Способ получения замещенных триарилтиазолов

. СССР по делам изобретений и отрытийОпубликовано 53) УДК 547.7 . 1; 07 (088. юллетень 33ия 07.09.82 7,0 9,8 Дата опубликовани 5; Опи ВСЕС 6.Ы ".;ПАТГИч 9ТЕйН"-Сий8 ЮНИРТЕКА ИностранцыКен Мацумото и ПитерПе(72) Авторы изобретения х Х Иностранна Эли Лилли) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНЫ ТРИАРИЛтИАЗОЛОаение относится к способамновых замещенных триарилтией формулы Из обре получени азолов о О,со(у) н М вергают ещенным аимодействию нзоином Фор метоксиО,со - Щ брома, хлоРа Н де спирта при треакционной смесединение Формулыоспалительной а пературе кипе 1 .(1 Ч) обладаетивностью. в срния анти Целью иэобрет е новых триариющих арсенал среж ния является получетиазолов, расынряств воздействия на ни ивой организм. Поставленная то согласно спель достигается тем, обу получения соедигде Х - атом водородаили фтора,которые проявляют фармакологическую активность в качестве ингибиторов простагландина синтетазы, обезболивающих агентов, антивоспалительных агентов, антиартритных агентов, ант пиретических н антитромботических агентов, и могут найти применение в медицине.Известен способ получения произв ного тиаэола Формулы который заключается в том, что сонение формулыненйй Общей формулы (1), тиобензамидобщей Формулы-МН 2 где Х имеет указанные значения, 30подвергают взаимодействию с диметокси 1замешенным бензоином общей формулы н,Со1=0 1 - 3 н,1 а 15(111) где К - гидроксил или атом хлора, в среде органического растворителя при 20-150 С, при условии, что когда К - гидроксил, процесс ведут в присутствии кислотного катализатора. 25При этом в качестве органического растворителя используют, предпочтительно, диоксан или толуол.Прием в случае, когда К - атом хлора, процесс ведут, предпочтительно, при 100 С.При этом процесс ведут в. течение 2-3 ч.Кроме того, в случае, когда К гидроксил, процесс ведут, предпочти-, тельно, при 60-150 С.При этом процесс ведут в течение 3 дней. Приготовление 4,4-диметоксидеэилхлорида. 100 г (0,37 моль) анизоина и 45 мл (0,55 моль) пиридина нагревают до тех пОРр пока аниэОин пОлностью не 45 перейдет э раствор, После охлаждения химического стакана на ледяной бане образуется твердое вещество. Твердое вещество размельчают и затем36 мл (0,5 моль) тионилхлорида.добавляют при перемешивании с получением жидкой смеси, Через 1 ч добавляют 250 мл воды и органические ве щества экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают с получением мас лообраэного остатка. Большую частьмасла экстрагируют эфиром и остаток твердого вещества отфильтровывают Охлаждение приводит к получению желто-коричневого твердого вещества, 60 которое отфильтровывают и отбирают. Перекристаллизация из эфИра приводит к получению 37,9 г (36)твердого вещества. Продукт имеет температуру плавления 80-81 С. 65 Элементный анализ:Вычислено, : С 66 10; Н 5 20; С 1 12,19.С 16 Н 1 С 10Найдено, : С 66,33; Н 5,49; С 1 12,22.Приготовление 4-фтортиобенэамида.100 г (0,826,моль) 4-фторбенэонитрила растворяют в 500 мл пиридина и 116 мл триэтиламина, Поток сульфида водорода барботируют через раствор при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем смесь выливают в ледяную воду. Получают желтое твердое вещество, которое отфильтровывают и затем высушивают при 65 С под вакуоумом. Полученный продукт имеет температуру,плавления 145-147 С и составляет 107,5 г (84-ный выход).Элементный анализ:Вычислено, : С 54,18; Н 3,90; М 9,03.С 7 НЬЕИЯНайдено, : С 53,95, Н 4,10; И 9,22.Приготовление тиобензамида.Следуя методике примера 2, тиобензамид получают с использованием 103 г (1,0 моль) бензонитрила в качестве исходного материала. Продукт имеет температуру плавления 114,5- 117 дС и составляет 74,4 г (54-ный выход). Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при отношении массы к заряду щ/е = 137.Элементный анализ:Вычислено, : .С 61,28; Н 5,14; И 10,21.7 7Найдено,С 61,43; Н 5,44; ,И 10,48,Приготовление 4-хлортиобевзамида.Следуя методике примера 2, 4-хлортиобензамид получают с использованием 25 г (0,187 моль) 4-хлорбензонитрила в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 128-130,5 С и составляет 15,4 г (48-ный выход). Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при а/е = 171.Элементный анализгВычислено, 3 С 48 р 98 ф Н Зр 52 Л 8,16,С Н С 1 ИЯНайдено, г С 49,02; Н 3,54; И 8,30.Приготовление 4-бромтиобензамида.Следуя методике примера 2, 4-бромтиобензамид получают с использованием 25 г (0,137 моль) 4-брОмбензонитрила в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 142-1440 С и составляет 15,8 г (53-ный выход). Масс-спектр показывает ожидаемые молекулярные ионы при ш/е = 215 и 217.Элементный анализ:Вычислено, : С 38,91; Н 2,80;И 6,48.С 7 Н 6 втИБНайдено, Ъ: С 39,16; Н 2,90 6,24.П р и м е р 1. 2-(4-Бромфенил)- ,-4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол.7,43 г (0,034 моль) 4-бромтиобенэамида растворяют в 50 мл диоксанапри нагревании до 60 С. Затем добавляют 10,0 г (0,034 моль) 4,4-диметоксидезилхлорида в 50 мл диоксанаи смесь нагревают при 100 С в течеоние 2 ч. Смесь охлаждают и подкисляют 1 н. соляной кислотой, Большуючасть диоксана удивляют под вакуумоми образующийся осадок отфильтровыва-ют. Твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (400 г) с использованием бензола в качестве элюирующего агента. Продукт имеет темпеературу плавления 155-157 С и составляет 8,83 г (57-ный выход). Массспектр показывает ожидаемые молекулярные ионы при а/с = 451 и 453. ЯМРспектры (дейтерированный хлороФорм)показывают следующее: о (ррах) = 3,80синглет (бН) метокси; 6 (ррах) = 7,40мультиплет (12 Н) Фенил.Элементный анализ:Вычислено, Ъ С 61,07; Н 4,01;М 3,10 Б 7,09; Вт 17,66.С,т йщВтИОБНайдено, Ъ: С 61,32; Н 3,71;И 3,27; Б 7,00; Вт 17,90.П р и м е р 2. 2- (4-фторфенил) --4,5-бис-метоксифенил) -тиазол.Следуя методике первого примера,2- 4-фторфенил,5-бис- (4-метоксифенил)-тиазол получают с испольэова- Гнием 5,34 г 0,034 моль) 4-фторФиобензамида и 10,0 г ( 0,034 моль ) 14,4 -диметоксидезилхлорида в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 140-142 фСи составляет 8,74 г (50-ный выход)после хроматографии на силикагеле.Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при 7 п/е = 391. ЯМРспектр (дейтерированный хлороформ)показывает следующее: 6.(ррах) = 3,80синглет (бИ) метокси; 8 (ррв) = 7,30мультиплет (2 Н) Фенил.Элементный анализ:ВЫчислено, Ъ: С 70,57; Н 4,63;Р 4,85; И 3,58; Б 8,19Си й 18 РИ 01 БНайдено, Ъ: С 70,48; Н 4,41; Р 5,05;,И 3,44; Б 8,09.П р и м е р 3. 2-(4-ХлорФенил)- -4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол.,Следуя методике первого примера, 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиазол получают с использованием 5,90 г 0,034 моль) 4-хлортиобензамида и 10,0 г (0,034 .коль)4,4-диметоксидезилхлорида в качестве исходного вещества и в качестве растворителя используют смесь этанол - ацетат натрия.В раствор добавляют каталитическоеколичество пиперидина и кипятят собратным холодильником в течение 16 ч.5 После хроматографии на силикагеле продукт составляет 5,4 г (38-ныйвыход) и имеет температуру плавления134-137 дС. Масс-спектр показываетожидаемые молекулярные ионы при а/еО = 407 и 409,Элементный анализ:Вычислено, Ъ: С 67,72; Н 4,45;М 3,43.Сц Н 5 С 1 МОБНайдено, Ъ: С 67,59; Н 4,73;И 3,13.П р и м е р 4. 2-(4-Фторфенил) -, перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней,25 затем охл, дают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом.Затем смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат надсульфатом натрия. После этого этил 30 ацетат выпаривают с получением востатке 35 г сырого твердого вещества. Твердое вещество затем перекристаллизовывают из этилацетата, чтоприводит к получению 27,5 г (70-ный35 выход), Продукт имеет температуруплавления 140-141,5 С . Масс-спектрпоказывает ожидаемый молекулярныйион при в/е = 391, 6 (ррах) = 3,80синглет (бН) метоксил; 6 (ррах)7,40 мультиплет (32 Н)фенил.Элементный анализ:Вычислено, Ъ: С 70,57 Н 4,63;.И 3,58.Сд Нщ РМО БНайдено, Ъ: С 70,34; Н 5,04;И 3,88,П р и м е р 5. 2-Фенил,5"-бис-(4-метоксифенил)-тиазол.Следуя методике примера 4, 2-Фенил,5-бис-(4-метоксифенил)-тиаэол получают с использованием 25 г (0,18 моль)тиобензамида в качестве исходного вещества, толуола в качестве раствори-.теля и П -толуолсульфоновой кислотыв качестве катализатора. Продукт составляет 47,7 г (70-ный выход) и55 имеет температуру плавления 117-118 С.Элементный анализ:Вычислено, Ъ: С 73,97; Н 5,13;И 3,75; Б 8,59,СЙ 9 ИО,БбО Найдено, Ъ: С 73,87; Н 4,95;М 3,80 Б 8,79,П р и и е р 6. Соединения формулы.(1) являются эффективными обезболивающими агентами, как это продемонст 65 рировано в болевых испытаниях на мы957765 шах, с помощью стандартного штаммаСох на самцах-альбиносах мыши. Интраперитональная инъекция 0,55(55 мг/кг) уксусной кислоты вызываетболевые эффекты у миши, которые характеризуются концентрацией абдоминальной мышцы, расширением заднихлапок и вращением туловища, Соединения применяют в эмульсии кукурузноемасло - акация. Ряд болевых ощущенийрегистрируют как для контрольных, так 10и для обработанных животных. Процентингибирования рассчитывают следующим)бразом: ЕД 5 о(Ре оз) мг/кг Соединение 2-фенил,5-бнс-(4-метоксифенил)-тиаЬол2-(4-Бромфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол 2,30 1,46 2-(4-Хлорфенил) -4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол 3,75 2-(4-фторфенил) -4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол 0,82 Формула изобретения 1. Способ получения замещенныхтриарилтиазолов общей формулы 1 где К - гидроксил или атом хлора,в среде органического растворителя О при 20-150 ОС, при условии, что когдак - гидроксил процесс ведут в присутствии кислотного катализатора. 2. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и й с я .тем, что в качествеорганического растворителя используют диоксан или толуол.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, когда 40 и - атом хлора, процесс ведут при100 О С.4. Способ по п. 3, о т л и ч аю щ и й с я тем, что процесс ведутв течение 2-3 ч.45 5 Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я, тем, чтр когдаЙ - гидроксил, процесс ведут при60-150 О С.б. Способпоп. 5, отлича ю щ и й с я тем, что процесс ведутв течение 3 дней. н,4 в дце Х -атом водорода, брома, хлораили фтора,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что.тиобензамид общей формулы 11 Хгде Х имеет указанные значения, йодвергают взаимодействию с диметоксизамещенным бензоином общей фар информации,ние при экспертиз Источникиые во внимаПатент СИЛ0-306.8, оп рин 55 1кл. 2гСоставитель.С. К 3458526,блик. 1969.0 Тираж 445ИПИ Государственного делам изобретений 35, Москва, Ж,Подписноекомитета СССРи открытийаушская наб.,д, 4 ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная,филиал мулы 111МзСОФфО100 - общее числоболевых симптомовЪингибирования - хобработанных мышей х 100вых симптомов контрольных мышей В таблице представлены результаты болевых испытаний на мышах. Все дозы вводят орально (рег оз) и выражают в мг/кг. Термин "ЕД" означает эффективную дозу, необходимую для ингибирования 50 болевых симптомов.