Способ получения 6-метоксикарбоксипенициллинов или их солей

е9 фйМ ЬЬ тт "т ).1 Д ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(31) 2021/19 Опублино ио дел И(088.8) кования оннсання 050479 ата опу АВФороизобретени ИностранцыДжон Питер Клейтон и Питер ХьюбВеликобритания) нтли Иностранная фирмаБичам Груп Лимите(54) СПОСОБ -КАРБОКСИП ПОЛУЧЕНИЯ б-МЕТОКСИ-с ЕИЦИЛЛИЕОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ 2Эти соединения обладают физиолоески активными свойствамн.Соединения, содержащиеоцновременб-.метоксирадикал и Ы.-карбоксиещенную ацильную боковую цепь, были получены.Целью изобретения является расшиие ассортимента средств воэдейстна живой организм.Цель достигается способом полуия б-метокси- с.-карбоксипеннцнлли способупеницил- гич ески акно я б-заме эам в общей не ре10 би,100 с ч нов общей формулыЯНб15 11 -11-00-3 П о , Л)бкГ ОБ,ДОИ Ог в где к - ацил;ВВ-. окси- или меркапторадикал замещенный или незамещенный меток этокси, метил-, этил-, метилтиоэтилтиорадикал, карбамоилокси, ка моийтио-Р алканоилокси-С в .СбР алка 4 ноилтио-С -Сбейиано- или карбокснрадикал или производное карбоксирадикала, например карбамоил;К - атом водорода, этерифигирующий радикал или катион,заключающийся в ацилировании соответствующего б-эамещенного аяинопенициллнна, например, хлорангидридом соответствующей кислоты в среде нического растворителя при охла нии (1) Рси-,илирба" де В й иэшим йли то до- фенил фенил, лкнлом, х солей иненне оси ЫРВ - Р6 Е, р 611-, СООВ,орга- жденеэамещенный ил- бен де Изобретение относится кполучения. новых производныхлина, обладающих Физиологитивными свойствами.Известен способ получеищенных ацилаьщнопенициллинзамещенный нитро-, метил- или метоксигруппой,подвергают ацигиронанию хлорангидидом кислоты общей формулыВ, - СН-Соотг(й)000)где Ви В имеют вышеуказанные значения, н безводном органическом растворителе при температуре от 0 до 5 Си выделяют целевой продукт в видесвободной кислоты или ее соли.П р и м е р 1. а) Бензил-б д,-метокси-(2-феноксикарбонилтиен-З-илацетамидо)-пеницилланат.Раствор 1,6 моль бензил-б с(.-ме",:роксиЪ -аминопеницилланата .в 15 млметиленхлорида, не содержащего сйирта, и 02 моль пиридина обрабатываютпри 0-5 С раствором хлорангидридакислоты, полученного из 2 моль кислого фенилтиен-илмалоната .в 4 млметиленхлорида. Через 2,5 ч растворпромывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленнымраствором бикарбоната натрия, сушати выпаривают. Хроматография на силикагеле дает целеной диэфир с выходом 52,2,ЯМР-спектр (СРСЕ ), У = 1,35.(1 Н, я, протон 2), 5,27 (2 Н, я,ОСН РЬ), 5,69 (1 Н, 4, протон Сн)7,09-7,88 (13 Н, щ, фенильный и тиенильный протоны).б) Натриеная соль 6 о(;метокси-б Ь-(2-Феноксикарбонил-тиен-илацетамидо)-пеницилланоной кислоты.Раствор 150 мг диэфира из п. а в10 мл абсолютного этанола, 3 мл водыи 1 н. раствор бикарбоната натрия(1 экв.) обрабатывают 200 мг 10-ногопалладия на угле в течение 2,5 ч при3,5 атм. После сушки вымораживаниемполучают указанное в заголовке соединение н виде его натриеной соли с выходом 62.яМР-спектр (РО), д = 1,4 и 1,6(ЗН, 2 я, ОСН ), 4,34 (1 Н, в, протонС), 5,1. (1 Н, я, протон 2) 5,6 (1 Н,в, протон С), 7-7,7 (8 Н, в, Феиильный и тиенильный протоны).П р и м е р 2. а) БензилР -ф,Ь-(изобутилоксикарбонил)-тиен-ил-ацетамидо -б с.-метоксипеницилланат.1,21 г кислого изобутил-тиенилмалоната мягко нагревают с обратнойперегонкой в 20 мл сухого метиленхлорида, не содержащего спирта, сдиметилформамидом (2 капли), затемн течение 15 мин добавляют раствор0,5 мл тионилхлорида в 10 мл сухогометиленхлорида, не содержащего спирта. Обратную перегонку продолжаютеще 45 мин, после чего раствор охлаждают и выпаривают в вакууме. Далее добавляют 5 мл толуола и растворснова ныпаринают в вакууме . Затемприливают 5 мл толуола и выпаривание повторяют, Бензил-б -амино-бсС-метилтиопеницилланат, и-толуолсульФонат (1,57 г) взбалтывают со 110 мл 5 охлажденного на льду этилацетата и5 мл 0,5 н, раствора бикарбонатанатрия, Слои разделяют, органическуюфазу промывают охлажденной на льдуводой (2 х 75 мл), сушат и ныпари- )0 вают н накууме. Остаток растворяютв 27 мл сухого перегнанного метанолаи приливают к нему 12 мл сухого перегнанного диметилформамида. Растнорохлаждают до -10 С и обрабатывают 15 0,57 мл пиридина. После дальнейшегоохлаждения до -20 С добавляют 0,813 гхлорной ртути и смесь перемешинаютпри -10 С ъ течение 15 мин. Далееприливают 110 мл сухого эфира и раст нор Фильтруют через целит, Последальнейшего разбавления сухим эфиром(450 мл) раствор промывают водой-б Д.-метоксипеницилланат:растворяютв 40 мл сухого не содержащего спиртаметиленхлорида и к раствору приливают0,45 мл пиридина и хлорангидрид кислоты в 10 мл сухого не содержащегоспирта метиленхлорида. Смесь переме шивают при 0-5 ОС в течение 2 ч. Затем приливают 20 мл воды и выпаривают в вакууме хлорщ. Остаток взбалтывают с 75 мл этилацетата и 55 млводи и разделяют слои. Органическую 35 фазу промывают 40 мл 10-ного раствора лимонной кислоты, 40 мл воды,40 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, водой (3 х 40 мл), сушат выпаривают в вакууме и получают 2,44 г 40 желто-коричневой смолы. Сырой продуктхроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетат - петролейныйэФир 60-80 (10-15.-20) и получают910 мг чистого эфира в виде йены.45 Тонкослойная хроматография: Н=-6 с(,-метоксипеницилланата в 48 млперегнанногоеэтанола обрабатывают11,5 мл воды и 1,6 свежеприготовленного 1 н. раствора бикарбоната натрия. Затем добавляют 0,29 г 10-ногопалладия на угле и смесь гидрируют1 ч, после чего Фильтруют через целит и остаток промывают 10 мл 50 ного водного раствора этанола. Далеедобавляют еще 0,29 г катализатора и,.гидрогенолиз продолжают до тех пор,пока не закончится удаление бензиловогсе эфира, что определяют по даннымтонкослойной хроматографии на окисикремния в смеси хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7, Смесь фильтруют через целит, выпаривают в вакууме для отгонки этанола, промывают20 мл эфира, сушат вымораживанием иполучают 0,5 г продукта в виде егонатриевой соли.Тонкослойная хроматография: Н =0,68 (810 ; хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50:50 7).-тиен-илацетамидос(,-метоксипеницилланат.Как в примере 2 а) ацилированиебензил -аминосС-метоксипеницилланата хлорангидридом кислого индан-ил-тиенилмалоната дает указанноев заголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле свыходом 23. Тонкослойная хроматография; В .= 0,15 (8102:этилацетат/петролейный эфир 60-80 1:3), В = 0,82(2 Н, я, -ОСЦ РЙ), 5,60 (1 Н, я, про"тон С), 7,39 (5 Н, я, -ОСИИ), 6,77,6 и 8,14 (7 Н, п, тиенильный ииндановый ароматические протоны, -СОНН-),б) 6 р - Р,1 -2-(Индан-илоксикарбонил) -тиен-илацетамидо -6 сс,-ме 5 токсипенициллановая кислота,БензилЪ - Р,Ь-индан-илоксикарбонил) -тиен-илацетамидо -6 сс-метоксипеницилланат гидрируют пометоду примс.ра 2 б) и получают ука 10 занное в заголовке соединение в видеего натриевой соли. Тонкослойная хро"матография: Н = 0,62 (810, хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50:50:7) .П р и м е р 4. а) Бензил-бсср -ме 15 токсиР - Р,Ь-(4-метилфеноксикарбонил) -тиен-илацетамидо-пеницилланат.Как в примере 2 а), ацилирование6 Ъ-аминосС-метоксиненицилланатаЮ хлорангидридом кислого 4-метилфенилтиен-илмалоната дает указанное взаголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагелес выходом 67,4. Тонкослойная хроматография: НЕ = 0,11 (В 1 О, петролей 25ный эфир 60-80 /этилацетат, 3:1),оВ = 0,88 (Я 102, хлороФорм/ацетон/(13 Н, щ, ароматическйе фенил и тие 40 нил, - СОИН-).б) 6 (Х.-Метокси) - Р,Ь-(4-метилфеноксикарбонил)-тиен-илацетамидо-пенициллановая кислота,1,2 г бензилД.-меттоксиЬ-Р,Ь 45 -2-(4-метилфеноксикарбонил) -тиен-илацетамидо-пенициллангта растворяют в 60 мл перегнанного этанола иобрабатывают 6 мл воды. Затем добавляют 0,4 г 10-ного цалладия на углеи смесь гидрируют 1 ч. Смесь фильтруют через целит и остаток промывают5 мл перегнанного этанола. Далее добавляют еще 0,4 г катализатора и гидрирование продолжают до полного уда 55ления бензилового эфира, что определяют тонкослойной хроматографией нзсиликагеле в смеси хлороформ/ацетон//уксусная кислота, 50:50:7. Послеэтого приливают 25 мл воды и зтанолотгоняют в вакууме, Смесь подщелачивают раствором бикарбоната натрия,промывают эфиром и подкисляют 5 н,раствором соляной кислоты. Послеэкстрагирования эфиром (2 х 25 мл),промывки экстрактов водой (2 х 10 мл),65 сушки и выпаривания в вакууме полчают укаэанное в заголовке соединениев виде свободной кислоты. Тонкослой-,ная хроматография; Н = 0,65 (Б 10.хлороформ/ацетон/уксусная кислота5050;7) .ЯМР-спектр (СРСВЭ): Р = 1,40 (бН,ъ, гем-диметилы), 2,38 (ЗН, я, толил в), 3,52 (ЗН, я, -ОСБИ), 451-СОИН-) .Это вещество растворяютв сухом 15эфире и обрабатывают 1 экв. 2-этилгексоата натрия (в виде 2 М, раствора в 4-метилпентаноне), разбавленного сухим эфиром. Осадок отфильтротвывают, промывают эфиром и сушат, 20Получают целевое соединение в видеего натриевой соли с выходом 16%.-фенилацетамидо)-бс(.-метоксипеницилланат.Как указано в примере 2 а, используя 1,42 г кислого 3,4-диметилфенилфенилмалоната, получают указанноев заголовке соединение. Его хроматографируют и получают чистый эфир, выход 64.-амино-б сЬ-метоксипропионат ацилируютхлоргидридом кислого 4-метилфенилфенилмалоната и получают указанное в заголовке соединение, которое очищаютхроматографией на силикагеле с выходом 70. Тонкослойная хроматограФия: Р = 0,18 (Б 10; петролейный эфир 60-80 /этилацетат 3:.).(СНСРэ),: 2910, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367, 1330, 1180 и 1010 см;ЯМР-спектр (СРСР ), д = 1,32 (6 Н, в, гем-диметилы), 2,37 (ЗН, я, толил-СН), 3,50 (ЗН, я, -ОСН ), 4,54 (1 Н, я, протон Су), 4,99 (1 Ч, я, РЬ( Н), 5,29 (2 Н, я, -ОСНРЬ), 5,71 (1 Н, в, протон С), 6,9-8,15 (15 Н, в, ароматические, -СОИН-) .в) б с(,-Метокси-б Ъ-Р,Ь-(4- -метилфеноксикарбонил)-Фенилацетамидо)-пенициллановая кислота.Вензил-б а(-метоксиЬ. - Р,Ь-(4- -метилфеноксикарбонил)-Фенилацетамидо)-пеницилланат гидрируют по методу примера 4 б) и получают указанное в заголовке соединение.ЯМР-спектр (СРССЗ )д = 1,38 (бН, Й, гем-диметилы), 2,35 (ЗН, я, толил-СН.), 3,49 (ЗН, я, ОСН ), 4,37 (1 Н, я, протон С ), 5,0 (1 Н, я, РВСН), 5,68 (1 Н, я, протон С), 6,86-7,84 (9 Н, ш, ароматический) 8 р 16 (1 Н с 1/ УНСО )г 900 (1 НУ яф - СО Н).Свободную кислоту превращают в натриевую соль, как описано в примере 5 б), с выходом 59,4. Тонкослойная хроматография: Вт = 0,69 (БЮ, хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7).0 мскс (КВг) ". 3400, 2962, 1755, 1685, 1605, 1505, 1345, 1195 и 700 см .П р и м е р 7. а) Бензил-бс(.- -метокси-б р в ,Ь-(феноксикарбонилфенилацетамидо)-пеницилланат.1,28 г кислого фенилфенилмалоната перемешивают с 5 мл тионилхлорида в течение 1,5 ч с обратной перегонкой при 70 С. Раствор охлаждают и выпаривают в вакууме, Затем добавляют 5 мл толуола и раствор снова выпаривают в вакууме. Далее приливают еще 5 мл толуола и повторяют выпаривание. Образуется хлорангидрид, который используют для ацилирования бензилв -амино-б с,-метоксипеницилланата, как в примере 3 а). Получают очищенный продукт с выходом 22,5. Тонкослойная хроматография: ВГ = 0,16 (Б 10; этилацетат/петролейный эфир 60-80", 1:3), ВХ = 0,91 (Б 10 хлороформ/ /ацетон/уксусная кислота, 50:50:7).Омокс (СНСЕ): 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, 1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 см.ЯМР-спектр (СРСВ), о= 1,34 (бН, т, гем-диметилы), 3,50 (ЗН, Й, ОСН.), 4,51 (1 Н, Й, протон СЗ), 4,95 (1 Н, я, РВСН ), 5,28 (2 Н, я, -СНРЙ), 5,69 (1 Н, я, протон С ), 7,52 (15 Н, щЗ х РЬ-) .б) 6 сС-метоксиЪ - Р,Ь- (Феноксикарбонил)-Фенилацетамидо)-пенициллановая кислота.620 мг бензил-б б.-метокси-б Ь -- Р,Ь-(феноксикарбонил)-фенилаце656524 Бензиловый эфир удаляют гидрированием, как в примере 4 б), и получают указанное в заголовке соединение.ЯМР-спектр (СРССз), д = 0,6-2,3 (13 Н, в, -С;Н(СН ) и гем-диметилы), 3,52 (ЗН, в, -ОСН ), 4,07 (2 Н, . а, Л = 6 Н, -СО 2 СН СН) р 4,46 (1 Нк в, протон С ), 4,80 (1 Н, в, РъСН ),60 тамидо)-пеницилланата в 20 мл перегнанного этанола обрабатывают 4,5 млводы и 0,92 мл свежеприготовленного1 н. раствора бикарбоната натрия,после чего добавляют 620 мг 10-ногопалладия на угле в атмосфере азотаи смесь гидрируют 1 ч. Смесь Фильтруют через целит и остаток промывают10 мл 50-ного водного раствора этанола. Затем добавляют еще 0,7 г катализатора и гидрогенолиз продолжаютдо полного удаления бензилового эфира,0что показывает тонкослойная хроматография на силикагеле в смеси хлороформ//ацетон/уксусная кислота, 50:50:7.Смесь Фильтруют через целит, выпаривают в вакууме для отгонки этанола, сушат вымораживанием и получаютпродукт в виде натриевой соли. Тонкослойная хроматограФия: Н 1 = 5,69(Я 10 ; хлороформ/ацетон/уксусная кис 7лота, 50:50:7).М1)ррсцс (КВГ): 3420 (широкий),2967 ю 1610 ю 1680 р 1597 ю 14907 1190 ф690 смБензиловый эфир, показанный с помоцью ЯМР-спектра, удаляют.П р и и е р 8. а) Вензил-бсЬ-иетоксиЪ-Р,Ь-(З-метилфеноксикарбонил)-2-Фенилацетамидо-пеницилланат.Как в примере 7 а), исходя из кислого З-иетилфенилфенилиалоната, получают очищенный продукт с выходом76,0. Тонкослойная хроматография:Вт = 0,11 (Б 10 р. этилацетат/нетролейный эфир 60 - 80 1:3.)мсФкс (ССС 4): 3310, 1779, 1746, 351700, 1490 см-.ЯЙР-спектр (СС 04), д = 1,20 (бн,я, гем-диметилы), 2,35 (ЗН, я, толил-СН), 3,40, 3,44 (ЗН, 2 х я,ОСНЗ)э 4 к 37 (1 нф яю протон С) 487 40-СО СН РЬ, 5 р 58 (1 Н яг протон С 5)г2 - 26,8-7,7 (14 Н, в, ароматические протоны), 8,0-8,2 (1 Н, в, в ИНСО в.б) бФ,-Йетокси-бЪ -Р,Ь-(З-метоксифеноксикарбонил) -2-Фенилацетамидо) -пенициллановая кислота.Бензил-бД,-метокси-б -Р,Ь-(3-метилфеноксикарбонил)-2-фенилацетамидо)-пеницилланат гидрируют по методике примера 4 б) и получают свободную кислоту.ЯМР-спектр СС 6,+ (СР 3) ЯО)д = 1,0-1,7 (6 Н, в, гем-диметилы),2,43 (ЗН, в, толил-СН), 3,29-3,57-Фенилацетамидод.-метоксипеницилланат.Это соединение получают, как впримере 7 а, исходя из кислого 5-инданилфенилмалоната, с выходом чистого продукта 31,4. Тонкослойная хроматография: ВХ = 0,145 (Я 1 О 2, этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1:3).ЯМР-спектр (СОИ 3), д = 1,2-1,7(ЗН, в, -ОСН 3, 4,50 (1 Н, в, протонСз), 4 ю 98 (1 нг яф РААСН )5 юб 5 (1 нфя, протон С), 6,8-7,8 (8 Н, в, ароматические протоны).Натриевую соль получают, как впримере 5 б), выход 21. Тонкослой"ная хроматография: (Б 102, хлороФорм/-2-(тиенил) -ацетамидо) -пеницилланат.Кислый Фенилтиенил-малонат растворяют в 75 мл дихлорметана и добавляют 3 капли диметилформамида. К этому раствору приливают 0,6 мл оксалилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.Раствор выпаривают в вакууме и получают хлорангидрид, который используютдля ацилирования бензил-б -амино-б с(.-метоксифенилпеницилланата, какв примере 5 а.Выход чистого вещества 44. Тонкослойная хроматография.Вт = 0,26 (Б 10 г, этилацетат/петролейный эфир 60-80", 1:2). 25ЯИР-спектр (СОС 6 э), д = 1,29 (6 Н,в, гем-диметилы) 3,49 (ЗН, й, -ОСН ),450 (1 Н яе 3 = Н) к Зг 25 (2 Н ввР-.Н О-), 5, 34 (1 Н, я, СНСОИН-),5, 70 (1 Н, в, 5-Н), 7, 50 (13 Н, , 30-метокси-б )5 - Р,Ь-(фталидил-З-оксикарбонил)-2-(тиенил) -ацетамидо)-пеницилланат.1,59 г кислого фталидил-тиенил-малоната перемешивают при комнатной температуре в 35 мл сухого метиленхлорида и добавляют 2,1 мл оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамда,Через 1,5 ч раствор выпаривают в, вакууме и используют для ацилирования бензил-амико-б Ф метоксипеницилланата как в примере 2 а). После хроматографирования получают продукт с выходом 22.1)мокс (СН,СРг): 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 см;ЯМР-спектр (СОСО), д = 1,37 (бН, гем-диметилы), 3,44 (ЗН, щ, -ОСН), 4,28 (1 Н, я, проток С), 5,00 (1 Ч, в,) ) 5, 30 (21., ярСНг51 -ОСНгРЙ), 5,67 (1 Н в, пРотон С),Н СН 7, 0-8, 2 (14 Н, , -СОИН-Е 3 ии)мскс (КВг): 3410, 1965, 1755, 1600, 1175, 758 см,Пр и м е р 14, Безил-б Ь-Р,Ь- -2-(2-этилфеноксикарбонил) -2-(тиенил-З)-ацетамидо)-бс(,-метоксипеннцилланат.Это соединение получают как в примере 2 а) с выходом 23,5 после хроматографирования. Тонкослойная хроматография: ВК = 0,29 (Б:10 г, этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1:2) .)мыкс (КВг): 3400, 2960, 1765,1600, 1200, 847 см. ЯИР-спектр (СРСР ), д: 1,4 (12 Н, рф, гем-диметилы, -СН (СНЗ ) ), 3, 0 ( Н, -СН(СН ) ), 3 54 (ЗНк вс -ОСИ)4,5 (1 Н, в, протон С), 5,15 (1 Н, в,СНСОИН-), 5,71 (1 Н, в, протон С), 7,4 (7 Ч, в, тиенильные и ароматические протоны), 8,00 (1 Н, в, -СОИН-). Формула изобретения Способ получения б-метокси-а-карбоксипенициллинов общей формулыОбй0Н 0 б 0011 где Н - фенил или 2- или 3-тиенил;Н 2 - фенил, Фениг., замещенный низшим алкилом, инданил, фталидил или бензил,или их солей, о т л и ч а ю щ и с я тем, что соедийенне общей Форгде й - бензил, незамещенный юли замещенный нитро-, метил- или метоксигруппой,подвергают ацилированию хлорангндридом кислоты общей формулы где Н и Н имеют значения, указанные вйше, в безводном органическом растворителе при температуре от 0 до 5 С и выделяют целевой продукт в виде свободной кислаты или ее соли.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Патент ВеликобританииР 1339007, кл. С 2 А, 1973.Составитель 3, Латыпова Техред С.Ригай Корректор Е, Днчннская Заказ 1582/53 Тираж 512 Подписное ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва ХРаУ 1 аскаЯ наб. д. 4/5 Филиал ППП фПатент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4