Способ получения карбоксиалкеновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК И И РЕТЕНИ ыть ого гу ежуто арбок 1 ОВОй иал- кисС - СВсн ОВ 1олил или аминол, аминотиадиппа защищена ет-бутокси-ка- ретил, зные и означают -бутил, бензил,где й-фенил, т изоксазолил, ам эзолил, причем бензилоксикарб бонилом, форми В 1 И й 2 Одинак водород, метил дифенилметил. иенил, тиаз инотиазоли аминогру онилом, тр лом, хлорац овые или ра атил, третГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКЕНОВЫХ КИСЛОТ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбоксиалкеновых кислот ф-лы Изобретение касается способа получеия новых карбоксиалкеновых кислот об щей формулы 05 С 07 О 277/24, 285/я,м т ВгООС СН 2-СН=СВ-СООВ 1, где В - фенил, тиенил, гиазолил или аминоизоксазолил, аминотиазолил, аминотиадиаэолил, причем аминогруппа з,щищена бензилоксикарбонилом, трет-Г угокси-карбонилом, формилом, хлораце 1 илом; В 1, В 2 - одинаковые или разные - Н, метил, атил, трет-бутил, бензил, дифенилметил, которые обладают энтибактериальными свойствами. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из со. единения ф-лы В-С(СНО)Н-СООВ 1. где В и В 1 указаны выше, или его ацеталя и алкилиденфос-; форана ф-лы АгзР=СН-СООВ 2, где В 2 указано выше, в среде инертного растворителя при 50-120 С в течение 10 мин - 10 ч с последующим в случае необходимости снятием защитной для карбоксигруппы В 1 и В 2 путем обрабо 1 ки кислотой,Карбоксиалкеновые кислоты использованы в качестве пром продукта для получения 7-бета-( коноиламино)-3-цефем-карбо лоты формулы Цель изобретения - разработка удобного в препаративном отношении способа получения карбоксиалкеновых кислот общей формулы, используемых для получения новых антибактериальных средств, оказы 1720487силат (2) (2,13 г). Выход 870)ь, Данный продукт представляет собой смесь 39 цис и61 транс геометрических изомеров, которые могут быть разделены после повторной5 хроматографии.Спектр ИК (СНСз)ю;3410; 1730 см(цис).10 (2) В раствор данного продукта (2) (1,16г) в дихлорметане (1 О ч) вводят анизол (2 ч.)и трифторуксусную кислоту (2 ч,), После перемешивания в течение 2 ч реакционнаясмесь концентрируется и остаточный про 15 дукт концентрирования промывают смесьюпростого эфира и гексана, для удаления маточного раствора и в результате получаютмонобензиловый сложный эфир дикарбоновой кислоты (3), (6,76 г). Выход 890)ь. Эти20 геометрические изомеры (цис:транс=1:3)могут быть разделены методом хроматографии с помощью Я 02 элюент СеНе:Е 1 ОАС,1;1,ЯМР-спектр (СОСз - СОзОО) д:3,5125 (д., =7 Гц, 2 Н); 5,13 (с., 2 Н); 5,26 (с., 2 Н);7,06 (с 1 Н); 7,0-7,5 (мс, 11 Н) (транс).ЯМР-спектр (СОСз - СОзОО) д; 3,73 (д.,Ъ=7 Гц, 2 Н); 5,13(с., 2 Н); 7,10(с 1 Н); 7,0 - 7,5(м., 11 Н) (цис).30 Аналогично примеру 1 сложный диэфирбутеновой кислоты, получают из соответствующего формилацетата с использованиемтех же осложнений реагентов и растворителей при той же температуре при том же35 времени реакции. Полученный сложныйэфир, если это необходимо. полностью иличастично деэтерифицируется с использованием обычных реагентов, например гидроокиси натрия для алкиловых сложных40 эфиров и кислоты Льюиса (например, галогенида алюминия, титана, или олова) длятрет-алкиловых или аралкиловых сложныхэфиров, и в результате получают свободныекислоты.45 П р и м е р 2. 2-(5-бензилоксикарбониламино,2,4-тиадиазол-З-ил)-4-бензилоксик -арбонил-бутеновая кислота(7) М С-СООН М 9 фьн . СН СН 2 СООСНрРЬ 50(1) Раствор формилацетата (1) (1,94 г) и бензилоксикарбонилметилидентрифенилфосфорана (1,3 эквивалента) в диоксане или толуоле (8 ч) перемешивают в течение 1 ч или 6 ч при 80 или 120 С на водяной бане. 55 После охлаждения смесь концентрируют и остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем, элюент СеНе: ЕтОАС,19:1, в результате чего получают пропендикарбок)ГснрСООСНРЬрКсьюн з,ц Н -- ССООСНРЬсь 2 ь)н 3 М СНОНС 5)ь) с-соонзь,ын З " СНСН,СООСНРЬгт) Ь)-) - ССООСНРЬХ ь) фсь ынз" снСнрсооснуРЬ16) вающих действие на аэробные граммположительные бактерии.В описании данных примеров под "частями" имеют в виду весовые части и под "эквивалентном" - молярный эквивалент бета-лактамового исходного материала, Символы "цис" и "транс" означают относительное положение амидных и карбоксильных заместителей, связанных с двойной связью боковой цепи, 1 В (инфракр)сный спектр, ИК) показывает величину см ЯМР (ММЙ) показывает д-величину, ипоказывает константы взаимодействия в единицах Герца. В спектре ЯМР смеси геометрического изомера сигналы, расщепляющиеся на два или более, показаны химическими сдвигами, разделенными запятой и разделяющим числом и "Х" перед отметкой многозначности,Обычно реакционная смесь, если это необходимо, после ввода растворителя (например, воды, кислоты, дихлорметана) промывается, высушивается и концентрируется, и продукт отделяется, Все концентрирования осуществляются при пониженном давлении. В описании приняты следующие сокращения: АОМ - ацетоксиметил; ВН - дифенилметил; Вц - бутил; ВОС - трет-бутоксикарбонил; В 2 - бензил; С 2 - бензилоксикарбонил; окружность в гетерокольце структурной формулы - кольцо ароматическое; ехо - изомер с положением -3,4-двойной связи в ациле 7- боковой цепи; Ме - метил; МЕМ - метоксиэтоксиметил; РЬ - фенил; РМВ пара-метоксибензил: РЙВ - пара-нитробенэил, и РОМ - пивалоилоксиметил.П р и м е р 1. 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-4-бензилоксикарбонил-бутеновая кислота Ы - -СНСООСНРЬ Ы-. - С-СООСНРЬЛ.Л"СЫЗ СНО СЬЬ)Н ЗЮ) СН,СООСНРЬ ыснэ ы-)Гснэ ю сн,соон 2 3 ц) сьиеь щ сьтннь (э)(1) Амин (1) (6 г) амидируется бенэилхлорфо рматом (1,2-эквивалента) в дихлорметане (120 мл), содержащем пиридий (2,5 эквивалента) при 0 С в течение 2 ч, и в результате получается карбамат(2,(11,2 г) с 5 т.пл, 157 - 158 С, Выход 94,6%(2) В раствор диизобутиламина (25,2 мл) в тетрагидрофуране (125 мл), охлажденный до температуры от ( - 30) до ( - 5)" С, вводится 1,6-нормальный гексановый раствор и-бу тиллития (112,3 мл) в течение 21 мин. После перемешивания в течение 1 ч 20 мин приО0 С смесь смешивают с раствором карбамата (2) (11,2 г) в тетрагидрофуране(150 мл) при температуре от ( - 68) до (-64) С в течение 15 1 ч 20 мин, и перемешивание осуществляют при этой же температуре в течение 3 ч, Данную реакционную смесь резко охлаждают сухим льдом (200 г) и медленно нагревают до - 5 С, Данную реакционную смесь 20 разбавляют водой (150 мл), промывают этилацетатом, подкисляют 2- нормальной соляной кислотой до величины рН 2, и экстрагируют дихлорметаном. Раствор экстракта промывают водой, высушивают, кон центрируют и разбавляют простым эфиром, и в результате получают уксусную кислоту (3) (6,33 г), т.пл, 172 - 173 С.(3) В раствор уксусной кислоты (3) (7 г) в метаноле (200 мл) вводится дифенилдиазо метан при комнатной температу)е до тех пор, пока не обнаруживается наличие уксусной кислоты (3). Смесь концентрируют и в результате получают сложный эфир (4). Т.пл.144 - 146 С, 8,5 г, 35(4) В раствор сложного эфира(4) (4,1 г) и дифенилметилформата (3,03 г) в тетрагидрофуране (41 мл), охлажденный до 0 С, вводится 60% гидрид натрия (1,1 г). После перемешивания в течение 2 ч 20 мин при 40 60 С смесь разбавляют водой, подкисляют 2-нормальной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют и в результате получают альдегид (5) (2,76 г), 45Выход 63,5%.ИК-спектр (СНСз) д; 3140; 1720; 1610;1540; 1280; 1080 см.(5) Раствор альдегида (5) (781 мг) и бенэилоксикарбонилметилиденфосфорана (985 50 мг) в диоксане (17 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют и в результате получают акрилат (6) (631 мг), Выход 63,5%. Смесь цистранс-изомеров (4:6),55Спектр ИК(СНСз) д: 31;50, 1730; 1545;1280 см .трифторуксусную кислоту (0,6 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляют гексаном, и в результате получают полуэфир (7) (171 мг). Выход 75,7%. Данный сложный полуэфир представляет собой. смесь цис-транс-изомеров (1:6,45),Спектр ИК(СНСз) д: 1730; 1621; 1540;1280 смП р и м е р 3. 2-2(Трет-бутоксикарбониламинотиаэол-ил)-3-бутоксикарбонилметокси-пропеновая кислота (7) Н - гснрсООН Й 7 СН 2 СООТСЕУ,)воснн в Воснн в )р)Н, - р-С-СООТСЕ Н - т. С-СООТ СЕХ,.)л 3ВОСНН В СНОН ВОСНН В СНСН СООВо-13 ц) актам н - 7-Сн-СООТСЕ ,)Ювоснн в СНЯХ (,) СНСООВОу С СООТСЕСН-СН 2 соови-В (б) сав сВйгаиз Н,СООНвосн в нСН)СООВи-),(1) В суспензию уксусной кислоты (1) (11 г)в дихлорметане (120 мл) вводится триэтиламин (90 мл). Смесь охлаждают при -78 С, смешивается с 2,2,2-трихлорзтилхлорформатом (4,87 мл) в К,й-диметиламинопиридином (432 мг), перемешивают при 0 С в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт очищают путем хроматографического разделения с использованием водного (10%) силикагеля (при элюировании смесью бензол - этилацетат в отношении 9:1), и в результате получают трихлорэтиловый сложный эФир (2) (9, 10 г). Выход 66%.ИК-спектр (СНСз) и; 3400; 1760; 1720;1150 см(2) В суспензию гидрида натрия (2,88 г)в тетрагидрофуране (80 мл) вводят по каплям раствор сложного трихлорэтилового эфира (2) (9,10 г) и 2,2,2-трихлорэтилформата (6,21 г) в тетрагидрофуране (34 мл), После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, подкисляют уксусной кислотой (5,3 мл), промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт кристаллизуют из петролейного эфира, в результате получают сложный эфир муравьиной кислоты (3) (4,49 г). Выход 46%ИК-спектр (СНСз)ю: 3420: 1735: 1620 см(3) В охлажденный льдом раствор сложного эфира муравьиной кислоты (3) (4,49 г) в й,й-диметилформамиде (40 мл) вводят 6070 гидрида натрия (426 мг). Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекращается выделение газа, смешивают с третбутилбромацетатом (3,15 г), поддерживается при комнатной температуре в. течение ночи, разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол-этилацетат в отношении 19:1 - 2:1) и в результате получается сложный диэфир (4) (3,03 г). Выход 53 ф),Спектр ИК (СНС 3) м: 3400; 1723; 1630;1150; 1120 см ,(4) В раствор сложного диэфира (4) (3,03 г) в тетрагидрофуране (ЗО мл) вводят бензолтиол (0,70 мл) и триэтиламин (0,79 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при использовании для элюирования: смеси бензол - этилацетат в отношении 9:1 - 8:2) и в результате получают фенил тиопропионат (5) (3.36 г). Выход 92%. Данный продукт представляет собой смесь двух геометрических изомеров в отношении 7;3.Спектр ИКСНСз) и, 3400; 1700; 1720;1155; 1120 см(5) В раствор фенилтиопропионате (5) (3,15 г) в дихлорметане (35 мл), охлажденный при - 40 С, вводят мета-хлорнадбензойная кислота (80 о , 1,07 г). Смесь перемешивают при - 40 С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляют этилацетатом, перемешивают 2 о -ным водным раствором кислого сульфита натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, Органический слой извлекают, промывают 5 ь-ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают, концентрируют, растворяют в бензоле (150 мл) и нагревают.с обратным холодильником в течение 15 мин, Смесь промывают 57 ь-ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол - этилацетат в соотношении 9:1 - 1:1) и в результате получают сложный диэфир (6) (1,13 г). Выход 45,Спектр ИК(СНС) 17; 3420; 1730; 620;1540; 1153, 1140 см(6) В раствор сложного диэфира (6)(0,80 г) в уксусной кислоте (8 мл) вводится5 цинковый порошок(2,0 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение1 ч смесь разбавляют дихлорэтаном, смешивают с 2 н.соляной кислотой, перемешиваютв течение 10 мин при комнатной температу 10 ре, фильтруют с целью удаления твердыхвеществ и органический слой извлекают.Последний промывают водой, высушиваюти концентрируют и в результате получаютцис-изомер сложного монозфира(7)(605 мг).15 Выход 100.ИК-спектр (СНСз) ю: 3400; 3550-2500;1725; 1620; 1150 см ,Транс-иэомер сложного моноэфира (7)(750 мг) извлекают из маточного раствора.20 Выход 30 ,ИК-спект". (КВг) 17; 3420; 1742; 1710;1610; 1130 смП р и м е р 4. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-4-бензилоксикарбонилп 25 ентеновая кислота (3)Рр 11Н - 7 ГС-СООСНРЬе М - к-С-СООСНРЛе. (1) Раствор оксиметилена (1) (1,46 г) и .бензилоксикарбонилэтилидентрифенилфо 35 сфорана (2,5 г) в толуоле (20 мл) перемешивают при 80 С в течение 19 ч и при 110 С втечение 4 ч и затем концентрируется.Остаточный продукт очищают путемхроматографического разделения на40 силикагеле (элюент СбН 6;ЕтОАС, 2:1) и врезультате получают сложный диэфир(2) В раствор сложного диэфира (2) в дихлорметане (20 мл) вводят анизол (3 мл) и трифторуксусная кислота (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируется и растирается в смеси гексана с простым этиловым эфиром, и в результате получают сложный моно- эфир (3) (508 мг). Выход 85% (д 2 (3) дэ(4)Спектр ИК (СНСз) )7: 3400: 1725 см П р и м е р 5, 2-(Тиазол-ил)-4-бензилоксикарбонил-бутеновая кислота(3)(г) (з)Гтинвос НОСНттНВОСГ й л.нтсеоосснтсеоосс о 551 е)РЬСНООССНуСН л-я-ННВОС РЬСН 200 ССН 7 СН, ВНВОСИ фк;К - е Птсе оосс ноосс(Ц В раствор сложного эфира муравьиной кислоты (1) (11,5 г) в бензоле (220 мл) 10вводят бензилоксикарбонилметилиденфосфоран (19,5 г). После нагревания с обратнымхолодильником при 85 оС в течение 7 ч смеськонцентрируют до тех пор, пока не остаетсяот половины до одной трети объема, и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюированиисбесью бензола с этилацетатом в отношении 30:1), и в результате получают сложныйдиэфир (2) (15,5 г). Выход 97%, Данный продукт представляет собой смесь цис- и трансгеометрических изомеров (1;1).ИК-спектр (СНСз) м: 1720 см ,(2) В раствор сложного диэфира (2)(15,0 г) в дихлорметане (150 мл) вводят 25трифторуксусную кислоту (32 мл) при 0 С,После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь концентрируют. Остаточный продукт перемешивают вгексане, разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным водным растворомкислого карбоната натрия, Экстракт подкисляют 10-ной соляной кислотой до величины рН 3 - 4 и экстрагируют этилацетатом,Экстракт высушивают, концентрируют и 35растирают в смеси простого эфира с гексаном (в отношении 1:1) и в результате получают сложный моноэфир (3). Выход 55 О,Данный продукт представляет собой смесьцис- и транс-(1:1) геометрических изомеров. 40Спектр ЯМР (СОС)з - СОзОО) д: 3,53;3,76; (д.,3 8 Гц, 2 Н); 5,13, 5,15 (2 х с., 2 Н);7,23; 7,38 (2 х т., 8 Гц, 1 Н); 7,35 (с5 Н); 7,57; 7,61 (д.,- 2 Гц, 1 Н); 8,79:(1) Раствор 3-амино-метилизоксазола (1) (56 г) в ди-трет-бутил-пирокарбонате перемешивается при 105 - 110 С в течение 17 ч, Смесь концентрируют и разбавляют простым эфиром и водой. Органический слой извлекают, промывают водой, разбавляют соляной кислотой, водой и солевым раствором, высушивают и концентрируют.Остаточный продукт концентрирования промывают петролейным эфиром и в результате получают трет-бутоксикарбониламин (2) (75 г), т,пл. 108 - 109" С,(2) В раствор диизопропиламина (23,4 мл) в атмосфере азота в тетрагидрофуране (90 мл), охлажденный при -20"С, вводят н-бутиллитий (1,6-нормальный гексановый раствор, 125 мл), После перемешивания в течение 15 мин смесь охлаждают до -788 С, смешивают с раствором трет-бутоксикарбониламина (2) (8,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл) в течение 2 мин, перемешиваются в течение 1 ч, резко охлаждают сухим льдом (20 г) и концентрируют; Остаточный продукт концентрирования растворяют в воде, промывают простым эфиром, подкисляют соляной кислотой при охлаждении льдом и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования промывают простым эфиром и в результате получают уксусную кислоту (3) (4,35 г), Температура плавления 173 - 174" С (с разложением),(3) В раствор уксусной кислоты (3) в дихлорметане (200 мл) вводят триэтиламин (8,63 мл) при 0 С, Данную смесь охлаждают до - 78 С, смешивают с трихлорэтилхлорформатом (13,1 г) и 4-диметиламинопиридином (0,76 г) и перемешивают в течение 15 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры, выдерживают в течение ночи, концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором кислого карбоната натрия, водой и солевым раствором, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол - этилацетат в отношении 3;1) и в результате получают сложный трихлорэтиловый эфир (4) с т.пл. 146 - 147 С,(4) В суспенэию 60;4-ного гидрида натрия (6,72 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при температуре от ( - 30) до ( - 10) С вводится раствор сложного трихлорэтилового эфира (4) и трихлорэтилформата. (14,4 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 48 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч смесь вливают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы 1720487 12(11 РЬ-С-СООН И СНфСН 7 СООСН 7 РЬ в-сн-соовсно вают водой и солевым раствором, высушивают, концентрируют и промывают перолейным эфиром и в результате получаютоксиметилиденовое соединение (5) (17,45 г)с т,пл. 210 С.(5) Раствор оксиметилиденового соединения (5) (8,06 г) и бенэилоксикарбонилметилидентрифенилфосфорана (11,1 г) вдиоксане (350 мл) перемешивают при 550 Св течение 9 ч. Смесь концентрируют, растворяют в воде и этилацвтате, промывают разбавленной соляной кислотой, воднымраствором кислого карбоната натрия, водойи солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (приэлюировании смесью бензола с этилацетатом в отношении 1:0 - 15;1) и в результатеполучают сложный диэфир (6) (6,35 г),ЗК-спектр (СНСз) м; 3410; 2950; 1607;1585 см(6) В раствор сложного диэфира (6) (1,85г) в дихлорметане (20 мл) вводят цинк (5 г) иуксусную кислоту(20 мл) при 0"С. Послеперемешивания в течение 40 мин смесь вливают в дихлорметан и разбавленную соляную кислоту, фильтруют с целью удалениятвердых веществ и экстрагируют дихлорче.таном. Экстракт промывают водой и солевым раствором, высушивают,концентрируют и очищают путем хромато- рафического разделения на силикагеле приэлюировании смесью бензол - этилацотаг вотношении 3;1), и в результате получакп монокарбоновую кислоту (7) (0,25 г),Спектр ЗК (КВг) и: 3400; 3250; 2960;1736; 1618 смПродукты(6) и(7) являются чистыми изомерами. Они не определены. но вероятнейвсего относятся к транс-изомерам.П р и м е р 7, 2-Фенил-бензилоксикарбонил-бутеновая кислота (3)(1) В раствор дифенилметилового сложного эфира 2-формилфенилуксусной кислоты (1) (1,94 г) в диоксане (20 мл) вводят бенэилоксикарбонилметилидентрифенилфосфоран (3,16 г) и ри комнатной температуре, После перемешивания при 60 - 650 С в течение 50 мин смесь концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании дихлорметаном) и в результате получаютсложный диэфир (2) (1,81 г), Выход 61 ь.ЯМР-спектр (СОС 3) д; 3,18; 3,58 Р кд.) = 8 Гц, 2 Н), 5,12; 5,24 (2 х с., 2 Н), 6 935 (с., 1 Н) ч/млн,(2) В раствор сложного диэфира (2)(1,79 г)в дихлорметане (40 мл) вводят анизол (4 мл)и трифгоруксуснуюкислоту (4 мл) при 00 С,После перемешивания в течение 2,5 ч смесь10 концентрируют и растирают в гексане и врезультате получают ложный моноэфир (3)(0,84 г). Выход 73 Ъ Л: нный продукт представляет собой гмесь цис- и транс-(17;83)геометрических изочг.ров15 ЗК-спектр (СНО,) Р 1730; 1690 смП р и м е р 8. 12.(2 Гиенил-бензилоксиклрбонил-бу 1 еновая кислота (2)11-:.: КИ.НРЬ У- С-СООНИ20 п 1 1"- О 7 соосн 7 Рьснсн 7 соосн 7 Рь Сложный диэфир (1) (3,3 г), полученныйаналогично препарату А, растворяют вдихгорметане (60 мл), смешивают с анизо лом(7 мл) и трифторуксусной кислотой(7 мл)при ОС, перемешивают в течение 2,5 ч,концентрируют и растирают в гексане, Полученное твердое вещество очищают в смесигексанпростой эфир и в результате пол учают сложный моноэфир (2) (1,19 г), ВыходгбоСложный диэфир (1).ИК-спектр (СНСэ) и: 1730 узкий; 1722;1165 см35 Сложный моноэфир (2): ИК-спектр(СНСз) и:1730; 1695 смФормула изобретенияСпособ получения карбоксиалкеновыхкислот общейформулы40в-с -с081снОсн 2-сов 45 где Я - фенил, тиенил, тиазолил или аминоизоксазолил, аминотиазолил, аминотиадиазолил, причем аминогруппа защищена бенэилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом; 50 81 и В 2, одинаковые или разные - водород, метил, атил, трет-бутил, бензил, дифенил метил, от л и ч а ю щи йс я тем, что соединение общей формулы55 где Й и н 2 имеют укаэанные значения,13 1720487 14 Составитель Т. РаевскаяРедактор М, Недолуженко Техред М.Моргентал Корректор С, Черни Заказ 779 Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 или его ацеталь подвергают взаимодействию с алкилиденфосфораном общей формулыАгзР = СН - СООЯ 2,где Йг имеет указанные значения, 5 в среде инертного растворителя при 50- 120 С в течение от 10 мин до 10 ч с последующим, в случае необходимости, снятием защитной для карбоксигруппы группы В 1 и Р 2 путем обработки кислотой. 10 Приоритет по признакам 04.10.83.при В - аминотиазолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксика рбонилом, формилом, хлорацетилом,03.02.84 при й - фенил, тиенил, тиазолил или аминоизоксазолил, аминотиадиэзолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом,