Способ получения эфиров клавулановой кислоты или их солей

, ,оц 656523 Союз Советскнк Соцналнстнческнк Ресвубннк(23) Приорит (3 ) 41897/ рственный комиСССРелам изобретени открытийпубликовано 0 Дата опубли 72) А Иностранцыонсфорд и Томас Трефор Ховареликобритания) зоб тен оджер Иностранная ФирмаБичам Груп Лимитед 1 (Великобритания)(71) Заявите спОсОБ пОлучения эФЙРОВ клАВулАнОВОЙ кислОты ИЛИ ИХ СОЛЕЙаключается ей Формулы ом, что соединени мен выше значения,твин с диазо- мулы но ти собомкисло О енил или С - С быть замещен-ал С -алк гложет 1 фенил- СО -орфени во нолоро ИЛ И 11 Хкил, которыцианогруппуили группуфенил или х-алкилготорый Изобретение относиновых соединений - эфвой кислоты, которыеение в медицине.Способ получения простых эфиров взаимодействиегл соответствующих спиртов с диаэоалканами, например с диазо метаном, известен в литературе 1.Целью изобретения является синтезвых соединений - биологически аквных эфиров клавулановой кислоты.Поставленная цель, достигается спополучения эфиров клавулановойты общей формулы О1СО,Лгде А имеет указанныеподвергают взаимодейссоединением общей Фор12 В,где й - как указано выше, в средеинертного растворителя при темпера 15 туре от (-80) до (+30) С в присутствии катализатора - кислоты Льюиа,с последующим выделением целевыхпродуктов, или когда Н и/или А - во2дород, с последующим гидролизом илинО гидрогенолиэом полученных соединенийи выделением целевого продукта в виде кислот или их солей,В качестве кислоты Льюиса можетбыть использован, например, т 1 ехфто"ристый бор или его эфират В 1 О(С Н .)г 5 уВ качестве растворителя можн и: -пользовать хлороформ, дихлормезан,тетрагидрофуран, диоксан и т.л.Соли патентуемых соединений моЗо гут быть получены из слоя них пепсвых эфиров формулы 1 путем весьмамягкого основного гидролиза, например гидролиза в водном растворе прирН 7-9 и медленном добавлении основания.Кислоты и соли могут быть получены из склонных к гидрогенолизу сложнйх эфиров формулы 1 путем гидрирования при умеренном нли низком давлении водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла.10Палладий, например 10-ный палладий на активированном угле, наиболееприемлем, оптимальное весовое соотношение между 10-ным палладием наактивированном угле и используемымэфиром равно 1:3.Гидрирование лучше проводить втетрагидрофуране (ТГФ) или его смесях.Когда основание, такое, как бикарбонат натрия, бикарбонат калия,карбонат лития, карбонат кальция илитому подобное, .входит в состав реакционной смеси, образующееся соединение находится в форме соли. В отсутствие основания продукт находится 25в форме свободной кислоты.Кислоты могут быть также получены путем тщательного подкисления соответствующей натриевой или подобнойсоли, 30Сложные эфиры формулы 1 могутбыть получены путем реакции соответствующей соли, такой как соль ще-лочного металла, с этерифицирующимагентом, таким как галоидное соединение или активный сложный эфир такой, как хлорид, бромид, иодид,метансульфонат, толуолсульфонат илитому подобное, или путем реакции кислоты формулы 1 с диазосоедйнением.Такие реакции протекают в обычныхусловиях.Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, ИК-спектрснимают в хлороформе, а ЯМР-спектрв дейтерохлороформе,П р и м е р 1. Полученле 0-метилметилклавуланата (1, К = СН 9, А = СН,Раствор 1,5 г бензилклавуланата(1, й = Н, А = СНС,. Н ) в 10 мл метанола гидрируют над 0,3 г 10-ного 50палладия на активированном угле в те-,чение ЗО мин при температуре и давлении окружающей среды. Растворфильтруют через целит и обрабатывают раствором диаэометана в простом эфире прис 0 С, выдерживают при00 С в течение ночи, растворитель выпаривают и масло хроматографируют цасиликагеле. Получают 35 мг целевогопродукта. После повторного хроматографирования выделяют 15 мг бесцветного масла,ИК-спектр, см1800, 1750, 1695.ЯМР-спектр, сР: 3,03 (1 Н, сЫ,17 Гц, Л = 1 Гц, 6 Ъ= СН)Е 3,53(25 мл) и охлаждают до ОС. Добавляют при 0 С эфират трехфтористогобора (5 капель), затем раствор ди-.азометана в простом эфире, перемешивают 1 ч при 0 С и промывают 3-нымраствором бикарбоната натрия (2 хх 25 мл). Органическую фазу сушатнад сульфатом магния, выпаривают, хроматографируют остаток и выделяютцелевое соединение (166 мг).ИК-спектр, см Е: 1800, 1745, 1695,ЯМР-спектр, д; 3,10 (1 Н, сЕ, 317 Гц, б )Ь =СН); 3, 35 (ЗН, з ОСНЗ);3,60 (1 Н, йй, д = 17 Гц, Т = 2,5 1 цб Ф.= СН); 4,12 (2 Н, й, Х = 8 Гц,СН ОСНОВ); 4,94 (1 Н, С, Ю = 8 Гц,Й-"СН )Е 5,24 (1 Н, Ьгз, 3 = СН)Е5,32 ДНк в СО СН С Н ); 5,82 (1 Н,й, г = 2,5 Гц, 5 = СН); 7,51 (5 Н, в,.) .П р и м е р 3. Получение 0-метилклавуланата натрия (1, й = СНЗ,А = Иа) .30 мг простого эФира (1, В = СИЗ А = СНС 6 Н) растворяют в 3 мл ТГФ и добавляют 10 мг 10-ного палладияна активированном угле.Гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 15 мин, фильтруют и добавляют 8,4 мг бикарбоната натрия в 0,5 мл воды, Растворитель выпаривают и получают 15 мг натриевой соли в виде аморфного твердого продукта после растирания в порошок с простым эфиром.П р и м е р 4. Получение 0-бензилметилклавуланата (1, Я = СНС Н,= СН ).Раствор бензилклавуланата (300 мг) , в хлористом метилене (25 мл) охлаждают до -30 С и обрабатывают эфиратом трехфтористого бора (5 капель), добавляют раствор диазометана в проо стом эфире, перемешивают при -30 С в течение 1 ч и промывают 3-ным раствором бикарбоната натрия (3 х х 25 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают, хроматографируют остаток, выделяют бензин-(2-бензилоксиэтилиден) -7- -оксо-окса-азабицикло-(3,2.0) - -гептан-карбоксилат (150 мг) в виде масла, которое растворяют в ТГФ (5 мл) и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 10-ным палладием на активированном угле (20 мг) в течение 20 мин,40 П р и м е р б, Получение этоксикарбонилметилбензилклавуланата (1,В = СНСОС Ня, А = СН С Нб) .Бензилклавуланат (1,4 г) растворяют в сухом хлористом метилене 50(100 мл), добавляют при -30 С эфираттрехфтористого бора (25 капель,0,3 мл) и затем в течение 0,5 ч этилдиазоацетат (2,90 г 5 экв.) в хлористом метилене (10 мл), перемешивают1 ч при (-ЗО) - (-10)С, промывают3-ным раствором бикарбоната натрия(3 х 50 мл) и высушивают над сульфатом магния, Растворитель выпариваютпри комнатной температуре и остатокхроматографируют, получая целевойпродукт (600 мг) в виде бесцветногомасла.-4,ИК-спектр, см , 1800, 1745, 1695.ЯМР-спектр, д: 1,29 (ЗН, 1, Л8 Гц, СО СН СНЗ)у 3,00 (1 Н, й,5 6565Раствор Фильтруют, обрабатывают раст"вором диазометана в простом эфирепри ОС, выпаривают растворитель ихроматографируют остаток, получая целевой продукт (30 мг) в виде бесцветного масла.ИК-спектр, см . 1800, 1750, 1695.ЯМР-спектр, с 7; 3,12 (1 Н, й,17 Гц, б = СН); 3,62 (1 Н, йа,Ю = 17 Гц, У 7 = 2,5 Гц, б с(,= СН);3,89 (ЗН, я, СОСИ ); 4,25 (2 Н, й,-7-оксо-окса-азабицикло.2,0)-гептан-карбоксилат (150 мг) растворяют ТГФ (5 мл) и гидрируют прикомнатной температуре и атмосферномдавлении над 10-ным палладием наактивированном угле (20 мг) в течение 20 мин, Раствор Фильтруют и обрабатывают 15 мг бикарбоната натрияв 1 мл воды. Растворитель выпаривают,остаток обрабатывают водой (10 мл) ипромывают этилацетатом (3 х 10 мл).Водную фазу выпаривают и получаютнатриевую соль (35 мг) ю виде аморфного твердого продукта после растирания в порошок с простым эфиром.ИК-спектр (Квг), см : 1790, 1690,1615, 35ЯМР-спектр (О О), д: 3, 09 (1 ЕЕ,й = 17 Гцю 6) = СН)е Зг 59 (1 Нйй, У = 17 Гц, Т = 2,5 Гц, бс(.= СН) 14,20 (2 Н, й, Т = 8 Гц, =СН - СН О );4,48 (2 Н, Я ОСКС Ня); 4,97 1 Н,ЬГФ., Х = 8 Гц, =СН-СНО); 4,99 (1 Н,ю, 3 = СН); 5,74 (1 Н, й, д = 2,5 Гц,5 = СН); 7,42 (5 Н, Я, ОСНСН) .д-) = +22, 5 (с = 1, 15, 50-ныйводный метанол). 45 17 Гц, бЪ = СН); 3,50 (1 Н, йй,7 =17 Гц, Г= 2,5 Гц, 6 К=СН); 3 97(1 Н, Ьгя, 3 = СН) 1 5)23,(2 Н, вфСОСНС Н); 5,72 (1 Н, й, ьУ = 2 ф 5 Гц,5 =СЙ); 7,37 (5 Н, я, СОСЕ(С Н ).я(.) и = +35,3 (с = 1,29 метанол) .П р и м е р 7. Полученке этоксикарбонилметилклавуланата натрия(1й = СНСОяС 2 Н 5 А = Иа)188 мг ложного эфира (Г, В= СОСОС Н, А = СН С Н ) растворяют в сухом ТГФ (5 м 4 й добавляют10-ный палладий на актинированномугле (65 мг), гкдрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 15 мин,. раствор фильтруют через кизельгур и добавляют42.мг бикарбоната натрия в 1 мл водыРастворитель выпаривают и остатокхроматографируют на силикагеле элюируя смесью бутанол-этанол-вода(4:1:1). После растирания продуктас эфиром в порошок получают натриевую соль (95 мг) в ниде аморфноготвердого продукта.ИК-спектр (КВг),см : 1790, 1740,1690, 1600.ЯМР-спектр (ОяО), с); 1,27 (ЗЕЕ,8 ГЦк СОяСНСНЗ)7 3,09 (1 Н,й, д = 17 Гц, б 5 =- СН); 3,57 МНуай, т = 17 Гц, З = 2,5 Гц, 6 А =сн);4,14 (2 Н, яр ОСНСОСН ); 4,21 (4 Н,дублет и квадруплет налагаемые,Ю = 77= 8 Гц, =СН - СН -и-СОСН СН );4,86 (1 Н, 1, У = 8 Гй,- =СН-СН ),"4,96 (1 Н, Ьгя, 3 = СН); 4,71 1 Нса, Д=25 гц, 5=СН).с-) 0 = 36,5 (с = 1,15, 50-ныйводный метанол.П р и м е р 8, Получение этокси-,карбонилметилклавуланата натрия(1, В = СНСОСНя А = Иа)112 мг сложного эфира (1,= СН СОУС Н, А - СН О, Ч ) гидролизуют в присутствии едкого натрапри постоянном рН. После хроматографирования и растирания в порошок сэфиром получают натриевую соль (15 мг)в виде аморфного твердого продукта,П р и м е р 9. Получение бензилкарбонилметилбензилклавуланата (1В - СН СО СН С Н, А - СНСи;,)К раствору бейзилклавуланата(1,8 г) в сухом хлористом метилене(100 мл) при - 30 С добавляют эфираттрехфтористого бора (25 капель0,3 мл), затем прикапывают бенэФлдиазоацетат (5 г 66-ного вещества) вО,хлористом метилене (20 мл) при -30 Сдобавляют эфират трехфторкстого,бора(2 х 50 мн), высушивают над сульфатоммагния, растворитель выпаривают прикомнатной температуре и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируясмесью гексан - этилацетат, Остающееся масло повторно хроматографируют и 5выделяют чистое целевое вещество(чистота 66).П р и и е р 10. Получение динатрийкарбоксиметнлклавуланата (1,Н = СН СО На, А Иа).260 мг сложного эфира (1, В =СН СО СН С Н , А = СН С Н ) растворяют в 2 мл смеси ТГФ - врда (5:1) 25йи добавляют бикарбонат натрия (100 мг)и 10-ный палладий иа активированном угле (150 мг), гидрируют прикомнатной температуре и атмосферномдавлении в течение 30 мин,фильтруюти,выпаривают, получая динатриевую соль.,(1, Н - СН СН, А - СН С Н ).Раствор бенэилклавуланата (5,18 г)в хлористом метилене (50 мл) высушивают над молекулярными ситами 4 А,Фильтруют, охлаждают до (-40)(-30)С и добавляют эфират трехфтористого бора (1 мл), Раствор 9,3 гдиаэоацетонитрила (получен из аминоацетонитрилгидроилорида) в хлористомметилене (258.мл) прйкаййвирот, в течение 1 ч при (-40) - (-30 С), дают 45смеси нагреться до (-10)фСф выдерживают 1 ч при (-10)ф С, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (3 х 200 мл), высушивают иад хло-ристым кальцием и выпаривают, получая коричневую смолу. Смдлу хроматографируют на колонке с кизельгуром,элюируя смесью циклогексан - этилацетат (3,:1), затем смесью циклогексан - этилацетат (1:1), и получаютслегка загрязненный продукт. Послеповторной хроматографии в той же системе выделяют целевой продукт (1,56 г)ИК-спектр (пленка), см : 1805,1750, 1698.ЯМР-спектр, (У: 3,02 (1 Нр дублет, 60д = 17 Гц); 3,45 (1 Н, двойной дублет,д17 и 3 Гц); 4,01 (2 Н, синглет;4,14 (2 Н, дублет, Ю = 7 Гц), 4,70,(0399 г) в 30 мл смеси ТГФ - вода(5 1) гидрируют над 10-ным палладием на активированном угле (0,5 г)при комнатной температуре и атмосФерном давлении до .поглощения требуемого количества водорода, ОтФильтровывают катализатор, промывают его водой, объединенные фильт-раты выпаривают до удаления основнойчасти ТГФ, остающийся водный растворпромывают этилацетатом и высушиваютвымораживанием, получая. 913 мг коричневого тверДого вещества. Образец (535 мг) пропускают через короткую колонку с кизельгуром, элюируясмесью н-бутанол - вода - этанол(4;1;1), и получают целевой продукт(1, В. = СН -Щ-ИО,А = СНСН) .Раствор бензилклавуланата (4, 33 г)в хлористом метилене (50 мл) высушивают над молекулярными ситами 4 А втечение 0,5 ч, фильтруют, охлаждаютдо -300 С и добавляют эфират трехфто"ристого бора (0,8 мл)Раствор 4-нитрофенилдиазометана (7,34 г) вхлористом метилене (150 мл) прили"вают,при переиешивании и (-ЗО) С втечение 1 ч, дают смеси нагреться до(-10)фС в течение 1 ч, промываютраствором бикарбоната натрия (3 хх 150 мл), высушивают над сульфатоммагния и выпаривают, Повторная хроматография на кизельгуре Н два разаэлюируют смесью циклогексан-этилацетат (1:1) и один раз хлористым метиленом) дает чистый эфир (230 мг).ИК-спектр (пленка), см : 1800,9 бРаствор двуокиси азота (24,1 г)в четыреххлористом углероде (150 мл)добавляют к перемешиваемой смеси безводного ацетата натрия (45 г) и четыреххлористого углерода (150 мл)при "20 сС. И-Аллилбевзамид (28,4 г)в четыреххлористом углероде (150 мя)добавляют при перемешивании и (-5)фСоперемешивают 0,5 ч при 0 С, промывают водным раствором бикарбоната(2 Н, широкий дублет, У = 4 Гц),Пирролидин (4,53 мл добавляютк раствору И-нитрозо-Н-аллилбензамида (9,5 г) в хлористом метилене(100 мл) при -20 С и перемешивают15 мин при -20 С, Получают растворЗ-диазопроп-ена.ИК-спектр (хлористый метилен),см": 2030.Этот раствор хранят при 0 С дооиспользования,56523 10 Эфират трехфтористого бора (1 мл)добавляют к раствору бензилклавуланата (2,89 г) в хлористом метилене(150 мл) при -30 С, приливают раствор З-диазопроп-ена, йеремешиваютпри (-30) -(-10) С в течение 1 ч,промывают водным раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл, высушиваюти выпаривают, получая масло, котороехроматограФируют на силикагеле (50 г)элюируя смесью циклогексан - лтилацетат, Получают 0,92 г бензил-(0-аллилклавуланата) в виде бесцветной жидкости, (сс-- +45,3-клавуланата (1, Н = СН СН СО СН СИ,р2 2А = СН 2 С 6 Н 5)Раствор двуокиси азота (6,9 г) вчетыреххлористом углероде (40 мл) добавляют к перемешиваемому растворубезводного ацетата натрия (12,3 г)в четыреххлористом углероде (40 мл)Опри -20 С. К перемешиваемой смесипри -5 С добавляют бевзил-Я-бензилоксикарбонил- ф-аланат (12,95 г) в8 четыреххлористом углероде (50 мл),перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч,промывают водным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл), высушивают и выпар лают, получая бензил 10 -Н-нитрозо-Н-бенлилоксикарбонил (З -(2 н, л, сн 2 сн 5) 1 3,92 (2 Й7 Гц)у 236 (2 Н С, д = 7 Гц),По данньк ЯМР-спектроскопии исхоо ное вещество и масло имеют чистоту73.б сПирролидин (0,58 мл) добавляют краствору бензил-Й-нитрозо-И-бензилоксикарбоннл,(-аланата (3,24 г) вхлористом метилене (25 мл) при -20 С,перемешивают при -20 фС в течение15 мин и получают раствор бензил-диалопропионата который выдерживают при 0 С до следующей стадии,К раствору бензилклавуланата(1 г) в хлористом метилене (150 мл)при (-30)ОС добавляют эфират тцехфтористого бора (0,5 мл). Раствор бен"зил-диазопропионата добавляют при(-30) С и перемешивают при (-30)о35 (-10) .С в течение 1 ч, промываютводным раствором бикарбоната натрия(2 х 50 мл), высушивают и выпаривают,остающееся масло хроматографируют наснликагеле (30 г), злюируя смесью40 .циклогексан-этилацетат, и получаютизобретения формула 45 где А имеет указанные выше зьачения,подвергают взаимодействию с диазосоединением общей формулы60Буй,где В - как указано выше, в средеинертного растворителя при температуре от (-80) до (+30) С в присутствии катализатора - кислоты Льюиса,65 с последующим выделением целевых 11 65652карбонат натрия в 12 мл смеси ТГФ "вода (5:1) гидрируют в присутствии10-ного палладия на активированномугле (0,1 г) при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 0,5 ч, Фильтруют, фильтрат выпаривают и получают целевой продукт 5(1,0 г) и диазоацетона (1,4 г) вхлористом метилене (30 мл) добавляют эфират трехфтористого бора(20 капель), перемешивают при -10 С 25в течение 2,0 ч и обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, Органическую фазу промывают раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривЬют, хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - циклогексан, и выделяют целевой продукт=СН-СН); 5,03 (1 Н, Ьгз, 3 = СН);5,20 (1 Н, в, СН С Н ); 5,70 (1 Н, й,У = 2,5 Гц, 5 = СН); 7,33 (5 Н; з,СОСН С Б ).Масс-сйектрометрия: М Х 45.П р и м е р 18. Получение 9-ацетонилклавуланата натрия (1,В = Сндсоснз, А = Ыа).Бензил-ацетонилклавуланат (80 мг)50гидрируют в смеси ТГФ - вода (5:1) вприсутствии бикарбоната натрия (5 мг)и 10-ного палладия на активированном угле (30 мг), Через 20 мин катализатор отфильтровывают, фильтратразбавляют водой - экстрагируют этилацетатом, сушат вымораживанием и получают целевой продукт в виде белоготвердого вещества.ИК-спектр (КБг), см ; 1780, 1720,1690, 1610.ЯМР-спектр, д: 209.(,ЗН, з, СНЗ3,00.(1 Н, 1,= 17 Гц, б= СН)у3,45 (1 Н, сЫ, У = 17 Гц, У = 2,5 Гц,6 б. = СН)у 4,08 (2 Н, с), У = 8 Гц,=СН-СН); 4,18 (2 Н, ЙСН,С: О); 4,80 (1 Н, Ф., У = 8 Гц, =СН); 4,90 (1 Ну 3, 3 = СН)у .5,65 (1 Н, с), У2,5 Гц, 5 = СН);П р и м е р 19. Получение бензил-(4-хлорфенацил)-клавуланата (1, Н = СН СО--С 8, А = СН С Н ),Бензилклавуланат (500 мг) растворяют в хлористом метилене (25 мл) и обрабатывают с(,-диазо-п-хлорацетофеноном (0,90 г), К перемешиваемому раствору при -20 С добавляют эфират трехфтористого бора (0,1 мл), перемешивают.при (-20) - (-10) С в течение 2,0 ч, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (2 х х 25 мл), органическую Фазу высушивают над сульфатом магния, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируют хлоРоформом, и получают целевой продукт (130 мг) .ИК-спектр, см : 1805, 1750, 1695.ЯМР-спектр, 0: 3,10 (1 нр й, У17 Гц, 6 1 Ъ = СН); 3,60 (1 Н, сЫ, У = 17 Гц, У= 2,5 Гц, б с,= СН)т 4,36 (2 Н, в, д = 7 Гц, Н-СНО);4,74 2 Н, 3, ОСИС(0; 5,00 (1 Н,У = 7 Гц,=СН-СН); 5,26 (1 Н, Ьгз 3 = СН); 5,37 (2 Н, з, СОуСНСБН) ,5,82 (1 Н, й, У = 2,5 Гц, 5 = СН);7,48 - 8,12 (9 Н, тп, Аг). Способ получения эфиров клавулановой кислоты общей формулы где Й - С -С -алкенил или С -С 4-ал 2 4кил, который может быть замейвн на цианогруппу, фенил или нитрофенил,л лили группу й -СО-, где В - алкил, фенил или хлорфенил, или группу -СОВ, где В - водород, фенил или бензнл;2А - водород, С.(-С 4-алкил или бензил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения общей фор- мулы656523 Составитель В. НазинаТехреду С,Мигай КорректорЕ. Дичинская Редактор Т. Шарганова ЗаКаз 1582/53 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва, 7-35 Раушская наб. д, 4/5 Филиал ППП Патентф, г, Ужгород, ул, Проектная, 413продуктов, или, когда Ви/или А - водород, с последующим гидролизом или гидрогенолизом полученных соединений и выделением целевого продукта в виде кислот или их солей,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М, Химия, 1968, с. 342 и сл.