП в соответствиис методикой Сзоозе 1 й Е 1 аг АМЗА прииспользовании антител, выработанныху крыс в соответствии с методикойМоСа 3, 1 пнпцпо 1 оду,Испытуемые соединения предписывались перорально за 15 мин до введения антигена. Для каждой дозировкииспольэовали минимум б животных, Дляпредлагаемых соединений оценивалисемисуточную индикативную острую токсичность после перорального приема.Например, для соединения К 13262,наблюдалась ЕПу ) 400 мг/кг для крыс.Соединения Формулы 1 обладают,кроме того, противоязвенной активностью: они оказываются активными вотношении подавления вызванных стрессовыми состояниями язв у крыс, подвергающихся ограничению подвижности воводяной ванне при 25 С в течение(2,5 г) растворяют в малом количестве воды и подкисляют 23-ной солянойкислотой. Осадок отфильтровывают ипромывают водой до нейтрального рН.Кристаллизациейиз метанола получают 10транс-б-карбокси-пропил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил-хромонс т. пл. 206-207 фс,П р и м е р 15. Натриевую сольтранс-б-нарбокси-пропил-2-(2- 15метилфенил)-циклопропил-хромона(1,25 г) в воде (30 мл) при 100 оСдо завершения растворения. После охлаждения до 5 С получают осадок, который отфильтровывают и промываютледяной водой. Получают натриевуюсоль транс-б-карбокси-пропил-2 -(2-метилфенил)-циклопропил-хромона(4,3 г) с т. пл," выше 300 С.о25П р и м е р 16. Пивалоилоксиметиловый сложный эфир транс-б-карбокси-пропил- Г 2-(2-метилфенил)-циклопропил-хромона (4,8 г), приготовленный в соответствии с примером 15,взаимодействуют с 1.-ным растворомедкого калия в 95-ном этаноле(68 мл) при температуре кипения собратным холодильником в течение30 мин, После охлаждения реакционную смесь подкисляют и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этанолом иводой до нейтрального рН. Кристаллизацией иэ этанола получают 3,1 гтранс-б-карбокси-пропил- 2-(2-метилфенил)-Миклопропил-хромона 40с т. пл, 206-207 оС.П р и м е р 17. 2-Диэтиламиноэтиловый эфир. транс-б-карбокси-пропил- 2-(2-метилфенил)-циклопропил --хромона (4,5 г), приготовленный в 45соответствии с примером 10, реагирует с 1-ным раствором КОН в 95-номэтаноле (68 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23-ной соля- .ной кислотой, осадок отфильтровываюти промывают этанолом и водой до ней"трального рН. Кристаллизацией из этанола получают 2,95 г транс-б-карб;окси-пропил- 2-(2-метилфенил)циклопропил -хромона с т. пл. 206207 С.Соединения формулы 1 характеризуются противоаллергической активкостью и поэтому могут быть использованы в качестве препаратов для предотврарения и лечения всех заболеваний аллергической природы, напримербронхиальной астмы аллергическогоринита, сенной лихорадки, крапивин65 Фцы и дерматозов. Противоаллергическая активность соединений формулы 1 демонстрируется, например, тем, что они активны при проведении теста на пассивную повышенную чувствительность кожного покрова (теста на ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Соозе 3 В 1 а 1 г АМЮ; Важной спецификой соединений формулы 1 является то, что они проявляют высокую противоаллергическую активность также и припероральном введении.В таблице даны величины активности, полученные в ходе теста на ППЧКП крыс после перорального введения, для ряда предлагаемых соединений,: обозначенных индексами К 13423, К 13262, К 13462, К 13449, К 13456, в сопоставлении с известным противоаллергическим препаратом кромолиннатрием 015 оо 1 цв бгопор 1 цса е (БРАСС),Значения активности выражены для величины КВ. Это дозировка активного соединения, способная снизить наполовину активность сыворотки, используемой для сенсибилизации: ..957766 12 Время предварительной обработки, мин Соединение К 13423 К 13262 15 0,48 4,3 15 40 мин в соответствии с методикой ТаЬад 1 К. и 01 саЬе Я.Соединения Формулы 1 обладают также бронхорасширительной активностью они активны в отношении устранения ,бронхоспазма, вызванного введением 5 гистамина морским свинкам в соответ- ствии с методикой Еапкец и Йозз 1 ег.Соединения Формулы 1 могут вводиться обычным путем, например перорально и парэнтерально, при суточ О ной дозировке, предпочтительно 0,5- 15 кг/мг или с помощью ингаляций, предпочтительно при суточной дозировке 0,5-.100 мг, предпочтительно 0,5-25 мг, или же местно, например в виде крема, содержащего 0,5-5 мг, предпочтительно 1-2 мг активно действующего начала на 100 мг крема, Характер фармацевтических препара-. тов, содержащих предлагаемые соединения вместе с Фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, зависит от метода введения.Препараты могут быть составлены обычным путем и с применением обычных ингредиентов, Например, соединения формулы 1 могут быть введены в виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель, све- ЗО чей, кремов или лосьонов для местного применения.Так, для перорального приема фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы 1, составляют в 35 виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые включают активное вещество вместе с раэбавителями, такими как, например лактоза, декстроза, сахароза маннит, сорбит, целлюлоза, 40 смазками, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолями, или они могут содержать также связующие, например крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлоэу, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; распадающиеся вещества, например крахмалы, альгиновуюкислоту, альгинаты, крахмальный гликолят натрия; гаэирующие смеси, красители, подсластители, смачивающие вещества, например лецитин, полисорбиты, лаурилсульфаты, и в общем случае - нетоксичные и Фармакологически неактивные вещества,используемые в фармацевтических препаратах. Укаэанные Фармацевтическиепрепараты могут быть приготовленыизвестным путем, например с помощьюсмешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленками,Для лечения аллергической астмысоединения формулы 1 могут вводитьсяпутем ингаляции. С этой целью, соответствующие препараты могут представлять собой суспензию или растворактивного ингредиента; предпбчтительно.в виде соли, такой как натриевая,в воде, и предназначены для введенияс помощью обычного распылителя. В альтернативе препараты могут представлять собой суспензию или раствор ак-тивного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан,и предназначены для введения с помощью находящегося под давлениембаллона, т.е, аэрозольной упаковки.Если медикамент нерастворим в пропелленте, может потребоваться добавление совместного растворителя, напри.мер этанола, дипропиленгликоля, изопропилмиристата, и/или поверхностно.активняго вещества в полученный состав с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента. Поверхостно-активными веществами могутыть любые вещества, обычно применяемые с таким назначением, напримернеионогенные поверхностно-активныевещества, такие как лецитин.Соединения формулы 1 могут такжепредписываться в виде .порошков с помощью подходящего распылительногоприспособления. В этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента могут смешиватьсяс раэбавителем, таким как лактоза.Кроме того, соединения Формулы 1могут быть предписаны для введенияс помощью подкожных или внутреннихинъекций обычным путем.В дополнение к приему внутрь соединения формулы 1 могут найти применение в составах для местного наружного нанесения, например в видекремов, лосьонов или паст, с цельюлечения дерматологических заболеваний. Для подобных составов активныйингредиент может быть смейан с общепринятыми маслоподобными или эмульги-.рующими воспринимающими средами. Противоаллергическаяактивность К , мг/кг,957766 14 Продолжение таблицы К 13449К 13456Кромолиндинатрий 15 15 5,62 15 200 П р и м е ч а н и е. К 13423 - транс-б-карбокси-пропил-2-(2-метилфенил) -циклопропил) -хромон;К 13262 - транс-б-карбокси-пропил-(2-Фенилциклопропил)-хроман;1 13449 - транс-б-карбокси-пропил- 2-(3-метоксифенил)-циклопропил-хромон;К 13456 - транс-б-карбокси-пропил- 2-(5-метил-фурия)-цикло-, пропил-хромон. Формула .изобретения СОЛ 1 ООЮСНВон Са п 1 ООС 25 где Й 4 или их ся те лы 11; 1Составитель И. ДьяченкоРедактор Н, Егорова Техред Т.фанта Корректор С. ШекмаР. Заказ 6634/50 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения эамещенных 2-цик лопропилхромонов общей формулы 1 атом водорода или алкилС-С 20, незамещенный или замещенный алканоилоксигруппой 30С-С Или группой, в5где Р 4 и Кб каждый независимо друг от. друга - низшийалкил;алкил С-Св или алкенилС,-С 4,- фурил, тиенил или пиридил,каждый из которых неэамещенный или замещенный мети ОБлом, или группа17где б и к 7 каждый независимо друг от друга атом водорода или группа -(0)-Кв,где и - целое число, равное0 или 1, а йв-алкил С 4-С 6,солей, о т л и ч а ю щ и йм, что соединение общей форму.- 50 СН - СНВ,ГСН 2где К, В 2 и Й 9 имеют укаэанные эначЕния,подвергают циклизации в присутствиикислотного катализатора, такого каксоляная кислота, при температуре кипения реакционной среды в среде инертного органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, зтанол, диоксан, тетрагидрофуран,бензол, толуол и уксусную кислоту илиих смеси, и выделяют целевой продуктформулы 1, где Й - атом водорода,в свободном виде или в виде соли и/илипереводят его в соединение формулы 1,где Й 1-С -С 20 алкил, неэамещенный илизамещенный С-Су-алканоилоксигруппойили группой-, где В 4 и КГв,имеют указанные значения, и выделяютцелевой продукт или переводят его всоединение формулы 1, где Й - атомводорода, и выделяют целевой пРодуктв свободном виде или в виде соли,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес-кие соединения. Т.11 . М.,фИностранная литература", 1954, с. 265.